Силденафил (Sildenafil)

Механизм действия. Силденафил — мощный селективный ингибитор циклического гуанозинмонофосфат (цГМФ)-специфической фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ5) [3, 6, 7, 8].

Физиологический механизм, лежащий в основе эрекции полового члена, включает высвобождение оксида азота (NO) в кавернозном теле при сексуальной стимуляции. Образующийся оксид азота активирует фермент гуанилатциклазу, что приводит к повышению уровня цГМФ, вызывающего расслабление гладких мышц в кавернозном теле и увеличение притока крови. Силденафил является ингибитором ФДЭ5, ответственной за распад цГМФ в кавернозном теле. Силденафил оказывает периферическое действие на эрекцию: он не вызывает прямого расслабляющего влияния на изолированное кавернозное тело у человека, но активно усиливает расслабляющий эффект NO на эту ткань. При активации каскада NO/цГМФ, наблюдающейся при сексуальной стимуляции, ингибирование ФДЭ5 силденафилом приводит к повышению уровня цГМФ в кавернозном теле. Таким образом, для развития желаемого фармакологического действия силденафила необходима сексуальная стимуляция [7, 8]. Поскольку ФДЭ5 содержится не только в кавернозном теле полового члена, но и в сосудах легких, силденафил увеличивает содержание цГМФ в гладкомышечных клетках легочных сосудов и вызывает их расслабление. У пациентов с легочной гипертензией прием силденафила приводит к расширению сосудов легких и, в меньшей степени, других сосудов [6]. Селективность. Силденафил селективен в отношении ФДЭ5 in vitro. Его активность в отношении ФДЭ5 превосходит активность в отношении других известных изоферментов фосфодиэстеразы: ФДЭ6, участвующей в передаче светового сигнала в сетчатой оболочке глаза, — в 10 раз; ФДЭ1 — в 80 раз; ФДЭ2, ФДЭ4, ФДЭ7–ФДЭ11 — более чем в 700 раз. Активность силденафила в отношении ФДЭ5 более чем в 4000 раз превосходит его активность в отношении ФДЭ3 — цАМФ-специфической фосфодиэстеразы, участвующей в сокращении сердца [6, 7, 8]. Влияние на гемодинамику. Силденафил вызывает небольшое и преходящее снижение артериального давления (АД), которое в большинстве случаев не сопровождается клиническими симптомами. После приема силденафила внутрь в дозе 100 мг максимальное снижение систолического и диастолического АД в положении «лежа» составило в среднем 8,3–8,4 мм рт. ст. и 5,3–5,5 мм рт. ст. соответственно. После приема силденафила в дозе 80 мг 3 раза в сутки у здоровых мужчин-добровольцев отмечалось максимальное снижение систолического и диастолического АД в положении «лежа» в среднем на 9,0 мм рт. ст. и 8,4 мм рт. ст. соответственно; у пациентов с системной артериальной гипертензией — на 9,4 мм рт. ст. и 9,1 мм рт. ст. соответственно. У пациентов с легочной гипертензией, получавших силденафил в дозе 80 мг 3 раза в сутки, снижение систолического и диастолического АД было менее выраженным — на 2 мм рт. ст. [6, 7]. При однократном приеме внутрь в дозах до 100 мг здоровыми добровольцами силденафил не оказывал существенного влияния на показатели электрокардиограммы (ЭКГ). При применении препарата в дозе 80 мг 3 раза в сутки у пациентов с легочной гипертензией клинически значимые изменения ЭКГ не выявлялись [6, 7]. При изучении гемодинамических эффектов силденафила при однократном приеме внутрь в дозе 100 мг у 14 пациентов с тяжелым коронарным атеросклерозом (стеноз, по крайней мере, одной коронарной артерии более 70 %) среднее систолическое и диастолическое АД в покое снизилось на 7 % и 6 % соответственно по сравнению с исходным уровнем. Систолическое давление в легочной артерии снижалось в среднем на 9 %. Силденафил не влиял на сердечный выброс и не ухудшал кровоток в стенозированных коронарных артериях [6, 7]. Влияние на зрительные функции. У некоторых пациентов через 1 час после приема силденафила в дозе 100 мг с помощью 100-оттеночного теста Фарнсворта — Манселла выявлено легкое и преходящее нарушение способности цветовосприятия (синего/зеленого цветов); через 2 часа после приема препарата эти изменения исчезали. Считается, что нарушение цветового зрения вызывается ингибированием ФДЭ6, участвующей в процессе передачи света в сетчатой оболочке глаза. Силденафил не оказывает влияния на остроту зрения, восприятие контрастности, данные электроретинографии, внутриглазное давление или диаметр зрачка. У пациентов с подтвержденной начальной возрастной дегенерацией макулы силденафил при однократном приеме в дозе 100 мг не вызывал существенных изменений зрительных функций [6, 7]. Клиническая эффективность при эректильной дисфункции. В клиническом исследовании с применением фаллоплетизмографии (прибор RigiScan) у пациентов, применявших силденафил натощак, медиана времени до начала эрекции с ригидностью полового члена 60 % (достаточной для осуществления полового контакта) составляла 25 мин (диапазон 12–37 мин). В отдельном исследовании силденафил сохранял способность вызывать эрекцию в ответ на сексуальную стимуляцию через 4–5 часов после применения. В исследованиях с применением фиксированной дозы доля пациентов, отметивших улучшение эректильной функции, составляла 62 % (25 мг), 74 % (50 мг) и 82 % (100 мг) по сравнению с 25 % в группе плацебо. Доля пациентов, сообщивших об улучшении, составила: психогенная эректильная дисфункция — 84 %, смешанная — 77 %, органическая — 68 %, пациенты пожилого возраста — 67 %, сахарный диабет — 59 %, ишемическая болезнь сердца — 69 %, артериальная гипертензия — 68 %, трансуретральная резекция предстательной железы — 61 %, радикальная простатэктомия — 43 %, травмы спинного мозга — 83 %, депрессия — 75 % [7]. Однократный прием силденафила внутрь в дозе 100 мг у здоровых добровольцев не влиял на подвижность или морфологию сперматозоидов [7]. Клиническая эффективность при легочной гипертензии. Эффективность силденафила исследовали у 278 пациентов с первичной легочной гипертензией (63 %), легочной гипертензией, ассоциированной с системными заболеваниями соединительной ткани (30 %), и легочной гипертензией, развившейся после хирургического лечения врожденных пороков сердца (7 %). Первичной конечной точкой было повышение толерантности к физической нагрузке по тесту 6-минутной ходьбы через 12 недель после начала лечения. Увеличение пройденной дистанции (с поправкой на плацебо) составило 45 м, 46 м и 50 м у пациентов, получавших силденафил в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг соответственно; достоверных различий между группами силденафила не выявлено. Улучшение отмечалось после 4 недель терапии и сохранялось на 8-й и 12-й неделях. Среднее давление в легочной артерии достоверно снижалось по сравнению с плацебо — на 2,7 мм рт. ст., 3,0 мм рт. ст. и 5,1 мм рт. ст. при дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг соответственно; улучшались сопротивление легочных сосудов, давление в правом предсердии и сердечный выброс. Доля пациентов, состояние которых улучшилось по крайней мере на один функциональный класс по классификации ВОЗ в течение 12 недель, составила 28 %, 36 % и 42 % в группах силденафила против 7 % в группе плацебо. В продленном исследовании установлено, что силденафил повышает выживаемость пациентов с легочной гипертензией [6]. При совместном применении с внутривенным введением эпопростенола у 267 пациентов со стабильным течением легочной артериальной гипертензии увеличение дистанции по тесту 6-минутной ходьбы в группе силденафила составило 30,1 м против 4,1 м в группе плацебо; среднее давление в легочной артерии достоверно снижалось на 3,9 мм рт. ст. Терапия силденафилом значительно увеличивала время до клинического ухудшения: признаки клинического ухудшения отмечались у 6 % пациентов группы силденафила против 17,6 % в группе плацебо [6]. Влияние на функцию тромбоцитов. Силденафил усиливает антиагрегантный эффект нитропруссида натрия, донатора оксида азота, на тромбоциты человека in vitro [6, 7, 8].

