Саквинавир (Saquinavir)

Саквинавир — антиретровирусный препарат, ингибитор протеазы ВИЧ. Протеаза ВИЧ является важнейшим вирусным ферментом, необходимым для специфического расщепления вирусных структурных полипептидов Gag и Gag-Pol. Эти вирусные полипептиды содержат участок расщепления, который распознаётся только протеазой ВИЧ и близкородственными вирусными протеазами.

Саквинавир — пептидоподобный структурный аналог этих участков расщепления — является селективным и обратимым ингибитором протеазы ВИЧ, предотвращает образование полноценных инфекционных вирусных частиц.

Антивирусная активность in vitro

Саквинавир проявляет антивирусную активность как в отношении лабораторных штаммов, так и клинических изолятов ВИЧ-1 с типичными значениями ЕС₅₀ и ЕС₉₀, варьирующими от 1 до 10 нмоль/мл и от 5 до 50 нмоль/мл соответственно. Антивирусная активность in vitro оценивалась на инфицированной линии Т-клеток и первичных человеческих культурах лимфоцитов и моноцитов. Антивирусная активность in vitro наблюдалась применительно к набору изолятов ВИЧ-1 группы М, кроме клэдов В (А, АЕ, С, D, G, Н) и ВИЧ-2 со значениями ЕС₅₀ 0,3–2,5 нмоль/мл. В присутствии 50 % человеческой сыворотки крови или альфа1-кислого гликопротеина (1 мг/мл) антивирусная активность саквинавира уменьшается в среднем в 25 и 14 раз соответственно.

Резистентность

Выявлено 9 кодонов протеазы (L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M), связанных с уменьшением вирусологического ответа на терапию саквинавиром/ритонавиром у пациентов, ранее не принимавших саквинавир. Наличие 3 и более мутаций обусловливало сниженный ответ на терапию.

Мутация G48V, ранее определённая in vitro как мутация, характерная для саквинавира, присутствовала изначально у 3 пациентов из исследовательской группы; у всех ответа на терапию получено не было.

Влияние на показатели ЭКГ

У здоровых добровольцев наблюдалось дозозависимое удлинение интервалов QT и PR. В специальном исследовании при приёме саквинавира/ритонавира 1000/100 мг 2 раза в сутки верхняя граница одностороннего 95 % ДИ для максимального значения средней разницы показателей QTcS по сравнению с плацебо составила 22,01 мсек. Удлинение интервала PR >200 мсек наблюдалось у 40 % пациентов, получавших саквинавир/ритонавир 1000/100 мг 2 раза в сутки. Случаев «пируэтной» тахикардии (torsades de pointes) и удлинения интервала QT >500 мсек в исследовании не наблюдалось.

Эффективность

В клинических исследованиях показана более высокая вирусологическая активность комбинации саквинавир/ритонавир 1000/100 мг 2 раза в сутки по сравнению с комбинацией индинавир/ритонавир 800/100 мг 2 раза в сутки. Через 48 недель показатель пациентов с вирусной нагрузкой <50 копий/мл составил 67 % (саквинавир/ритонавир) против 69 % (индинавир/ритонавир) при анализе ITT/e.

Всасывание. При приёме однократной дозы 600 мг после высококалорийной пищи абсолютная биодоступность саквинавира составляет 4 %, варьируя от 1 % до 9 %. Биодоступность лимитирована сочетанием эффекта неполного всасывания и выраженным метаболизмом «первого прохождения» через печень. В перекрёстном исследовании у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших саквинавир/ритонавир 1000/100 мг 2 раза в день натощак, а затем после высококалорийной пищи (46 г жиров, 1091 ккал), AUC₀₋₁₂ составило 10320 нг×ч/мл и 34926 нг×ч/мл соответственно. Саквинавир является субстратом для белка множественной лекарственной устойчивости MDR1 (Р-гликопротеина). Диарея не влияет на всасывание саквинавира.

Распределение. Саквинавир хорошо распределяется в тканях. Средний объём распределения в равновесном состоянии после в/в введения 12 мг — 700 л (CV 39 %). Связь с белками плазмы — 98 %, не зависит от концентрации препарата (15–700 нг/мл). При приёме 600 мг 3 раза в день саквинавир не определяется в спинномозговой жидкости.

