Темозоломид (Temozolomide)

Механизм действия. Темозоломид — это имидазотетразиновый алкилирующий препарат, обладающий противоопухолевой активностью. При попадании в системную циркуляцию при физиологических значениях pH он подвергается быстрому химическому превращению с образованием активного соединения — монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (МТИК). Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена в первую очередь алкилированием гуанина в положении О6 и дополнительным алкилированием в положении N7. По-видимому, цитотоксические повреждения, возникающие вследствие этого, включают (запускают) механизм аберрантного восстановления метилового остатка. Лекарственная форма для внутривенного введения (лиофилизат) обеспечивает доставку дозы темозоломида и экспозицию как темозоломида, так и его активного метаболита МТИК, эквивалентную дозе препарата в капсулах [2].

Всасывание. После приема внутрь темозоломид быстро всасывается и также быстро выводится из организма почками. Темозоломид быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и попадает в спинномозговую жидкость. Максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) достигается в среднем через 0,5–1,5 ч (самое раннее — 20 мин) после приема препарата. Прием темозоломида вместе с пищей вызывает снижение Сmax на 33 % и уменьшение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) на 9 %.

Распределение. Клиренс, объем распределения в плазме и период полувыведения не зависят от дозы. Темозоломид слабо связывается с белками (12–16 %). Период полувыведения из плазмы составляет примерно 1,8 часа.

Биотрансформация. При физиологических значениях pH темозоломид подвергается быстрому неферментативному гидролизу с образованием активного метаболита МТИК. Через 24 часа после перорального приема приблизительно 5–10 % дозы определяется в неизмененном виде в моче; остальная часть выводится в виде 4-амино-5-имидазолкарбоксамида гидрохлорида (АИК), темозоломидовой кислоты или неидентифицированных полярных метаболитов.

Элиминация. После перорального приема темозоломида средняя степень выведения кишечником в течение 7 дней составляла 0,8 %, что свидетельствует о полном всасывании препарата. Основной путь выведения темозоломида — через почки. Период полувыведения из плазмы составляет примерно 1,8 часа.

Особые группы. Клиренс темозоломида в плазме крови не зависит от возраста, функции почек или курения. Фармакокинетический профиль у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести такой же, как у лиц с нормальной функцией печени. У детей показатель AUC выше, чем у взрослых; максимальная переносимая доза (МПД) у детей и взрослых одинакова и составляет 1000 мг/м² на один цикл лечения.

• Гиперчувствительность к темозоломиду, а также к дакарбазину (ДТИК).
• Выраженная миелосупрессия.
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.
• Детский возраст до 3 лет (рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома) или до 18 лет (впервые выявленная мультиформная глиобластома или злокачественная меланома).

• Пожилой возраст (старше 70 лет) — повышенный риск развития нейтропении и тромбоцитопении.
• Нарушение функции почек или печени тяжелой степени тяжести.

Беременность. Препарат противопоказан беременным женщинам. Пациентки, применяющие препарат, должны быть осведомлены о потенциальной опасности для плода в случае, если беременность наступает во время лечения. Необходимо сообщить беременным женщинам о потенциальном риске для плода. Женщинам с репродуктивным потенциалом необходимо рекомендовать использование эффективной контрацепции во время лечения и в течение не менее 6 месяцев после приема последней дозы. Пациентам-мужчинам с партнершами-женщинами с репродуктивным потенциалом необходимо рекомендовать использовать презервативы во время лечения и в течение как минимум 3 месяцев после приема последней дозы.

Лактация. Неизвестно, проникает ли темозоломид в грудное молоко, поэтому необходимо прекратить либо кормление грудью, либо терапию препаратом.

Из-за риска развития необратимого бесплодия на фоне лечения препаратом пациентам мужского пола перед началом лечения в случае необходимости рекомендуется обсудить возможность криоконсервации спермы. Вследствие потенциального риска генотоксического действия на сперматозоиды необходимо рекомендовать пациентам-мужчинам не сдавать сперму во время лечения и в течение как минимум 3 месяцев после приема последней дозы.

Капсулы (внутрь) [1]: внутрь, натощак, не менее чем за один час до приема пищи. Назначенная доза должна быть принята с использованием минимально возможного числа капсул. Капсулы нельзя вскрывать или разжевывать, следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды.

Лиофилизат (внутривенно) [2]: восстановленный раствор вводят внутривенно в течение 90 минут в строго асептических условиях. Раствор допускается вводить в одной инфузионной системе с раствором натрия хлорида 0,9 %; препарат несовместим с растворами декстрозы.

Впервые выявленная мультиформная глиобластома (взрослые старше 18 лет): первичное лечение проводят в комбинации с лучевой терапией — препарат применяется в дозе 75 мг/м² ежедневно в течение 42 дней одновременно с проведением лучевой терапии (30 фракций в суммарной дозе 60 Гр), с последующими 6 циклами адъювантной терапии. Адъювантная терапия назначается спустя 4 недели после завершения комбинированной терапии: цикл 1 — 150 мг/м² в течение 5 дней с последующим 23-дневным перерывом; в циклах 2–6 доза может быть увеличена до 200 мг/м²/день при отсутствии токсичности.

Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома (взрослые и дети старше 3 лет) и распространенная метастазирующая злокачественная меланома (взрослые): пациентам, ранее не получавшим химиотерапию, препарат назначается в дозе 200 мг/м² 1 раз в день в течение 5 дней подряд с последующим 23-дневным перерывом (цикл 28 дней). Для пациентов, ранее проходивших химиотерапию, начальная доза — 150 мг/м² 1 раз в день; во втором цикле доза может быть повышена до 200 мг/м²/день. Минимальная рекомендованная доза — 100 мг/м². Длительность лечения — максимально 2 года.