Всасывание. Силденафил быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет в среднем около 41 % (от 25 % до 63 %). Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается через 30–120 мин (медиана — 60 мин) после приема внутрь натощак. Максимальная общая концентрация силденафила в плазме крови после однократного приема внутрь в дозе 100 мг составляет в среднем около 440 нг/мл (коэффициент вариации 40 %), максимальная концентрация свободной фракции — 18 нг/мл (38 нМ). После приема внутрь в рекомендованном диапазоне доз (25–100 мг) AUC и Cmax повышаются пропорционально дозе. При приеме силденафила 3 раза в сутки в диапазоне доз от 20 мг до 40 мг AUC и Cmax увеличиваются пропорционально дозе; при приеме в дозе 80 мг 3 раза в сутки концентрация в плазме крови увеличивается нелинейно [3, 6, 7].

При одновременном приеме с пищей скорость всасывания силденафила снижается: время достижения максимальной концентрации (tmax) увеличивается в среднем на 60 мин, а Cmax уменьшается в среднем на 29 %, однако степень всасывания существенно не изменяется (AUC снижается на 11 %) [3, 6, 7].

Для таблеток с пролонгированным высвобождением после однократного приема в дозе 100 мг средняя Cmax силденафила составляет около 411 нг/мл, Cmax при приеме натощак достигается в среднем в течение 2 часов [8].

Распределение. Объем распределения силденафила в равновесном состоянии составляет в среднем 105 л, что указывает на его распределение в тканях. Связь силденафила и его основного циркулирующего N-деметильного метаболита с белками плазмы крови составляет около 96 % и не зависит от общей концентрации силденафила. После приема внутрь силденафила в дозе 20 мг 3 раза в сутки максимальная концентрация силденафила в плазме крови в равновесном состоянии составляет около 113 нг/мл. Через 90 мин после приема силденафила в дозе 100 мг в эякуляте здоровых добровольцев обнаружено менее 0,0002 % дозы силденафила (в среднем 188 нг) [3, 6, 7, 8].

Биотрансформация. Силденафил метаболизируется главным образом в печени под действием микросомальных изоферментов цитохрома P450: изофермента CYP3A4 (основной путь) и изофермента CYP2C9 (дополнительный, минорный путь). Основной циркулирующий активный метаболит образуется в результате N-деметилирования силденафила. Селективность действия этого метаболита в отношении фосфодиэстераз сопоставима с таковой силденафила, а его активность в отношении ФДЭ5 in vitro составляет около 50 % активности силденафила. Концентрация метаболита в плазме крови составляет около 40 % от концентрации силденафила; для таблеток с пролонгированным высвобождением — около 33 %. N-деметильный метаболит подвергается дальнейшему метаболизму; его конечный период полувыведения (T1/2) составляет около 4 часов, для таблеток с пролонгированным высвобождением — около 13 часов. У пациентов с легочной артериальной гипертензией соотношение концентраций N-деметильного метаболита и силденафила выше: концентрация метаболита составляет около 72 % от концентрации силденафила (20 мг 3 раза в сутки); вклад метаболита в фармакологическую активность силденафила составляет 36 % [3, 6, 7, 8].

Элиминация. Общий клиренс силденафила составляет 41 л/ч, конечный T1/2 — 3–5 часов. Для таблеток с пролонгированным высвобождением общий клиренс составляет 71 л/ч, конечный T1/2 — 9 часов. После приема внутрь, так же как и после внутривенного введения, силденафил выводится в виде метаболитов в основном кишечником (около 80 % принятой внутрь дозы) и, в меньшей степени, почками (около 13 % принятой внутрь дозы) [3, 6, 7, 8].

Фармакокинетика силденафила в рекомендуемом диапазоне доз носит линейный характер [3, 8].

Особые группы. При легкой и умеренной степени почечной недостаточности (клиренс креатинина 30–80 мл/мин) фармакокинетика силденафила после однократного приема внутрь в дозе 50 мг не изменяется; средние значения AUC и Cmax N-деметильного метаболита повышаются до 126 % и 73 % соответственно, однако вследствие значительной межиндивидуальной вариабельности эти различия не являются статистически значимыми. При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) клиренс силденафила снижается, что приводит к увеличению AUC на 100 % и Cmax на 88 %; AUC и Cmax N-деметильного метаболита выше на 200 % и 79 % соответственно [3, 6, 7, 8].

У добровольцев с нарушением функции печени легкой или средней степени (5–9 баллов по шкале Чайлд-Пью, классы A и B) клиренс силденафила снижается, что приводит к повышению AUC на 84–85 % и Cmax на 47 % по сравнению с показателями при нормальной функции печени у пациентов той же возрастной группы. Фармакокинетика силденафила у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс C) не изучалась [3, 6, 7, 8].

У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) клиренс силденафила снижен, а концентрация силденафила и его активного N-деметильного метаболита в плазме крови примерно на 90 % выше, чем у пациентов более молодого возраста (18–45 лет). Вследствие возрастных различий в связывании препарата с белками плазмы концентрация свободного силденафила в плазме крови у пациентов пожилого возраста выше примерно на 40 % [3, 6, 7, 8].

При изучении популяционной фармакокинетики у пациентов с легочной артериальной гипертензией демографические показатели, а также параметры функции печени или почек не оказывали статистически значимого влияния на фармакокинетику силденафила. У пациентов с легочной артериальной гипертензией после приема силденафила в дозах от 20 мг до 80 мг 3 раза в сутки средние равновесные концентрации были на 20–50 % выше, чем у здоровых добровольцев, а минимальная концентрация в плазме крови (Cmin) — в 2 раза выше [6].

• Эректильная дисфункция у взрослых мужчин, характеризующаяся неспособностью к достижению или сохранению эрекции полового члена, достаточной для удовлетворительного полового акта. Силденафил эффективен только при сексуальной стимуляции (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг, 50 мг, 100 мг [7]; таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг, 100 мг [1, 8]; таблетки, диспергируемые в полости рта, 50 мг, 100 мг [4]; таблетки жевательные, 25 мг, 50 мг, 100 мг [5]; капсулы, 50 мг, 100 мг [2])
• Нарушения эрекции у взрослых мужчин старше 18 лет, характеризующиеся неспособностью к достижению или сохранению эрекции полового члена, достаточной для удовлетворительного полового акта. Силденафил эффективен только при сексуальной стимуляции (Пленки, диспергируемые в полости рта, 25 мг, 50 мг, 75 мг, 100 мг [3])
• Лечение легочной гипертензии у взрослых в возрасте от 18 лет (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг [6])

• Гиперчувствительность к силденафилу [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8]
• Одновременное применение с донаторами оксида азота (такими как амилнитрит) или нитратами в любых формах [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8]
• Одновременное применение с ингибиторами ФДЭ5, включая силденафил, и стимуляторами гуанилатциклазы, такими как риоцигуат, вследствие риска симптоматической артериальной гипотензии [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8]
• Одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, в том числе кетоконазолом, итраконазолом и ритонавиром [6]
• Состояния, при которых не рекомендована сексуальная активность (например, тяжелая сердечно-сосудистая патология: нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность тяжелой степени) [1, 2, 3, 4, 5, 7, 8]
• Потеря зрения в одном глазу вследствие неартериитной передней ишемической нейропатии зрительного нерва, независимо от связи этой патологии с предыдущим применением ингибиторов ФДЭ5 [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8]
• Известные наследственные дегенеративные заболевания сетчатки, такие как пигментный ретинит [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8]
• Печеночная недостаточность тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8]
• Тяжелая артериальная гипотензия (артериальное давление менее 90/50 мм рт. ст.; систолическое АД менее 90 мм рт. ст., диастолическое АД менее 50 мм рт. ст.) [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8]
• Недавно перенесенный инсульт или инфаркт миокарда (инсульт или инфаркт миокарда в анамнезе) [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8]
• Веноокклюзионная болезнь легких [6]
• Возраст до 18 лет [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8]
• Применение у женщин (препарат не предназначен для применения у женщин) [1, 2, 4, 5, 7, 8]

• Анатомическая деформация полового члена (ангуляция, кавернозный фиброз, болезнь Пейрони) [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8]
• Заболевания, предрасполагающие к развитию приапизма (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома, лейкоз) [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8]
• Заболевания, сопровождающиеся кровотечением, нарушения свертываемости крови [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8]
• Острая пептическая язва, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8]
• Обструкция выходного тракта левого желудочка (стеноз аорты, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия) [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8]
• Редко встречающийся синдром множественной системной атрофии, проявляющийся тяжелым нарушением регуляции артериального давления со стороны вегетативной нервной системы [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8]
• Гиповолемия [6]
• Сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, жизнеугрожающие аритмии, артериальная гипертензия (АД более 170/100 мм рт. ст.) [6]
• I или IV функциональные классы легочной артериальной гипертензии (эффективность и безопасность не установлены) [6]
• Передняя неартериитная ишемическая невропатия зрительного нерва в анамнезе [6]
• Одновременное применение с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (эритромицин, саквинавир, кларитромицин, телитромицин, нефазодон) [6]
• Одновременное применение с индукторами изофермента CYP3A4 [6]
• Одновременное применение с альфа-адреноблокаторами [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8]
• Одновременное применение с сакубитрилом/валсартаном [1, 2, 4, 5, 7, 8]

Беременность. Лекарственные препараты силденафила, показанные для лечения эректильной дисфункции, не предназначены для применения у женщин; адекватных и хорошо контролируемых исследований у женщин во время беременности не проводилось [1, 2, 3, 4, 5, 7, 8].