Биотрансформация. Подвергается значительному печёночному метаболизму. Быстрый метаболизм до моно- и ди-гидроксилированных неактивных производных осуществляется изоферментом CYP3A4, который отвечает за более чем 90 % печёночного метаболизма. После в/в введения 66 % циркулирующего саквинавира обнаруживается в неизменённом виде, остальная часть — в виде метаболитов, что соответствует экстенсивному метаболизму «первого прохождения» в печени. Системный клиренс составляет 1,14 л/ч/кг (CV 12 %). Период полувыведения — 7 часов.

Элиминация. Через 4 дня после приёма внутрь ¹⁴С-саквинавира (600 мг) 88 % радиоактивности обнаруживается в кале и 1 % — в моче. После приёма внутрь 13 % циркулирующего в плазме саквинавира представлено в неизменённом виде.

Особые группы пациентов. Фармакокинетика у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась. У ВИЧ-инфицированных пациентов с нарушением функции печени средней степени (класс В по Чайлд-Пью, 7–9 баллов) средние значения AUC₀₋₁₂ и С_max составляли 24,3 мг×ч/мл и 3,6 мг/мл против 28,5 мг×ч/мл и 4,3 мг/мл в контрольной группе; примерно 30 % уменьшение экспозиции. У ВИЧ-инфицированных пациентов в исследовании с режимом дозирования 600 мг 3 раза в сутки AUC и C_max примерно в два раза превышали таковые у здоровых добровольцев. У женщин по сравнению с мужчинами AUC выше на 56 %, C_max — на 26 %, независимо от массы тела и возраста. Фармакокинетические данные у пациентов старше 65 лет и детей до 16 лет не изучались.

– Гиперчувствительность к саквинавиру или к любому из вспомогательных веществ. [1]

– Декомпенсированное заболевание печени. [1]

– Врождённое или документально подтверждённое приобретённое удлинение интервала QT. [1]

– Электролитные нарушения, особенно нескорректированная гипокалиемия. [1]

– Клинически значимая брадикардия. [1]

– Клинически значимая сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса левого желудочка. [1]

– Симптоматическая аритмия в анамнезе. [1]

– Одновременное применение с препаратами, способными удлинять интервал QT и/или PR. [1]

– Одновременный приём следующих препаратов (из-за риска жизнеугрожающих аритмий или тяжёлой токсичности): терфенадин, астемизол, мизоластин, цизаприд, дифеманил, пимозид, амиодарон, флекаинид, пропафенон, атазанавир, лопинавир, бепридил, лидокаин (системно), хинидин, ибутилид, соталол, амитриптилин, имипрамин, кломипрамин, мапротилин, кларитромицин, эритромицин, галофантрин, пентамидин, спарфлоксацин, метадон, силденафил, тадалафил, варденафил, клозапин, галоперидол, хлорпромазин, мезоридазин, фенотиазин, сертиндол, сультоприд, тиоридазин, зипрасидон, винкамин (для в/в введения), дапсон, дизопирамид, хинин, фентанил, алфентанил, такролимус, дофетилид. [1]

– Одновременный приём рифампицина (тяжёлая гепатоцеллюлярная токсичность). [1]

– Одновременный приём алкалоидов спорыньи: дигидроэрготамина, эргоновина, эрготамина, метилэргоновина (острая токсичность). [1]

– Одновременный приём симвастатина, ловастатина (рабдомиолиз). [1]

– Одновременный приём мидазолама перорально (длительная седация). [1]

– Одновременный приём триазолама (продолжительная/чрезмерная седация и угнетение дыхания). [1]

– Одновременный приём кветиапина (увеличение токсичности кветиапина). [1]

– Одновременный приём алфузозина (возможное развитие артериальной гипотензии). [1]

– Одновременный приём тразодона (риск жизнеугрожающих аритмий, артериальной гипотензии). [1]

