Росиглитазон (Rosiglitazone)

Росиглитазон является селективным агонистом ядерных рецепторов PPARγ (peroxisomal proliferator — activated receptor gamma) и представителем тиазолидиндионового класса гипогликемических средств. Росиглитазон, повышая чувствительность к инсулину жировой ткани, скелетной мускулатуры и печени, улучшает течение метаболических процессов, снижает концентрацию глюкозы, инсулина и свободных жирных кислот в крови. В моделях на животных было показано, что препарат сохраняет функцию бета-клеток, о чем свидетельствует увеличение массы островков поджелудочной железы и содержания инсулина, и предотвращает развитие выраженной гипергликемии. Установлено также, что росиглитазон значимо замедляет развитие почечной дисфункции и систолической артериальной гипертензии, не стимулирует секрецию инсулина поджелудочной железой и не вызывает гипогликемию у крыс и мышей. В соответствии с механизмом действия росиглитазона улучшение гликемического контроля сопровождается клинически значимым снижением уровня инсулина в сыворотке крови и его предшественников, которые, как считается, могут быть факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Существенное снижение содержания свободных жирных кислот в крови — ключевая особенность терапии росиглитазоном. Благодаря разным, но взаимодополняющим механизмам действия, комбинированная терапия росиглитазоном с метформином или производными сульфонилмочевины приводит к синергичному улучшению гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Всасывание. Максимальная концентрация (Cmax) росиглитазона в сыворотке крови достигается в пределах 1 часа после приема внутрь. В диапазоне терапевтических доз плазменные концентрации прямо пропорциональны дозе. Абсолютная биодоступность росиглитазона после его приема внутрь в дозах 4 мг или 8 мг составляет около 99 %. Прием с пищей вызывает небольшое снижение максимальной концентрации (приблизительно на 20–28 %) и задержку времени достижения максимальной концентрации (1,75 часа) по сравнению с приемом натощак. Эти небольшие изменения не являются клинически значимыми, и поэтому нет необходимости в каком-либо согласовании применения росиглитазона со временем приема пищи. Абсорбция росиглитазона не нарушается с увеличением значения pH желудочного секрета.

Распределение. У здоровых добровольцев объем распределения росиглитазона составляет приблизительно 14 литров. Связь росиглитазона с белками плазмы высокая (приблизительно 99,8 %) и не зависит от концентрации препарата или возраста пациента. Кумуляции росиглитазона после применения препарата 1 или 2 раза в сутки не отмечается.

Биотрансформация. Росиглитазон подвергается в организме интенсивному метаболизму. Основными путями метаболизма являются N-деметилирование и гидроксилирование с последующим связыванием с сульфатом и глюкуроновой кислотой. Метаболиты росиглитазона не обладают клинически значимой активностью. Исследования in vitro показывают, что росиглитазон в основном метаболизируется при участии изофермента CYP2C8 и, в небольшой степени, при участии CYP2C9. Поскольку при применении росиглитазона не происходит существенного ингибирования in vitro изоферментов CYP1A2, 2А6, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А или 4А, вероятность взаимодействия с препаратами, метаболизм которых осуществляется при помощи указанных Р450 изоферментов, мала. In vitro росиглитазон ингибирует CYP2C8 (IC50 18 мкмоль) умеренно, а CYP2C9 (IC50 50 мкмоль) слабо. В исследовании in vivo с варфарином было показано, что росиглитазон не взаимодействует с субстратами CYP2C9.

Элиминация. Общий плазменный клиренс росиглитазона составляет около 3 л/час, а период полувыведения приблизительно 3–4 часа. Основной путь выведения — экскреция почками (приблизительно 2/3 дозы). Выведение кишечником составляет примерно 25 % дозы. В неизмененном виде препарат не выводится. Конечный период полувыведения составляет около 130 часов, что говорит об очень медленном выведении метаболитов. Возможная кумуляция метаболитов в сыворотке крови ожидается при повторных приемах препарата; в большей степени накапливается основной метаболит (пара-гидроксисульфат), для которого можно ожидать 5-кратное увеличение концентрации.