Для формы, применяемой при легочной гипертензии: в опытах на животных препарат не оказывал прямого или непрямого нежелательного действия на течение беременности и развитие эмбриона/плода; исследования на животных показали токсическое воздействие по отношению к постнатальному развитию. Поскольку адекватные контролируемые исследования применения силденафила у беременных не проводились, применять препарат во время беременности можно только в том случае, если польза для матери превышает потенциальный риск для плода [6].

Период грудного вскармливания. Адекватных и хорошо контролируемых исследований у женщин в период грудного вскармливания не проводилось [1, 2, 3, 4, 5, 7, 8]. Неизвестно, выделяется ли силденафил в грудное молоко; при необходимости применения препарата грудное вскармливание следует прекратить [6].

В исследованиях влияния силденафила, принимаемого внутрь, на репродуктивную функцию у крыс и кроликов значимых нежелательных реакций обнаружено не было. Доклинические исследования не показали отрицательного влияния силденафила на фертильность [1, 2, 4, 5, 6, 7, 8].

Однократное пероральное применение силденафила в дозе 100 мг здоровыми добровольцами не влияло на подвижность или морфологию сперматозоидов [1, 2, 4, 5, 7, 8].

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг (легочная гипертензия, взрослые от 18 лет) [6]: Рекомендуемая доза — 20 мг 3 раза в сутки с интервалом 6–8 часов независимо от приема пищи. Максимальная рекомендуемая доза составляет 60 мг в сутки. Способ применения — внутрь. Пациентам пожилого возраста коррекции дозы не требуется. При нарушении функции почек коррекции дозы не требуется, однако при плохой переносимости препарата дозу снижают до 20 мг 2 раза в сутки. При легком или умеренном нарушении функции печени (5–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется, однако при плохой переносимости препарата дозу снижают до 20 мг 2 раза в сутки; у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) применение препарата не исследовалось. Одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, ритонавир) не рекомендуется. У пациентов, уже получающих такие ингибиторы изофермента CYP3A4, как эритромицин и саквинавир, дозу следует уменьшить до 20 мг 2 раза в сутки; при необходимости одновременного применения с более мощными умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (кларитромицин, телитромицин, нефазодон) дозу следует уменьшить до 20 мг 1 раз в сутки. Безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены; применение противопоказано.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг, 50 мг, 100 мг (эректильная дисфункция) [7]: Рекомендуемая доза для взрослых пациентов, в том числе лиц пожилого возраста, принимаемая при необходимости примерно за 1 час до начала сексуальной активности, составляет 50 мг. С учетом эффективности и переносимости препарата доза может быть увеличена до 100 мг или уменьшена до 25 мг. Максимальная рекомендуемая доза составляет 100 мг, максимальная рекомендуемая кратность применения — 1 раз в день. Время начала проявления активности может увеличиваться при приеме с пищей по сравнению с приемом натощак. Способ применения — внутрь. У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) коррекции дозы не требуется. Рекомендации по дозе распространяются и на пациентов с почечной недостаточностью легкой и среднетяжелой степени тяжести (клиренс креатинина 30–80 мл/мин). При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) и при нарушении функции печени (например, при циррозе) следует рассмотреть возможность применения препарата в дозе 25 мг с поэтапным увеличением при необходимости до 50 мг и до 100 мг. У пациентов, принимающих одновременно ингибиторы CYP3A4, следует рассмотреть возможность применения препарата в начальной дозе 25 мг; исключение составляет ритонавир, одновременный прием которого с силденафилом не рекомендуется. У пациентов, применяющих альфа-адреноблокаторы, состояние должно быть стабилизировано до начала применения силденафила, а начальная доза должна составлять 25 мг. Не показан для применения у детей до 18 лет.

Таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг, 100 мг (эректильная дисфункция) [1, 8]: Рекомендуемая доза для взрослых пациентов, в том числе лиц пожилого возраста, принимаемая при необходимости примерно за 1 час до начала сексуальной активности, составляет 50 мг. С учетом эффективности и переносимости препарата доза может быть увеличена до 100 мг или уменьшена до 25 мг; дозировка 25 мг в данной лекарственной форме отсутствует, следует использовать препарат силденафила соответствующей дозировки. Максимальная рекомендуемая доза составляет 100 мг, максимальная рекомендуемая кратность применения — 1 раз в день. Способ применения — внутрь. У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) коррекции дозы не требуется. Рекомендации по дозе распространяются и на пациентов с почечной недостаточностью легкой и среднетяжелой степени тяжести (клиренс креатинина 30–80 мл/мин). При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) и при нарушении функции печени (например, при циррозе) следует рассмотреть возможность применения в дозе 25 мг с поэтапным увеличением при необходимости до 50 мг и до 100 мг. При одновременном применении ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть начальную дозу 25 мг; одновременный прием ритонавира не рекомендуется, при этом максимальная доза силденафила ни при каких обстоятельствах не должна превышать 25 мг в течение 48 часов. У пациентов, применяющих альфа-адреноблокаторы, лечение начинают только после стабилизации гемодинамики, с начальной дозы 25 мг. Не показан для применения у детей до 18 лет.

Таблетки, диспергируемые в полости рта, 50 мг, 100 мг (эректильная дисфункция) [4]: Рекомендуемая доза для взрослых пациентов, в том числе лиц пожилого возраста, принимаемая при необходимости примерно за 1 час до начала сексуальной активности, составляет 50 мг. С учетом эффективности и переносимости препарата доза может быть увеличена до 100 мг или уменьшена до 25 мг; дозировка 25 мг в данной лекарственной форме отсутствует, следует применять препарат силденафила другого производителя в соответствующей дозировке. Максимальная рекомендуемая доза составляет 100 мг, максимальная рекомендуемая кратность применения — 1 раз в день. Способ применения — внутрь. У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) коррекции дозы не требуется. Рекомендации по дозе распространяются и на пациентов с почечной недостаточностью легкой и среднетяжелой степени тяжести (клиренс креатинина 30–80 мл/мин). При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) и при нарушении функции печени (например, при циррозе) следует рассмотреть возможность применения в дозе 25 мг с поэтапным увеличением при необходимости до 50 мг и до 100 мг. При одновременном применении ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть начальную дозу 25 мг; одновременный прием ритонавира не рекомендуется. У пациентов, применяющих альфа-адреноблокаторы, состояние должно быть стабилизировано до начала применения силденафила, начальная доза — 25 мг. Не показан для применения у детей до 18 лет.

Таблетки жевательные, 25 мг, 50 мг, 100 мг (эректильная дисфункция) [5]: Рекомендуемая доза для взрослых пациентов, в том числе лиц пожилого возраста, принимаемая при необходимости примерно за 1 час до начала сексуальной активности, составляет 50 мг. С учетом эффективности и переносимости препарата доза может быть увеличена до 100 мг или уменьшена до 25 мг. Максимальная рекомендуемая доза составляет 100 мг, максимальная рекомендуемая кратность применения — 1 раз в день. Способ применения — внутрь: таблетку следует разжевать и проглотить. При приеме одновременно с пищей эффект может проявляться медленнее по сравнению с приемом натощак. У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) коррекции дозы не требуется. Рекомендации по дозе распространяются и на пациентов с почечной недостаточностью легкой и среднетяжелой степени тяжести (клиренс креатинина 30–80 мл/мин). При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) и при нарушении функции печени (например, при циррозе) следует рассмотреть возможность применения препарата в дозе 25 мг с поэтапным увеличением при необходимости до 50 мг и до 100 мг. При одновременном применении ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть начальную дозу 25 мг; одновременный прием ритонавира не рекомендуется. У пациентов, применяющих альфа-адреноблокаторы, состояние должно быть стабилизировано до начала применения силденафила, начальная доза — 25 мг. Не показан к применению у детей и подростков в возрасте от 0 до 18 лет.