Следует соблюдать осторожность при одновременном приеме делавирдина (увеличение «печеночных» трансаминаз); колхицина (нейромышечные нарушения, в частности рабдомиолиз); нефазодона, хинупристина, далфопристина (возможно развитие аритмий); омепразола (увеличение концентрации саквинавира) и других ингибиторов протонного насоса; салметерола (риск сердечно-сосудистых осложнений, удлинения интервала QT, сердцебиения, синусовой тахикардии); фузидовой кислоты (увеличение токсичности); рифабутина (увеличение концентрации рифабутина); фитопрепаратов, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), лекарственных препаратов и биологически активных добавок (БАД), содержащих экстракт чеснока; типранавира, карбамазепина, фенобарбитала, фенитоина, дексаметазона (снижение концентрации саквинавира); алпразолама, дикалия клоразепата, диазепама, флуразепама (увеличение седативного эффекта); мидазолама парентерально; фелодипина, нифедипина, никардипина, дилтиазема, нимодипина, верапамила, амлодипина, низолдипина, исрадипина, циклоспорина, сиролимуса (рапамицина) (увеличение концентрации препаратов); флутиказона; будесонида; аторвастатина, церивастатина (возможное развитие мышечной слабости, боли в мышцах, увеличения активности креатинфосфокиназы (КФК)); правастатина, флувастатина (возможное влияние на транспорт белков); дигоксина (увеличение концентрации дигоксина); этинилэстрадиола (снижение концентрации препарата); нелфинавира; индинавира (развитие нефролитиаза).

Беременность. Эксперименты на животных не свидетельствуют о прямом или косвенном повреждающем эффекте саквинавира на развитие эмбриона или плода, течение беременности, пери- и постнатальное развитие. Опыт клинического применения у беременных женщин ограничен. При применении саквинавира в комбинации с другими антиретровирусными препаратами у беременных редко сообщалось о врождённых пороках развития, врождённых аномалиях, а также других нарушениях. В исследованиях на крысах и кроликах не наблюдалось эмбриотоксического или тератогенного влияния при AUC, составляющей приблизительно 32 % от таковой у людей. Во время беременности саквинавир следует применять только в том случае, если возможная польза для матери превышает потенциальный риск для плода. [1]

Лактация. Данных о возможном проникновении саквинавира в грудное молоко у животных и человека нет. Оценить возможные побочные действия у грудных детей не представляется возможным. Кормление грудью следует прекратить до начала лечения саквинавиром. ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендуется кормить грудью во избежание передачи ВИЧ ребёнку. [1]

В исследованиях на крысах не выявлено отрицательного влияния на репродуктивную функцию и фертильность при значениях экспозиции (AUC), составляющих приблизительно 33 % от таковой у людей при приёме саквинавира/ритонавира 1000/100 мг 2 раза в день. [1]

Стандартный режим (в комбинации с ритонавиром)

Препарат принимают внутрь, во время или не позднее 2 часов после приёма пищи, одновременно с ритонавиром.

Рекомендованная доза: саквинавир 1000 мг 2 раза в сутки + ритонавир 100 мг 2 раза в сутки в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. [1]

Вводный режим для ранее нелечённых пациентов:

– Первые 7 дней: саквинавир 500 мг 2 раза в сутки + ритонавир 100 мг 2 раза в сутки.

– С 8-го дня: саквинавир 1000 мг 2 раза в сутки + ритонавир 100 мг 2 раза в сутки. [1]

При переходе с терапии другими ингибиторами протеазы ВИЧ или ННИОТ: стандартная доза 1000/100 мг 2 раза в сутки без периода вымывания. [1]

Применение саквинавира в дозе 2000 мг 1 раз в сутки с ритонавиром 100 мг 1 раз в сутки не рекомендуется. [1]

Особые группы пациентов

Нарушение функции печени. При лёгкой и средней степени нарушения функции печени коррекции дозы не требуется; рекомендуется тщательное мониторирование профиля безопасности и вирусологического ответа. Декомпенсированное заболевание печени — противопоказание. [1]

Нарушение функции почек. При лёгкой и умеренной степени коррекции дозы не требуется. При тяжёлой почечной недостаточности следует соблюдать осторожность. [1]

Пожилые пациенты (старше 60 лет). Опыт применения ограничен; данных для рекомендации режима дозирования недостаточно. Пациенты пожилого возраста могут быть более восприимчивы к влиянию на интервалы QT/PR. [1]

Дети до 18 лет. Эффективность и безопасность не установлены. Для детей до 18 лет дозы саквинавира, не вызывающие удлинение интервалов QT и PR и отвечающие параметрам эффективности, не определены. [1]

Прекращение терапии. При возникновении тяжёлых явлений токсичности или значимых аритмий, удлинения интервала QT или PR лечение прерывают. [1]

Классификация частот: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100 и <1/10; нечасто — ≥1/1000 и <1/100; редко — ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко — <1/10 000; частота неизвестна — не может быть оценена на основании имеющихся данных.