Особые группы пациентов: снижение дозы у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени и любой степенью почечной недостаточности маловероятно требуется, однако следует соблюдать осторожность. Клиренс темозоломида не зависит от возраста, но у пациентов старше 70 лет возрастает риск нейтропении и тромбоцитопении. У детей младше 3 лет данные о применении отсутствуют.

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Симптомы. При применении препарата в дозах 500, 750, 1000 и 1250 мг/м² (суммарная доза за цикл лечения) дозолимитирующей токсичностью была гематологическая токсичность, более выраженная при более высоких дозах. Описан случай передозировки (прием 2000 мг в день в течение 5 дней), в результате которой развились панцитопения, пирексия, полиорганная недостаточность и смерть. При приеме препарата более 5 дней (вплоть до 64 дней) среди симптомов отмечалось угнетение кроветворения, осложненное или не осложненное инфекцией, в некоторых случаях длительное и выраженное, с летальным исходом.

Лечение. Антидот к темозоломиду не известен. Рекомендуется гематологический контроль и при необходимости — симптоматическая терапия.

Ранитидин и антагонисты Н₂-рецепторов. В отдельном исследовании I фазы назначение темозоломида с ранитидином не приводило к изменениям степени всасывания темозоломида или экспозиции его активного метаболита — МТИК. Совместный прием антагонистов Н₂-рецепторов не изменяет клиренс темозоломида. Рекомендация: коррекция дозы темозоломида при совместном применении с антагонистами Н₂-рецепторов не требуется.

Противоэпилептические средства (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал). На основании популяционного анализа фармакокинетики совместный прием фенитоина, карбамазепина или фенобарбитала не изменяет клиренс темозоломида. При этом развитие апластической анемии может быть связано с одновременным применением карбамазепина или фенитоина, что затрудняет установление причины ее развития. Рекомендация: при совместном применении контролировать показатели крови; учитывать возможный вклад противоэпилептических средств в развитие гематологической токсичности.

Вальпроевая кислота. Совместный прием с вальпроевой кислотой был связан с небольшим, но статистически значимым снижением клиренса темозоломида. Рекомендация: клинически значимая коррекция дозы обычно не требуется; при совместном применении контролировать переносимость терапии.

Глюкокортикостероиды (дексаметазон и другие стероиды). Совместный прием дексаметазона не изменяет клиренс темозоломида. У пациентов, получающих темозоломид в комбинации с дексаметазоном или другими стероидами, регистрировались случаи дыхательной недостаточности с летальным исходом и повышенный риск пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii. Рекомендация: при совместном применении со стероидами проводить профилактику пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, и пристальное наблюдение в отношении инфекций дыхательной системы

Прочие противорвотные средства (прохлорперазин, ондансетрон). Совместный прием прохлорперазина или ондансетрона не изменяет клиренс темозоломида. Рекомендация: противорвотные средства могут применяться для профилактики и купирования тошноты и рвоты, связанных с приемом темозоломида; коррекция дозы не требуется.

Средства, угнетающие костномозговое кроветворение, и сульфаметоксазол/триметоприм. Применение темозоломида совместно с другими веществами, угнетающими костный мозг, может увеличить вероятность миелосупрессии. Развитие апластической анемии может быть связано с применением сульфаметоксазола/триметоприма. Рекомендация: избегать одновременного применения с другими миелосупрессивными средствами по возможности; при необходимости совместного применения усилить контроль показателей крови.

Оппортунистические инфекции и реактивация инфекций. При лечении темозоломидом наблюдались оппортунистические инфекции (пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii) и реактивация инфекций (вирус гепатита В, цитомегаловирус). Пациентам, получающим комбинированное лечение с лучевой терапией в рамках 42-дневной схемы, рекомендуется профилактика против Pneumocystis jirovecii независимо от количества лимфоцитов.

Герпетический менингоэнцефалит. В пострегистрационном периоде у пациентов, получавших темозоломид в комбинации с лучевой терапией, наблюдался герпетический менингоэнцефалит, включая случаи с летальным исходом.

Вирусный гепатит В. Сообщалось о случаях гепатита, вызванного реактивацией вируса гепатита В, включая случаи с летальным исходом. Перед началом лечения у пациентов с положительными результатами серологического исследования на вирус гепатита В следует проконсультироваться со специалистами в области заболеваний печени.

Гепатотоксичность. Регистрировались случаи поражения печени, в том числе печеночной недостаточности с летальным исходом. Перед началом лечения необходимо контролировать функцию печени; при 42-дневной схеме контроль повторяют в середине цикла, а у всех пациентов — после каждого цикла лечения. Токсическое поражение печени может возникнуть через несколько недель и более после окончания применения препарата.

Миелосупрессия. Может развиваться миелосупрессия, включая длительную панцитопению, приводящую к апластической анемии (в некоторых случаях с летальным исходом). Лечение можно начинать только при абсолютном числе нейтрофилов ≥ 1,5 × 10⁹/л и тромбоцитов ≥ 100 × 10⁹/л. Клинический анализ крови выполняют на 22-й день и далее еженедельно до восстановления показателей.

Злокачественные новообразования. Очень редко наблюдались миелодиспластический синдром и вторичные злокачественные новообразования, в том числе миелолейкоз.

Противорвотная терапия. Тошнота и рвота часто связаны с приемом темозоломида; противорвотная терапия может применяться до или после приема препарата.

Некоторые побочные эффекты со стороны нервной системы (сонливость, чувство усталости, головная боль, головокружение и нарушение концентрации внимания) могут отрицательно влиять на способность управления транспортным средством или выполнения других потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.