Пленки, диспергируемые в полости рта, 25 мг, 50 мг, 75 мг, 100 мг (нарушения эрекции) [3]: Рекомендуемая доза для большинства взрослых пациентов составляет 50 мг примерно за 1 час до сексуальной активности. С учетом эффективности и переносимости доза может быть увеличена до 75 мг или 100 мг либо снижена до 25 мг (следует принимать препараты силденафила только в соответствующей дозировке). Максимальная рекомендуемая доза составляет 100 мг, максимальная рекомендуемая кратность применения — 1 раз в сутки. Если силденафил принимается во время еды, наступление эффекта может быть отсроченным по сравнению с приемом натощак. Способ применения — внутрь; запивания водой не требуется, при необходимости препарат можно запить водой. Пленки помещаются в полость рта, на язык, где они растворяются перед проглатыванием. Препарат следует принять немедленно после извлечения из пакетика. Коррекция дозы у пожилых пациентов (старше 65 лет) не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина 30–80 мл/мин) коррекции дозы не требуется; при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) рекомендуемая доза составляет 25 мг. При печеночной недостаточности (например, при циррозе печени) рекомендуемая доза составляет 25 мг. Совместное применение с ритонавиром не рекомендуется; в любом случае максимальная доза не должна превышать 25 мг, а кратность применения — 1 раз в 48 часов. При совместном применении с ингибиторами изофермента CYP3A4 (эритромицин, саквинавир, кетоконазол, итраконазол) начальная доза должна составлять 25 мг. У пациентов, принимающих альфа-адреноблокаторы, прием начинают только после достижения стабилизации гемодинамики, со снижением начальной дозы до 25 мг. Не предназначен для применения у детей до 18 лет.

Капсулы, 50 мг, 100 мг (эректильная дисфункция) [2]: Рекомендуемая доза для взрослых пациентов, в том числе лиц пожилого возраста, принимаемая при необходимости примерно за 1 час до начала сексуальной активности, составляет 50 мг. С учетом эффективности и переносимости препарата доза может быть увеличена до 100 мг или уменьшена до 25 мг; данная лекарственная форма не позволяет обеспечить режим дозирования 25 мг, следует воспользоваться другими препаратами силденафила соответствующей дозировки. Максимальная рекомендуемая доза составляет 100 мг, максимальная рекомендуемая кратность применения — 1 раз в день. Время начала проявления активности может увеличиваться при приеме с пищей по сравнению с приемом натощак. Способ применения — внутрь. У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) коррекции дозы не требуется. Рекомендации по дозе распространяются и на пациентов с почечной недостаточностью легкой и среднетяжелой степени тяжести (клиренс креатинина 30–80 мл/мин). При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) и при нарушении функции печени (например, при циррозе) следует рассмотреть возможность применения препарата в дозе 25 мг с поэтапным увеличением при необходимости до 50 мг и до 100 мг. При одновременном применении ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть начальную дозу 25 мг; одновременный прием ритонавира не рекомендуется. У пациентов, применяющих альфа-адреноблокаторы, состояние должно быть стабилизировано до начала применения силденафила, начальная доза — 25 мг. Не показан для применения у детей до 18 лет.

Инфекции и инвазии

Воспаление подкожной клетчатки — часто (Таблетки 20 мг [6])

Грипп — часто (Таблетки 20 мг [6])

Синусит — часто (Таблетки 20 мг [6])

Ринит — нечасто (Формы для лечения эректильной дисфункции [1, 2, 4, 5, 7, 8])

Простой герпес — нечасто (Пленки и таблетки, диспергируемые в полости рта [3, 4])

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия — часто (Таблетки 20 мг [6])

Анемия — нечасто (Пленки и таблетки, диспергируемые в полости рта [3, 4])

Лейкопения — нечасто (Пленки и таблетки, диспергируемые в полости рта [3, 4])

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность — нечасто (Формы для лечения эректильной дисфункции [1, 2, 4, 5, 7, 8])

Реакции гиперчувствительности (в том числе кожная сыпь), аллергические реакции — нечасто (Пленки и таблетки, диспергируемые в полости рта [3, 4])

Нарушения метаболизма и питания

Задержка жидкости (отеки) — часто (Таблетки 20 мг [6])

Периферические отеки — нечасто (Пленки и таблетки, диспергируемые в полости рта [3, 4])

Ощущение жажды — нечасто (Пленки и таблетки, диспергируемые в полости рта [3, 4])

Подагра — нечасто (Пленки и таблетки, диспергируемые в полости рта [3, 4])

Гипергликемия — нечасто (Пленки и таблетки, диспергируемые в полости рта [3, 4])

Гипогликемия — нечасто (Пленки и таблетки, диспергируемые в полости рта [3, 4])

Гиперурикемия — нечасто (Пленки и таблетки, диспергируемые в полости рта [3, 4])

Гипернатриемия — нечасто (Пленки и таблетки, диспергируемые в полости рта [3, 4])

Некомпенсированный сахарный диабет — нечасто (Пленки и таблетки, диспергируемые в полости рта [3, 4])

Психические нарушения

Бессонница — часто (Таблетки 20 мг [6])

Бессонница — нечасто (Пленки и таблетки, диспергируемые в полости рта [3, 4])

Тревога — часто (Таблетки 20 мг [6])

Симптомы депрессии — нечасто (Пленки и таблетки, диспергируемые в полости рта [3, 4])

Необычные сновидения — нечасто (Пленки и таблетки, диспергируемые в полости рта [3, 4])

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — очень часто [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8]

Головокружение — часто (Формы для лечения эректильной дисфункции [1, 2, 3, 4, 5, 7, 8])

Тремор — часто (Таблетки 20 мг [6])

Тремор — нечасто (Пленки и таблетки, диспергируемые в полости рта [3, 4])

Парестезия — часто (Таблетки 20 мг [6])

Парестезия — нечасто (Пленки и таблетки, диспергируемые в полости рта [3, 4])

Чувство жжения — часто (Таблетки 20 мг [6])

Гипестезия — часто (Таблетки 20 мг [6])

Гипестезия — нечасто (Формы для лечения эректильной дисфункции [1, 2, 3, 4, 5, 7, 8])

Сонливость — нечасто (Формы для лечения эректильной дисфункции [1, 2, 3, 4, 5, 7, 8])

Мигрень — нечасто (Пленки и таблетки, диспергируемые в полости рта [3, 4])

Мигрень — частота неизвестна (Таблетки 20 мг [6])

Атаксия — нечасто (Пленки и таблетки, диспергируемые в полости рта [3, 4])

Мышечный гипертонус — нечасто (Пленки и таблетки, диспергируемые в полости рта [3, 4])

Невралгия — нечасто (Пленки и таблетки, диспергируемые в полости рта [3, 4])

Нейропатия — нечасто (Пленки и таблетки, диспергируемые в полости рта [3, 4])

Повышение рефлексов — нечасто (Пленки и таблетки, диспергируемые в полости рта [3, 4])

Судороги, рецидив судорог — редко (Формы для лечения эректильной дисфункции [1, 2, 3, 4, 5, 7, 8])

Обморок — редко (Формы для лечения эректильной дисфункции [1, 2, 3, 4, 5, 7, 8])

Острое нарушение мозгового кровообращения — редко [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8]

Транзиторная ишемическая атака — редко [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8]

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушение восприятия цвета (хлоропсия, хроматопсия, цианопсия, эритропсия, ксантопсия) — часто [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8]

Нарушение зрения — часто [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8]

Нечеткость (затуманенность) зрения — часто [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8]

Кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза — часто (Таблетки 20 мг [6])

Кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза — нечасто (Пленки и таблетки, диспергируемые в полости рта [3, 4])

Кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза — редко (Формы для лечения эректильной дисфункции [1, 2, 5, 7, 8])

Воспаление глаз — часто (Таблетки 20 мг [6])

Покраснение глаз (гиперемия глаз, гиперемия конъюнктивы, инъецированность склер) — часто (Таблетки 20 мг [6])

Покраснение глаз (гиперемия глаз, гиперемия конъюнктивы, инъецированность склер) — нечасто (Формы для лечения эректильной дисфункции [1, 2, 3, 4, 5, 7, 8])