Описание отдельных нежелательных реакций

У пациентов с ВИЧ-инфекцией на фоне применения ингибиторов протеазы наблюдалось перераспределение жировой ткани (липодистрофия), включая центральное ожирение, «бычий горб», липоатрофию, увеличение молочных желез. Данные изменения ассоциируются с гипертриглицеридемией, гиперхолестеринемией, инсулинорезистентностью и гипергликемией.

У пациентов с гемофилией типа А и В, получающих ингибиторы протеазы ВИЧ, зарегистрированы случаи усиления кровотечений.

Синдром иммунной реактивации: у пациентов с тяжёлым иммунодефицитом при начале комбинированной антиретровирусной терапии может развиться системная воспалительная реакция на ранее бессимптомно протекавшие инфекции, а также аутоиммунные нарушения (болезнь Грейвса, аутоиммунный гепатит). Типичные примеры: цитомегаловирусный ретинит, микобактериальная инфекция, пневмония, вызванная Pneumocystis carinii.

Зарегистрированы случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепринятыми факторами риска, распространённой ВИЧ-инфекцией или при длительной комбинированной антиретровирусной терапии.

Клинический опыт передозировки саквинавира у людей ограничен. Острая или хроническая передозировка при монотерапии не приводит к серьёзным осложнениям. [1]

В комбинации с другими ингибиторами протеазы возможны: общая слабость, утомляемость, диарея, тошнота, рвота, выпадение волос, сухость во рту, гипонатриемия, снижение веса, ортостатическая гипотензия. [1]

Лечение: специфического антидота нет. Поддерживающие мероприятия — контроль основных показателей жизнедеятельности, ЭКГ, наблюдение за клиническим состоянием. Следует предотвратить последующее всасывание препарата. Так как саквинавир в высокой степени связывается с белками плазмы, применение диализа нецелесообразно. [1]

Саквинавир метаболизируется изоферментом CYP3A4 и является субстратом P-гликопротеина. Препараты, влияющие на CYP3A4 и/или P-гликопротеин, могут изменять фармакокинетику саквинавира; аналогично саквинавир (как мощный ингибитор CYP3A4 и P-гликопротеина) может изменять фармакокинетику других препаратов.

Ритонавир

Ритонавир является фармакокинетическим усилителем (бустером) саквинавира, повышает его плазменные концентрации. Одобрённый режим: саквинавир 1000 мг + ритонавир 100 мг 2 раза в сутки.

Маравирок

AUC маравирока повышается в 8,77 раза; дозу маравирока снизить до 150 мг 2 раза в сутки.

Препараты, удлиняющие интервал QT

Совместное применение с антиаритмическими средствами IA и III класса, нейролептиками, трициклическими антидепрессантами, ИФДЭ-5, рядом антибактериальных и антигистаминных препаратов, удлиняющими QT, противопоказано или не рекомендуется в зависимости от наличия дополнительного фармакокинетического взаимодействия. Препараты с одновременным фармакокинетическим взаимодействием и способностью удлинять QT/PR (атазанавир, лопинавир, кларитромицин, эритромицин, такролимус, метадон, трициклические антидепрессанты, силденафил, тадалафил, варденафил, пимозид, кветиапин и ряд других) абсолютно противопоказаны.

Рифампицин

Противопоказан (тяжёлая гепатоцеллюлярная токсичность: у 65 % участников исследования повышение трансаминаз >20 × ВГН в течение 1–5 дней).

Алкалоиды спорыньи

Дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин противопоказаны (острая токсичность вследствие повышения экспозиции алкалоидов при ингибировании CYP3A4).

Симвастатин и ловастатин

Противопоказаны (рабдомиолиз). При необходимости статинотерапии предпочтительны правастатин или флувастатин; аторвастатин и церивастатин — только в меньших дозах с мониторингом.

Мидазолам пероральный и триазолам

Противопоказаны: пероральный мидазолам — длительная седация; триазолам — продолжительная/чрезмерная седация и угнетение дыхания. Парентеральный мидазолам допустим только в условиях интенсивной терапии с возможностью мониторинга и лечения.

Карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин

Индукторы CYP3A4, снижают концентрацию саквинавира. Применять с осторожностью; рекомендуется мониторинг концентрации саквинавира.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (кроме симвастатина и ловастатина)

Аторвастатин, церивастатин применять в меньших дозах с мониторингом миопатии (мышечная слабость, боль в мышцах, повышение КФК). Правастатин, флувастатин — с осторожностью, механизм взаимодействия неизвестен.