Особые группы пациентов. При фармакокинетическом анализе общей популяции не было отмечено никаких различий в фармакокинетике росиглитазона между мужчинами и женщинами, а также между взрослыми пациентами и пациентами пожилого возраста.

Печеночная недостаточность: у пациентов с умеренной или тяжелой (Child-Pugh B/C) степенью заболеваний печени значения Cmax и AUC были в 2 и 3 раза выше соответственно, чем у пациентов без нарушения функции печени, в результате снижения связывания с белками плазмы и снижения клиренса росиглитазона.

Почечная недостаточность: нет никаких клинически значимых различий в фармакокинетике росиглитазона у пациентов с нарушением функции почек или с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе.

• Сахарный диабет типа 2 в качестве монотерапии при неэффективности физических упражнений и диеты или в комбинации с производными сульфонилмочевины или метформином, а также в составе тройной комбинированной терапии с производными сульфонилмочевины и метформином для улучшения гликемического контроля (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой)

• Повышенная чувствительность к росиглитазону ил
• Сахарный диабет типа 1 (в отсутствии инсулина росиглитазон неэффективен)
• Диабетический кетоацидоз или диабетическая прекома
• Нарушение функции печени
• Беременность и период грудного вскармливания
• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность препарата не определены)
• Сердечная недостаточность, в том числе в анамнезе, функционального класса I–IV по классификации NYHA (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация)
• Острый коронарный синдром (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда с подъемом и без подъема сегмента ST)
• Совместное применение с инсулином

• Тяжелая почечная недостаточность
• Диабетическая ретинопатия
• Анемия
• Остеопороз
• Ишемическая болезнь сердца (ИБС)
• Одновременный прием ингибиторов (в т.ч. гемфиброзил) или индукторов (в т.ч. рифампицин) изофермента CYP2C8

Беременность. Данных о применении росиглитазона во время беременности недостаточно. Пациентам с сахарным диабетом типа 2 во время беременности рекомендуется применение инсулина. Таким образом, применение росиглитазона при беременности не показано.

Лактация. Данных о применении росиглитазона в период грудного вскармливания недостаточно. При необходимости применения росиглитазона в период грудного вскармливания кормление грудью следует прекратить.

Данных о влиянии росиглитазона на фертильность в источниках не приведено. Отдельно отмечается, что у женщин пременопаузального периода с отсутствием овуляций, находящихся в состоянии инсулинорезистентности с ановуляторным циклом (например, при синдроме поликистозных яичников), терапия росиглитазоном вследствие повышения чувствительности к инсулину может привести к возобновлению овуляции и, соответственно, к риску возникновения незапланированной беременности.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (взрослые): внутрь, независимо от приема пищи. Дозу и схему лечения необходимо подбирать индивидуально для каждого пациента. Начальная доза составляет 4 мг/сутки. Через 6–8 недель эта доза может быть увеличена до 8 мг/сутки, если есть необходимость в более тщательном гликемическом контроле. У пациентов, получающих комбинированную терапию росиглитазоном и производными сульфонилмочевины, увеличение дозы росиглитазона до 8 мг в сутки должно проводиться с осторожностью, принимая во внимание клиническое состояние и риск развития побочных реакций, связанных с задержкой жидкости. Росиглитазон можно назначать 1 или 2 раза в сутки.

Пожилые пациенты: не требуется коррекции режима дозирования.

Пациенты с нарушениями функции печени: росиглитазон противопоказан для лечения пациентов с нарушением функции печени. Поскольку нарушение функции печени является одним из факторов риска лактоацидоза при лечении метформином, комбинация росиглитазона с метформином противопоказана для лечения пациентов с нарушениями функции печени.