Фотофобия — часто (Таблетки 20 мг [6])

Фотофобия — нечасто (Формы для лечения эректильной дисфункции [1, 2, 3, 4, 5, 7, 8])

Боль в области глаза — нечасто (Формы для лечения эректильной дисфункции [1, 2, 3, 4, 5, 7, 8])

Фотопсия — нечасто (Формы для лечения эректильной дисфункции [1, 2, 3, 4, 5, 7, 8])

Изменение яркости световосприятия — нечасто (Формы для лечения эректильной дисфункции [1, 2, 3, 4, 5, 7, 8])

Конъюнктивит — нечасто (Формы для лечения эректильной дисфункции [1, 2, 3, 4, 5, 7, 8])

Нарушения слезоотделения (сухость глаз, повышенное слезоотделение) — нечасто (Формы для лечения эректильной дисфункции [1, 2, 3, 4, 5, 7, 8])

Мидриаз — нечасто (Пленки и таблетки, диспергируемые в полости рта [3, 4])

Мидриаз — редко (Формы для лечения эректильной дисфункции [1, 2, 5, 7, 8])

Катаракта — нечасто (Пленки и таблетки, диспергируемые в полости рта [3, 4])

Нарушение чувствительности глаза — редко (Таблетки 20 мг [6])

Снижение остроты зрения — редко [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8]

Диплопия — редко [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8]

Миопия — редко (Формы для лечения эректильной дисфункции [1, 2, 4, 5, 7, 8])

Астенопия (повышенная утомляемость глаз) — редко (Формы для лечения эректильной дисфункции [1, 2, 3, 4, 5, 7, 8])

Плавающие помутнения стекловидного тела — редко (Формы для лечения эректильной дисфункции [1, 2, 4, 5, 7, 8])

Отек глаза, припухлость глаза, отек век — редко (Формы для лечения эректильной дисфункции [1, 2, 3, 4, 5, 7, 8])

Раздражение глаза, необычное ощущение в глазу — редко (Формы для лечения эректильной дисфункции [1, 2, 3, 4, 5, 7, 8])

Наличие в поле зрения радужных кругов вокруг источников света — редко (Формы для лечения эректильной дисфункции [1, 2, 3, 4, 5, 7, 8])

Поражение радужной оболочки — редко (Формы для лечения эректильной дисфункции [1, 2, 4, 5, 7, 8])

Изменение цвета склеры — редко (Формы для лечения эректильной дисфункции [1, 2, 4, 5, 7, 8])

Глаукома, повышение внутриглазного давления — редко (Формы для лечения эректильной дисфункции [1, 2, 3, 4, 5, 7, 8])

Дефект поля зрения — редко (Формы для лечения эректильной дисфункции [1, 2, 3, 4, 5, 7, 8])

Поражение сетчатки, артериосклеротическая ретинопатия, отек сетчатки, заболевания сосудов сетчатки — редко (Формы для лечения эректильной дисфункции [1, 2, 3, 4, 5, 7, 8])

Окклюзия сосудов (вен) сетчатки — редко (Формы для лечения эректильной дисфункции [1, 2, 3, 4, 5, 7, 8])

Неартериитная передняя ишемическая нейропатия зрительного нерва (НПИНЗН) — редко (Формы для лечения эректильной дисфункции [1, 2, 3, 4, 5, 7, 8])

Отслойка стекловидного тела, витреоретинальная тракция — частота неизвестна (Пленки и таблетки, диспергируемые в полости рта [3, 4])

Временная потеря зрения — частота неизвестна (Пленки и таблетки, диспергируемые в полости рта [3, 4])

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Вертиго — часто (Таблетки 20 мг [6])

Вертиго — нечасто (Формы для лечения эректильной дисфункции [1, 2, 3, 4, 5, 7, 8])

Шум в ушах, звон в ушах — нечасто [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8]

Боль в ушах — нечасто (Пленки и таблетки, диспергируемые в полости рта [3, 4])

Внезапное снижение или потеря слуха — нечасто (Пленки и таблетки, диспергируемые в полости рта [3, 4])

Глухота — редко (Формы для лечения эректильной дисфункции [1, 2, 4, 5, 7, 8])

Внезапная глухота — частота неизвестна (Таблетки 20 мг [6])

Нарушения со стороны сердца

Тахикардия — нечасто (Формы для лечения эректильной дисфункции [1, 2, 3, 4, 5, 7, 8])

Ощущение сердцебиения — нечасто (Формы для лечения эректильной дисфункции [1, 2, 3, 4, 5, 7, 8])

Нестабильная стенокардия — нечасто (Пленки и таблетки, диспергируемые в полости рта [3, 4])

Нестабильная стенокардия — редко (Формы для лечения эректильной дисфункции [1, 2, 5, 7, 8])

Атриовентрикулярная блокада — нечасто (Пленки и таблетки, диспергируемые в полости рта [3, 4])

Инфаркт миокарда — нечасто (Пленки и таблетки, диспергируемые в полости рта [3, 4])

Инфаркт миокарда — редко (Формы для лечения эректильной дисфункции [1, 2, 5, 7, 8])

Остановка сердца — нечасто (Пленки и таблетки, диспергируемые в полости рта [3, 4])

Сердечная недостаточность — нечасто (Пленки и таблетки, диспергируемые в полости рта [3, 4])

Отклонения в показателях электрокардиограммы — нечасто (Пленки и таблетки, диспергируемые в полости рта [3, 4])

Кардиомиопатия — нечасто (Пленки и таблетки, диспергируемые в полости рта [3, 4])

Фибрилляция предсердий — редко (Формы для лечения эректильной дисфункции [1, 2, 3, 4, 5, 7, 8])

Внезапная коронарная (сердечная) смерть — редко (Формы для лечения эректильной дисфункции [1, 2, 3, 4, 5, 7, 8])

Желудочковая аритмия — редко (Формы для лечения эректильной дисфункции [1, 2, 3, 4, 5, 7, 8])

Нарушения со стороны сосудов

Гиперемия (покраснение кожи лица), «приливы» — очень часто (Таблетки 20 мг [6])

Гиперемия кожи, «приливы», вазодилатация — часто (Формы для лечения эректильной дисфункции [1, 2, 3, 4, 5, 7, 8])

Повышение артериального давления — нечасто [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8]

Снижение артериального давления — нечасто (Формы для лечения эректильной дисфункции [1, 2, 3, 4, 5, 7, 8])

Снижение артериального давления — частота неизвестна (Таблетки 20 мг [6])

Тромбоз сосудов головного мозга — нечасто (Пленки и таблетки, диспергируемые в полости рта [3, 4])

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Заложенность носа — часто [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8]

Носовое кровотечение — часто (Таблетки 20 мг [6])

Носовое кровотечение — нечасто (Формы для лечения эректильной дисфункции [1, 2, 3, 4, 5, 7, 8])

Бронхит — часто (Таблетки 20 мг [6])

Бронхит — нечасто (Пленки и таблетки, диспергируемые в полости рта [3, 4])

Ринит — часто (Таблетки 20 мг [6])

Ринит — нечасто (Пленки и таблетки, диспергируемые в полости рта [3, 4])

Кашель, усиление кашля — часто (Таблетки 20 мг [6])

Кашель, усиление кашля — нечасто (Пленки и таблетки, диспергируемые в полости рта [3, 4])

Заложенность придаточных пазух носа — нечасто (Формы для лечения эректильной дисфункции [1, 2, 4, 5, 7, 8])

Бронхиальная астма — нечасто (Пленки и таблетки, диспергируемые в полости рта [3, 4])

Диспноэ — нечасто (Пленки и таблетки, диспергируемые в полости рта [3, 4])

Ларингит, фарингит, синусит — нечасто (Пленки и таблетки, диспергируемые в полости рта [3, 4])

Увеличение объема отделяемой мокроты — нечасто (Пленки и таблетки, диспергируемые в полости рта [3, 4])

Чувство стеснения в горле — редко (Формы для лечения эректильной дисфункции [1, 2, 3, 4, 5, 7, 8])

Отек слизистой оболочки полости носа — редко (Формы для лечения эректильной дисфункции [1, 2, 3, 4, 5, 7, 8])

Сухость слизистой оболочки носа — редко (Формы для лечения эректильной дисфункции [1, 2, 3, 4, 5, 7, 8])

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея — очень часто (Таблетки 20 мг [6])