Дигоксин

AUC дигоксина повышается на 49 %; снизить дозу, мониторинг концентрации.

Циклоспорин и сиролимус (рапамицин)

Многократное увеличение концентрации иммунодепрессантов; обязателен мониторинг терапевтических концентраций.

Варфарин

Возможное изменение концентрации; необходим контроль МНО.

Флутиказон и будесонид ингаляционные/интраназальные

Значительное повышение системной экспозиции ГКС, возможен синдром Иценко-Кушинга; комбинация не рекомендуется. При необходимости рассмотреть беклометазон.

Экстракт чеснока и препараты зверобоя

БАД с экстрактом чеснока и фитопрепараты со зверобоем продырявленным (Hypericum perforatum) снижают концентрацию саквинавира. Противопоказаны (потеря вирусологического ответа, формирование резистентности). Индуцирующий эффект зверобоя сохраняется не менее 2 недель после отмены.

Делавирдин

AUC саквинавира повышается на 348 %; повышение «печёночных» трансаминаз у 13 % добровольцев. Применять только если польза превышает риск; тщательный контроль функции печени.

Рифабутин

AUC рифабутина повышается на 53 %, C_max — на 86 %; рекомендованная доза рифабутина — 150 мг через день. Мониторинг «печёночных» ферментов и нейтрофилов.

Нефазодон

Ингибитор CYP3A4, увеличивает концентрацию саквинавира; комбинация не рекомендуется (риск аритмий). Мониторинг токсичности саквинавира.

Колхицин

Применение не рекомендуется (риск нейромышечных нарушений, рабдомиолиза), особенно при нарушении функции печени и почек.

Салметерол

Одновременное применение не рекомендуется (повышение концентрации салметерола; риск удлинения QT, сердцебиения, синусовой тахикардии).

Омепразол и другие ингибиторы протонного насоса

AUC саквинавира повышается на 82 % при добавлении омепразола 40 мг; применение с ИПН не рекомендуется.

Бозентан

Возможно взаимное изменение концентраций; мониторинг концентраций саквинавира и бозентана; при необходимости коррекция дозы бозентана.

Фузидовая кислота

Взаимное повышение концентраций обоих препаратов. Применение не рекомендуется.

Этинилэстрадиол (пероральные контрацептивы)

Возможное снижение концентрации этинилэстрадиола; использовать другие или дополнительные методы контрацепции.

Нарушения проводимости сердца. До начала терапии — ЭКГ; не начинать терапию, если QT >450 мсек. При QT <450 мсек до начала лечения рекомендуется повторное ЭКГ через 10 дней после начала терапии. Прекратить терапию при увеличении QT >480 мсек или увеличении QT более чем на 20 мсек по сравнению с исходным. Не превышать рекомендованные дозы. Пожилые пациенты и женщины более восприимчивы к изменениям QT/PR. [1]

Нарушения функции печени. Повышен риск НЯ у пациентов с хроническим гепатитом B или C; тщательный мониторинг функции печени. [1]

Гемофилия. При лечении ингибиторами протеазы — усиление кровотечений; информировать пациентов о возможном риске. [1]

Перераспределение жировой ткани. Контроль гликемии и липидного профиля; при необходимости изменение режима терапии и/или гиполипидемические средства. [1]

Синдром иммунной реактивации. При симптомах воспаления — диагностика и лечение. [1]

Остеонекроз. Рекомендовать пациентам обратиться к врачу при боли в суставах, скованности, затруднении движения. [1]

Сахарный диабет. У пациентов, получающих ингибиторы протеазы, описаны случаи впервые выявленного СД, гипергликемии или декомпенсации сопутствующего СД. [1]

Вспомогательные вещества. Препарат содержит лактозу: не применять у пациентов с редкой наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией. Содержит менее 1 ммоль натрия на разовую дозу. [1]

Дети. Для ВИЧ-инфицированных детей эффективные дозы, не вызывающие удлинение QT/PR, не установлены. [1]

Специальных исследований не проводилось. При работе с машинами и механизмами следует учитывать профиль безопасности препарата. Головокружение, усталость, нарушение зрения зарегистрированы при приёме саквинавира; при появлении указанных нежелательных явлений от выполнения этих видов деятельности следует воздержаться. [1]