Пациенты с нарушениями функции почек: у пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени не требуется снижения дозы росиглитазона. Данные, полученные при применении росиглитазона у пациентов с тяжелым нарушением функции почек, ограничены, поэтому необходимо соблюдать осторожность у данной категории пациентов.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия (часто дозозависима, от легкой до умеренной степени тяжести) — Часто

Лейкопения — Часто

Гранулоцитопения — Часто

Тромбоцитопения — Часто

Нарушения метаболизма и питания

Гиперхолестеринемия — Часто

Гипертриглицеридемия — Часто

Гиперлипидемия — Часто

Увеличение массы тела (в основном дозозависимо) — Часто

Повышение аппетита — Редко – нечасто (в зависимости от схемы терапии)

Гипогликемия (в основном дозозависима, умеренной или слабой степени; преимущественно при комбинированном применении с производными сульфонилмочевины и/или инсулином) — Часто – очень часто (в зависимости от схемы терапии)

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение — Часто

Головная боль — Часто

Нарушения со стороны сердца

Сердечная недостаточность / отек легких — Часто

Ишемия миокарда — Часто – очень часто (в зависимости от схемы терапии)

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Запоры (обычно легкой или умеренной степени) — Редко – часто (в зависимости от схемы терапии)

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Переломы костей (преимущественно у женщин, чаще переломы верхних конечностей и дистальных отделов нижних конечностей) — Часто

Миалгия — Часто

Общие расстройства

Периферические отеки — Часто – очень часто (в зависимости от схемы терапии)

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилактические реакции — Очень редко

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нарушение функции печени, сопровождающееся повышением активности «печеночных» ферментов — Редко

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Ангионевротический отек, крапивница, сыпь, кожный зуд — Очень редко

Нарушения со стороны органа зрения

Макулярный отек — Очень редко

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Симптомы. Данные о передозировке росиглитазона у людей весьма ограничены. Добровольцы, которые принимали однократно внутрь до 20 мг росиглитазона, хорошо переносили эту дозу.

Лечение. В случае передозировки рекомендуется начать соответствующее симптоматическое лечение. Степень связывания росиглитазона с белками плазмы крови высока, поэтому препарат не может быть удален из кровотока с помощью гемодиализа.

Инсулин

Совместное применение росиглитазона с инсулином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Другие пероральные гипогликемические средства (метформин, производные сульфонилмочевины, акарбоза)

Одновременный прием терапевтических доз росиглитазона и других пероральных гипогликемических препаратов, включая метформин, глибенкламид и акарбозу, не оказывает клинически значимого влияния на устойчивые показатели фармакокинетики или фармакодинамики этих препаратов. Как следствие различных, но дополняющих друг друга механизмов действия, комбинированная терапия росиглитазоном и производными сульфонилмочевины или метформином приводит к синергическому воздействию на гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом типа 2.

Дигоксин

Росиглитазон не оказывает влияния на устойчивые показатели фармакокинетики дигоксина.

Варфарин

Росиглитазон не оказывает влияния на устойчивые показатели фармакокинетики варфарина и не воздействует на антикоагулянтную активность варфарина. Росиглитазон метаболизируется, главным образом, посредством CYP2C8 и в незначительной степени при участии CYP2C9, но при этом не оказывает клинически значимого воздействия на фармакокинетику S(-)-варфарина (субстрата для CYP2C9).

Нифедипин

Одновременный прием росиглитазона с нифедипином не влияет на фармакокинетику нифедипина, что подтверждает низкую вероятность взаимодействия росиглитазона с препаратами, метаболизирующимися посредством CYP3A4.

Пероральные контрацептивы (этинилэстрадиол и норэтиндрон)

Одновременный прием росиглитазона с пероральными противозачаточными средствами (этинилэстрадиолом и норэтиндроном) не влияет на фармакокинетику этих препаратов, что подтверждает низкую вероятность взаимодействия росиглитазона с препаратами, метаболизирующимися посредством CYP3A4.

Гемфиброзил

Гемфиброзил (ингибитор фермента CYP2C8) в дозе 600 мг два раза в сутки вдвое повышал концентрацию росиглитазона в равновесном состоянии. Такое повышение уровней росиглитазона связано с риском возникновения дозозависимых побочных эффектов, поэтому при сочетанном применении росиглитазона с ингибиторами CYP2C8 может потребоваться сниженная доза росиглитазона. Другие ингибиторы CYP2C8 вызывали незначительное повышение системной концентрации росиглитазона.