Диспепсия — очень часто (Таблетки 20 мг [6])

Диспепсия — часто (Формы для лечения эректильной дисфункции [1, 2, 3, 4, 5, 7, 8])

Тошнота — часто (Формы для лечения эректильной дисфункции [1, 2, 3, 4, 5, 7, 8])

Гастрит — часто (Таблетки 20 мг [6])

Гастрит — нечасто (Пленки и таблетки, диспергируемые в полости рта [3, 4])

Гастроэнтерит — часто (Таблетки 20 мг [6])

Гастроэнтерит — нечасто (Пленки и таблетки, диспергируемые в полости рта [3, 4])

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь — часто (Таблетки 20 мг [6])

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь — нечасто (Формы для лечения эректильной дисфункции [1, 2, 3, 4, 5, 7, 8])

Геморрой — часто (Таблетки 20 мг [6])

Вздутие живота — часто (Таблетки 20 мг [6])

Сухость слизистой оболочки полости рта — часто (Таблетки 20 мг [6])

Сухость слизистой оболочки полости рта — нечасто (Формы для лечения эректильной дисфункции [1, 2, 3, 4, 5, 7, 8])

Рвота — нечасто (Формы для лечения эректильной дисфункции [1, 2, 3, 4, 5, 7, 8])

Боль в верхней части живота (боль в области живота) — нечасто (Формы для лечения эректильной дисфункции [1, 2, 3, 4, 5, 7, 8])

Глоссит, гингивит, колит, дисфагия, эзофагит, стоматит — нечасто (Пленки и таблетки, диспергируемые в полости рта [3, 4])

Ректальное кровотечение — нечасто (Пленки и таблетки, диспергируемые в полости рта [3, 4])

Гипестезия слизистой оболочки полости рта — редко (Формы для лечения эректильной дисфункции [1, 2, 3, 4, 5, 7, 8])

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Отклонение «печеночных» функциональных тестов от нормы — нечасто (Пленки и таблетки, диспергируемые в полости рта [3, 4])

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Алопеция — часто (Таблетки 20 мг [6])

Эритема — часто (Таблетки 20 мг [6])

Повышенное потоотделение в ночное время суток — часто (Таблетки 20 мг [6])

Кожная сыпь — нечасто (Формы для лечения эректильной дисфункции [1, 2, 3, 4, 5, 7, 8])

Кожная сыпь — частота неизвестна (Таблетки 20 мг [6])

Крапивница — нечасто (Пленки и таблетки, диспергируемые в полости рта [3, 4])

Кожный зуд — нечасто (Пленки и таблетки, диспергируемые в полости рта [3, 4])

Повышенное потоотделение — нечасто (Пленки и таблетки, диспергируемые в полости рта [3, 4])

Изъязвление кожи, контактный дерматит, эксфолиативный дерматит — нечасто (Пленки и таблетки, диспергируемые в полости рта [3, 4])

Синдром Стивенса — Джонсона — редко (Формы для лечения эректильной дисфункции [1, 2, 5, 7, 8])

Синдром Стивенса — Джонсона — частота неизвестна (Пленки и таблетки, диспергируемые в полости рта [3, 4])

Токсический эпидермальный некролиз — редко (Формы для лечения эректильной дисфункции [1, 2, 5, 7, 8])

Токсический эпидермальный некролиз — частота неизвестна (Пленки и таблетки, диспергируемые в полости рта [3, 4])

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Боль в конечностях — очень часто (Таблетки 20 мг [6])

Боль в конечностях — нечасто (Формы для лечения эректильной дисфункции [1, 2, 3, 4, 5, 7, 8])

Миалгия — часто (Таблетки 20 мг [6])

Миалгия — нечасто (Формы для лечения эректильной дисфункции [1, 2, 3, 4, 5, 7, 8])

Боль в спине — часто (Таблетки 20 мг [6]; пленки и таблетки, диспергируемые в полости рта [3, 4])

Артрит, артроз, разрыв сухожилий, теносиновит, боль в костях, миастения, синовит — нечасто (Пленки и таблетки, диспергируемые в полости рта [3, 4])

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Гематурия — нечасто (Формы для лечения эректильной дисфункции [1, 2, 3, 4, 5, 7, 8])

Цистит, никтурия, недержание мочи — нечасто (Пленки и таблетки, диспергируемые в полости рта [3, 4])

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Гинекомастия (увеличение грудных желез) — часто (Таблетки 20 мг [6])

Гинекомастия (увеличение грудных желез) — нечасто (Пленки и таблетки, диспергируемые в полости рта [3, 4])

Гемоспермия (гематоспермия) — часто (Таблетки 20 мг [6])

Гемоспермия (гематоспермия) — нечасто (Пленки и таблетки, диспергируемые в полости рта [3, 4])

Гемоспермия (гематоспермия) — редко (Формы для лечения эректильной дисфункции [1, 2, 5, 7, 8])

Нарушение эякуляции — нечасто (Пленки и таблетки, диспергируемые в полости рта [3, 4])

Отек гениталий — нечасто (Пленки и таблетки, диспергируемые в полости рта [3, 4])

Аноргазмия — нечасто (Пленки и таблетки, диспергируемые в полости рта [3, 4])

Повреждение тканей полового члена — нечасто (Пленки и таблетки, диспергируемые в полости рта [3, 4])

Кровотечение из полового члена — редко [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8]

Приапизм — редко (Формы для лечения эректильной дисфункции [1, 2, 3, 4, 5, 7, 8])

Приапизм — частота неизвестна (Таблетки 20 мг [6])

Длительная эрекция — редко (Формы для лечения эректильной дисфункции [1, 2, 3, 4, 5, 7, 8])

Длительная эрекция — частота неизвестна (Таблетки 20 мг [6])

Общие нарушения и реакции в месте введения

Лихорадка — часто (Таблетки 20 мг [6])

Боль в грудной клетке — нечасто (Формы для лечения эректильной дисфункции [1, 2, 3, 4, 5, 7, 8])

Повышенная утомляемость — нечасто (Формы для лечения эректильной дисфункции [1, 2, 3, 4, 5, 7, 8])

Ощущение жара — нечасто (Формы для лечения эректильной дисфункции [1, 2, 3, 4, 5, 7, 8])

Астения — нечасто (Пленки и таблетки, диспергируемые в полости рта [3, 4])

Отек лица — нечасто (Пленки и таблетки, диспергируемые в полости рта [3, 4])

Реакция фоточувствительности — нечасто (Пленки и таблетки, диспергируемые в полости рта [3, 4])

Шок — нечасто (Пленки и таблетки, диспергируемые в полости рта [3, 4])

Боль различной локализации, озноб, случайные падения, случайные травмы — нечасто (Пленки и таблетки, диспергируемые в полости рта [3, 4])

Раздражительность — редко (Формы для лечения эректильной дисфункции [1, 2, 3, 4, 5, 7, 8])

Лабораторные и инструментальные данные

Тахикардия (по данным инструментального обследования) — нечасто (Формы для лечения эректильной дисфункции [1, 2, 5, 7, 8])

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. В исследованиях с участием здоровых добровольцев нежелательные явления, развивавшиеся при однократном приеме силденафила в дозах до 800 мг, были сопоставимы с таковыми при приеме препарата в более низких дозах, но частота их развития и степень тяжести повышались. Применение силденафила в дозе 200 мг не приводило к повышению эффективности, но вызывало рост количества случаев развития нежелательных реакций: головной боли, «приливов» крови к коже лица, головокружения, диспепсии, заложенности носа, нарушения зрения [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8].

Лечение. Симптоматическое; при необходимости прибегают к стандартным поддерживающим мероприятиям. Ускорение клиренса силденафила при гемодиализе маловероятно вследствие высокой степени связывания силденафила с белками плазмы крови и отсутствия элиминации препарата с мочой; гемодиализ неэффективен [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8].

Донаторы оксида азота и нитраты

Силденафил оказывает действие на систему NO/цГМФ и усиливает антигипертензивное (гипотензивное) действие нитратов. Его одновременное применение с донаторами оксида азота (такими как амилнитрит) или нитратами в любых формах противопоказано. Силденафил усиливает антиагрегантный эффект нитропруссида натрия, донатора оксида азота, на тромбоциты человека in vitro [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8].

Стимуляторы гуанилатциклазы (риоцигуат)

Доклинические исследования показали дополнительный эффект снижения системного артериального давления при одновременном использовании ингибиторов ФДЭ5 и риоцигуата. В клинических исследованиях риоцигуат показал усиление гипотензивного эффекта ингибиторов ФДЭ5. Данные о благоприятном клиническом эффекте данной комбинации в популяционных исследованиях отсутствуют. Одновременное применение риоцигуата и ингибиторов ФДЭ5, включая силденафил, противопоказано [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8].

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4

Применение ритонавира (500 мг 2 раза в сутки), ингибитора протеазы ВИЧ и мощного ингибитора изофермента CYP3A4, в комбинации с силденафилом (100 мг однократно) приводило к увеличению Cmax силденафила на 300 % (в 4 раза) и AUC на 1000 % (в 11 раз). Через 24 часа концентрация силденафила в плазме крови составила около 200 нг/мл против 5 нг/мл при применении только силденафила. Наиболее мощные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как кетоконазол и итраконазол, могут оказывать действие, сходное с действием ритонавира. Для формы, применяемой при легочной гипертензии, одновременное применение силденафила с ритонавиром, кетоконазолом и итраконазолом противопоказано [6]. Для форм, применяемых при эректильной дисфункции, совместное применение силденафила и ритонавира не рекомендуется, и ни при каких обстоятельствах максимальная доза силденафила не должна превышать 25 мг в течение 48 часов [1, 2, 3, 4, 5, 7, 8].

Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4

Популяционный фармакокинетический анализ данных клинических исследований продемонстрировал снижение клиренса силденафила при одновременном применении ингибиторов CYP3A4 (таких как кетоконазол, эритромицин, циметидин). Одновременное применение саквинавира (1200 мг 3 раза в сутки) с силденафилом (100 мг однократно) приводит к увеличению Cmax силденафила на 140 % и AUC на 210 %. При однократном приеме силденафила в дозе 100 мг на фоне терапии эритромицином (500 мг 2 раза в сутки в течение 5 суток) выявлено увеличение AUC силденафила на 182 %. Такие ингибиторы изофермента CYP3A4, как кларитромицин, телитромицин и нефазодон, предположительно могут оказывать эффект, сходный с эффектом ритонавира; саквинавир или эритромицин могут увеличивать AUC в 7 раз. У пациентов с легочной артериальной гипертензией клиренс силденафила снижается приблизительно на 30 % при одновременном применении со слабыми или средними ингибиторами изофермента CYP3A4. При одновременном применении этих ингибиторов с силденафилом следует соблюдать осторожность и корректировать дозу [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8].

Индукторы изофермента CYP3A4

Клиренс силденафила увеличивается приблизительно в 3 раза при одновременном применении со слабыми индукторами изофермента CYP3A4. Ожидается, что одновременное применение силденафила с мощными индукторами изофермента CYP3A4, такими как рифампицин, приведет к значительному снижению концентрации силденафила в плазме крови. По данным популяционного фармакокинетического анализа фармакокинетика силденафила не менялась при его одновременном применении с индукторами метаболизма цитохрома P450, такими как рифампицин и барбитураты [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8].

Другие ингибиторы ФДЭ5 и иные средства для лечения эректильной дисфункции

Безопасность и эффективность силденафила при применении в комбинации с другими ингибиторами ФДЭ5 или другими препаратами для лечения легочной артериальной гипертензии, содержащими силденафил, а также другими средствами для лечения эректильной дисфункции не изучались, поэтому использование таких комбинаций не рекомендуется. Эффективность и безопасность применения силденафила в сочетании с другими ингибиторами ФДЭ5 у пациентов с легочной артериальной гипертензией не изучена, применение такой комбинации не рекомендуется [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8].

Альфа-адреноблокаторы

Совместное применение силденафила и альфа-адреноблокаторов может привести к развитию симптоматической артериальной гипотензии у отдельных чувствительных пациентов; развитие данного состояния наиболее вероятно в течение 4 часов после приема дозы силденафила. При одновременном применении доксазозина (4 мг и 8 мг) и силденафила (25 мг, 50 мг и 100 мг) у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы дополнительное снижение систолического/диастолического АД в положении «лежа» составило 7/7, 9/5 и 8/4 мм рт. ст., а в положении «стоя» — 6/6, 11/4 и 4/5 мм рт. ст. соответственно. Отмечены случаи ортостатической гипотензии, сопровождавшейся головокружением и предобморочным состоянием, но без синкопе. С целью минимизации риска терапию силденафилом следует начинать только у гемодинамически стабильных пациентов, принимающих альфа-адреноблокаторы, и рассмотреть начальную дозу 25 мг [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8].

Антигипертензивные препараты и вазодилататоры

У пациентов, применявших силденафил, не было отмечено отличий профиля безопасности по сравнению с плацебо при одновременном применении диуретиков, блокаторов бета-адренорецепторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, антагонистов рецепторов ангиотензина II, гипотензивных препаратов центрального действия и вазодилататоров, блокаторов адренергических рецепторов, блокаторов кальциевых каналов. При совместном применении силденафила (100 мг) и амлодипина у пациентов с артериальной гипертензией отмечено дополнительное снижение систолического АД в положении «лежа» на 8 мм рт. ст. и диастолического АД на 7 мм рт. ст. У пациентов с легочной артериальной гипертензией клиренс силденафила снижается на 34 % при одновременном применении с бета-адреноблокаторами [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8].

Сакубитрил/валсартан

Добавление однократной дозы силденафила к сакубитрилу/валсартану в равновесном состоянии у пациентов с артериальной гипертензией было связано со значительно более выраженным снижением артериального давления по сравнению с применением только сакубитрила/валсартана. Следует соблюдать осторожность при назначении силденафила пациентам, получающим сакубитрил/валсартан [1, 2, 4, 5, 7, 8].

Никорандил

Никорандил обладает свойствами активатора калиевых каналов и нитратоподобным действием. Благодаря нитратному компоненту данный препарат потенциально способен вступать в клинически значимое взаимодействие с силденафилом [1, 2, 3, 4, 5, 7, 8].

Средства для лечения легочной артериальной гипертензии (антагонисты эндотелиновых рецепторов, простаноиды)

Бозентан, умеренный индуктор изоферментов CYP3A4, CYP2C9 и, возможно, CYP2C19, в равновесном состоянии (125 мг 2 раза в сутки) приводил к снижению AUC и Cmax силденафила (80 мг 3 раза в сутки) на 62,6 % и 55,4 % соответственно. Силденафил в равновесном состоянии (80 мг 3 раза в сутки) вызывал увеличение AUC и Cmax бозентана (125 мг 2 раза в сутки) на 49,8 % и 42 % соответственно. Силденафил совместно с бозентаном следует применять с осторожностью; одновременное применение у пациентов с легочной артериальной гипертензией, связанной с системными заболеваниями соединительной ткани, не рекомендуется. Контролируемые исследования по оценке эффективности и безопасности применения силденафила в сочетании с бозентаном и илопростом для лечения легочной гипертензии не проводились; комбинированную терапию следует проводить с осторожностью, возможно потребуется коррекция дозы силденафила. Сочетанное применение силденафила и эпопростенола изучено в клинических исследованиях [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8].

Блокаторы H2-гистаминовых рецепторов (циметидин)

Циметидин (800 мг), ингибитор цитохрома P450 и неспецифический ингибитор изофермента CYP3A4, при совместном приеме с силденафилом (50 мг) вызывал увеличение концентраций силденафила в плазме крови здоровых добровольцев на 56 % [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8].

Антагонисты витамина K

У пациентов с легочной артериальной гипертензией, получавших силденафил в сочетании с антагонистом витамина K, частота носовых кровотечений была выше, чем у пациентов, не принимавших антагонист витамина K. Признаков значимого взаимодействия силденафила (50 мг) с варфарином (40 мг) выявлено не было [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8].

Лекарственные средства, метаболизирующиеся изоферментом CYP2C9

Признаков значимого взаимодействия силденафила (50 мг) с толбутамидом (250 мг) или варфарином (40 мг), которые метаболизируются под действием изофермента CYP2C9, не выявлено. По данным популяционного фармакокинетического анализа фармакокинетика силденафила не менялась при его одновременном применении с ингибиторами CYP2C9, такими как толбутамид, варфарин, фенитоин [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8].

Антиагреганты

Силденафил (50 мг) не вызывал дополнительного увеличения времени кровотечения, вызванного ацетилсалициловой кислотой в качестве антиагрегантного средства (150 мг) [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8].