Рифампицин

Рифампицин (индуктор фермента CYP2C8) в дозе 600 мг в сутки снижал на 66 % системную концентрацию росиглитазона. Поэтому у пациентов, которые получают одновременно росиглитазон и индукторы фермента CYP2C8, необходимо проводить тщательный контроль глюкозы крови и изменять в случае необходимости дозу росиглитазона.

Метотрексат

Повторный прием росиглитазона повышает Cmax и AUC метотрексата на 18 % (90 % ДИ: 11–26 %) и 15 % (90 % ДИ: 8–23 %) соответственно по сравнению с такой же дозой метотрексата в отсутствие росиглитазона.

Повышение уровня общего холестерина. Повышение концентрации общего холестерина связано с увеличением как ЛПНП, так и ЛПВП, а отношение общего количества холестерина к ЛПВП не изменяется или улучшается в долгосрочных исследованиях.

Анемия. Лечение росиглитазоном ассоциировалось с дозозависимым снижением концентрации гемоглобина. Пациенты с низким содержанием гемоглобина до начала терапии находятся в группе повышенного риска развития анемии на фоне лечения росиглитазоном.

Задержка жидкости и сердечная недостаточность. Тиазолидиндионы могут вызывать задержку жидкости в организме, которая может усугублять или способствовать развитию симптомов сердечной недостаточности. Росиглитазон может вызывать дозозависимую задержку жидкости в организме. Необходимо принимать во внимание возможное значение задержки жидкости в повышении массы тела. Все пациенты, в особенности получающие комбинированную терапию с инсулином или производными сульфонилмочевины, а также с риском развития сердечной недостаточности, должны наблюдаться на предмет развития нежелательных явлений, связанных с задержкой жидкости, включая повышение массы тела и сердечную недостаточность. Повышенного внимания требуют пациенты, получающие комбинацию росиглитазона с метформином и инсулином. Росиглитазон необходимо отменить при появлении признаков сердечной недостаточности. После начала терапии росиглитазоном и в период титрования дозы необходим тщательный врачебный контроль состояния пациента в отношении следующих симптомов и признаков сердечной недостаточности: быстрое и чрезмерное увеличение массы тела, одышка и/или отеки. При развитии симптомов сердечной недостаточности следует прекратить лечение росиглитазоном и назначить терапию в соответствии с действующими стандартами лечения сердечной недостаточности. Препарат противопоказан пациентам с сердечной недостаточностью I–IV функционального класса по классификации NYHA (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация), в том числе в анамнезе. Пациенты с острым коронарным синдромом (ОКС) не включались в клинические исследования. Назначение росиглитазона, также как и других пероральных гипогликемических препаратов, не рекомендуется при ОКС, особенно принимая во внимание повышение риска развития сердечной недостаточности при ОКС. В течение острой фазы необходимо отменить прием росиглитазона. О случаях развития сердечной недостаточности чаще сообщалось у пациентов с сердечной недостаточностью в анамнезе, о случаях развития отеков и сердечной недостаточности также чаще сообщалось у пожилых пациентов и пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью. Принимая во внимание ограниченный опыт применения росиглитазона у пациентов старше 75 лет, следует соблюдать осторожность у пациентов этой возрастной категории.

Ишемия миокарда. Исследовательский ретроспективный анализ 42-х, в основном, краткосрочных клинических исследований говорит о связи между приемом росиглитазона и риском развития ишемии миокарда в плацебо-контролируемых исследованиях, но не в сравнении с активными препаратами. В этом же анализе при сравнении росиглитазона с другими пероральными гипогликемическими препаратами различий в частоте сердечно-сосудистых осложнений не отмечено. Связь между приемом росиглитазона и риском развития ишемии не установлена. Увеличение риска развития ишемического поражения миокарда наблюдалось у пациентов, получавших терапию нитратами исходно или в течение клинического исследования по поводу установленной ИБС. Росиглитазон не рекомендуется применять у пациентов, получающих сопутствующую терапию нитратами. В настоящее время нет достоверных данных о снижении риска макроваскулярных осложнений у пациентов с сахарным диабетом 2 типа при приеме пероральных гипогликемических препаратов, в том числе тиазолидиндионов. Так как у больных сахарным диабетом 2 типа повышается риск развития ИБС независимо от выбора перорального гипогликемического препарата, необходимо принимать соответствующие меры для снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

Нарушение зрения. Имеются редкие сообщения о развитии или ухудшении диабетического макулярного отека со снижением остроты зрения. У таких пациентов часто сообщалось о развитии периферических отеков. В некоторых случаях подобные нарушения разрешались после отмены терапии. Следует иметь в виду возможность развития данного осложнения при жалобах пациента на снижение остроты зрения.

Гипогликемия. Возможно развитие гипогликемии, связанной с комбинированным применением росиглитазона и производных сульфонилмочевины, в связи с чем может потребоваться снижение дозы сопутствующего препарата.

Влияние на состояние костной ткани. В сравнительном исследовании гликемического контроля длительностью 4–6 лет («ADOPT» — «Исследование исходов прогрессирования диабета») с применением монотерапии росиглитазоном у пациентов, ранее не получавших лечения, которым был недавно поставлен диагноз сахарный диабет 2 типа, было отмечено повышение частоты переломов костей у женщин. В течение периода 4–6 лет частота возникновения переломов у женщин, принимавших росиглитазон, составила 9,3 % (60/645) по сравнению с 3,5 % (21/605) у женщин, принимавших глибенкламид, и с 5,1 % (30/590) у женщин, принимавших метформин. Большинство зарегистрированных сообщений в группе росиглитазона касались переломов верхних конечностей и переломов дистальных отделов нижних конечностей. Данная локализация переломов отличается от той, которая обычно отмечается при постменопаузальном остеопорозе (например, проксимальный отдел бедренной кости или позвоночник). Другие исследования показывают, что риск переломов костей также может существовать у мужчин. Тем не менее, риск переломов у женщин, очевидно, выше, чем у мужчин. У женщин увеличение частоты переломов было зарегистрировано после первого года применения и последующего применения в течение длительного срока. При назначении росиглитазона, особенно женщинам, должно приниматься во внимание возможное увеличение риска переломов. Необходим мониторинг минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и поддержание состояния кости в соответствии с принятыми стандартами терапии. В нескольких исследованиях у мужчин и женщин, принимающих росиглитазон, были зарегистрированы случаи незначительного уменьшения МПКТ в позвоночнике и бедренной кости. Корреляции между изменениями МПКТ и риском переломов не установлено.

Одновременное назначение с другими препаратами. При одновременном назначении с ингибиторами или индукторами CYP2C8 могут потребоваться тщательный контроль содержания глюкозы в крови и коррекция дозы росиглитазона (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Мониторинг функции печени. В ходе рутинной практики были зарегистрированы редкие сообщения о поражении печени. Данные по применению росиглитазона у пациентов с повышенной активностью «печеночных» ферментов (АЛТ в 2,5 раза выше значения верхнего предела нормы) ограничены. Таким образом, перед началом и периодически во время лечения в зависимости от клинической картины у всех пациентов должна контролироваться активность «печеночных» ферментов. Лечение росиглитазоном не начинают при повышении активности «печеночных» ферментов в 2,5 раза, превышающем верхнюю границу нормы (ВГН), или в случае наличия любого признака заболевания печени. При превышении ВГН более чем в 3 раза на фоне лечения необходимо как можно скорее произвести повторную оценку показателей. В том случае, если значения остаются превышающими ВГН в 3 раза, лечение росиглитазоном прекращают. В случае развития симптомов, позволяющих предположить нарушение функции печени, таких как необъяснимая тошнота, рвота, боль в животе, утомляемость, анорексия и/или потемнение мочи, необходимо оценить активность «печеночных» ферментов. Решение о продолжении терапии росиглитазоном должно базироваться на клинической картине и данных лабораторных исследований. При появлении желтухи лечение росиглитазоном необходимо отменить.

Пациенты с нарушением функции почек. При почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. В отношении применения препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью данных недостаточно, поэтому препарат следует применять с осторожностью.

Росиглитазон не оказывает влияния на работу, требующую повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (в т.ч. вождение автомобиля).