Антациды

Однократный прием антацидов (магния гидроксида и алюминия гидроксида) не оказывал влияния на биодоступность силденафила [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8].

Неспецифические ингибиторы фосфодиэстеразы

Сведения о взаимодействии силденафила и неспецифических ингибиторов фосфодиэстеразы, таких как теофиллин и дипиридамол, отсутствуют [1, 3, 4, 5, 7, 8].

Макролиды (азитромицин)

У здоровых мужчин-добровольцев азитромицин (500 мг в сутки в течение 3 суток) не оказывал влияния на AUC, Cmax, Tmax, константу скорости элиминации или период полувыведения силденафила и его основного циркулирующего метаболита [1, 3, 4, 5, 6, 7, 8].

Пероральные контрацептивы

Совместное применение пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол 30 мкг и левоноргестрел 150 мкг) не оказывало влияния на фармакокинетику силденафила; силденафил не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию пероральных контрацептивов в плазме крови [6].

Ингибиторы ВИЧ-протеазы как субстраты изофермента CYP3A4

Силденафил в однократной дозе 100 мг не оказывал влияния на равновесную фармакокинетику ингибиторов протеазы ВИЧ саквинавира и ритонавира, которые являются субстратами изофермента CYP3A4 [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8].

Влияние силденафила на субстраты изоферментов цитохрома P450

Силденафил является слабым ингибитором изоферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 системы цитохрома P450 (IC50 более 150 мкМ). Не ожидается, что силденафил будет оказывать влияние на соединения, являющиеся субстратами этих изоферментов, в клинически значимых концентрациях [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8].

Диагностика. Для диагностики нарушений эрекции, определения их возможных причин и выбора адекватного лечения необходимо собрать полный медицинский анамнез и провести тщательное физикальное обследование [1, 2, 3, 4, 5, 7, 8].

Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. Сексуальная активность представляет определенный риск при наличии заболеваний сердца, поэтому перед началом любой терапии по поводу нарушений эрекции врач может посчитать нужным провести обследование сердечно-сосудистой системы пациента. Силденафил оказывает вазодилатирующее действие, приводящее к небольшому транзиторному снижению артериального давления. До назначения силденафила врач должен тщательно оценить риск возможных нежелательных проявлений вазодилатирующего действия, особенно на фоне сексуальной активности. Повышенная восприимчивость к вазодилататорам наблюдается у пациентов с затруднением оттока из левого желудочка (стеноз аорты, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия), а также с редко встречающимся синдромом множественной системной атрофии [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8].

Артериальная гипотензия. До назначения препарата необходимо внимательно оценить риск возможных нежелательных проявлений вазодилатирующего эффекта у пациентов с артериальной гипотензией (АД менее 90/50 мм рт. ст. в состоянии покоя), гиповолемией, тяжелой обструкцией выходного тракта левого желудочка, а также с синдромом множественной системной атрофии. Поскольку совместное применение силденафила и альфа-адреноблокаторов может привести к развитию симптоматической артериальной гипотензии у чувствительных пациентов, препарат следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим альфа-адреноблокаторы; прием следует начинать только после достижения стабилизации показателей гемодинамики. Врач должен проинформировать пациентов о том, какие действия следует предпринять в случае появления симптомов постуральной (ортостатической) гипотензии [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8].

Сердечно-сосудистые осложнения. В период пострегистрационного наблюдения были зарегистрированы случаи серьезных сердечно-сосудистых осложнений (в том числе инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, внезапной коронарной (сердечной) смерти, желудочковой аритмии, геморрагического инсульта, транзиторной ишемической атаки, артериальной гипертензии и артериальной гипотензии), которые имели временную связь с применением силденафила. Большинство этих пациентов, но не все из них, имели факторы риска сердечно-сосудистых осложнений. Многие из указанных нежелательных явлений наблюдались вскоре после сексуальной активности, некоторые из них отмечались после приема силденафила без последующей сексуальной активности. Установить наличие прямой связи между данными явлениями и указанными или иными факторами не представляется возможным [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8].

Зрительные нарушения. Были отмечены редкие случаи развития неартериитной передней ишемической нейропатии зрительного нерва (НПИНЗН) как причины ухудшения или потери зрения на фоне применения всех ингибиторов ФДЭ5, включая силденафил. Большинство этих пациентов имели факторы риска: экскавация (углубление) диска зрительного нерва, возраст старше 50 лет, сахарный диабет, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, гиперлипидемия и курение. Результаты наблюдательного исследования указывают на приблизительно 2-кратное повышение риска НПИНЗН в пределах 5 периодов полувыведения после применения ингибитора ФДЭ5; годовая частота возникновения НПИНЗН составляет 2,5–11,8 случаев на 100 000 мужчин в возрасте старше 50 лет в общей популяции. В случае внезапного нарушения или потери зрения пациентам следует немедленно прекратить прием препарата и обратиться за медицинской помощью. У пациентов, у которых ранее отмечались случаи НПИНЗН, риск рецидива повышен; у таких пациентов препарат следует применять с осторожностью и только после тщательной оценки соотношения польза/риск. У небольшого числа пациентов с наследственным пигментным ретинитом имеются генетически детерминированные нарушения функций фосфодиэстераз сетчатки; сведения о безопасности применения силденафила у таких пациентов отсутствуют, применение противопоказано [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8].

Нарушения слуха. В некоторых постмаркетинговых и клинических исследованиях сообщается о случаях внезапного ухудшения или потери слуха, связанных с применением всех ингибиторов ФДЭ5, включая силденафил. Большинство этих пациентов имели факторы риска внезапного ухудшения или потери слуха. Причинно-следственной связи между применением ингибиторов ФДЭ5 и внезапным ухудшением или потерей слуха не установлено. В случае внезапного ухудшения слуха или потери слуха на фоне приема препарата следует немедленно проконсультироваться с врачом [6].

Кровотечения и влияние на свертываемость крови. В исследованиях на тромбоцитах человека in vitro показано, что силденафил потенцирует антиагрегантное действие нитропруссида натрия. Данные о безопасности применения силденафила у пациентов со склонностью к кровоточивости, нарушениями свертываемости крови, острой пептической язвой или обострением язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки отсутствуют, поэтому применение возможно лишь после тщательной оценки соотношения польза/риск. Частота носовых кровотечений у пациентов с легочной артериальной гипертензией, связанной с диффузными заболеваниями соединительной ткани, была выше, чем у пациентов с первичной легочной артериальной гипертензией [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8].

Анатомическая деформация полового члена и приапизм. Силденафил необходимо применять с осторожностью у пациентов с анатомической деформацией полового члена (ангуляция, кавернозный фиброз, болезнь Пейрони) или с факторами риска развития приапизма (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома, лейкемия). В ходе пострегистрационного применения поступали сообщения о развитии пролонгированной эрекции и приапизма. При длительности эрекции более 4 часов следует немедленно обратиться за медицинской помощью; в случае отсутствия немедленного медицинского вмешательства возможно повреждение тканей полового члена и полная потеря потенции [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8].

Применение при легочной гипертензии. Эффективность и безопасность применения силденафила у пациентов с тяжелой легочной гипертензией (функциональный класс IV) не доказана. В случае ухудшения состояния пациента на фоне терапии следует рассмотреть возможность перехода на терапию, применяемую для лечения данной стадии легочной гипертензии (например, эпопростенолом). Соотношение польза/риск силденафила у пациентов с легочной гипертензией I функционального класса не установлено. Исследования по применению силденафила в лечении вторичной легочной гипертензии, за исключением легочной гипертензии, связанной с заболеваниями соединительной ткани, и резидуальной легочной гипертензии, не проводились. При совместном применении с бозентаном или другими индукторами изофермента CYP3A4 может потребоваться коррекция дозы [6].

Применение у женщин. Лекарственные препараты силденафила, показанные для лечения эректильной дисфункции, не предназначены для применения у женщин [1, 2, 4, 5, 7, 8].

Силденафил оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Поскольку в клинических исследованиях силденафила сообщалось о возможности развития головокружения и нарушений зрения, пациент должен знать о возможности появления данных реакций перед тем, как сесть за руль или приступить к управлению сложными механизмами [1, 2, 4, 5, 7, 8].

Поскольку при приеме силденафила возможно развитие головокружения, снижение артериального давления, развитие хроматопсии, затуманенного зрения и других нежелательных явлений, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Следует внимательно относиться к индивидуальному действию препарата в указанных ситуациях, особенно в начале лечения и при изменении режима дозирования [6].