Ропинирол (Ropinirole)

• 7.5 Дофаминомиметики
• 9.11 Противопаркинсонические средства

Ропинирол является эффективным и высокоселективным неэрголиновым агонистом D₂, D₃-рецепторов. Болезнь Паркинсона характеризуется выраженным дефицитом дофамина в нигростриарной системе. Ропинирол компенсирует данный дефицит посредством стимулирования дофаминовых рецепторов в стриатуме. Ропинирол оказывает действие на уровне гипоталамуса и гипофиза, подавляя секрецию пролактина.

Фармакокинетика ропинирола сходна у здоровых людей и пациентов с болезнью Паркинсона.

Всасывание. После приема внутрь ропинирола в таблетках c пролонгированным высвобождением его концентрация в плазме крови повышается медленно, среднее время достижения максимальной концентрации (Tmax) составляет 6 ч. В равновесном состоянии у пациентов с болезнью Паркинсона после приема внутрь 12 мг ропинирола 1 раз в сутки в сочетании с пищей, богатой жирами, наблюдалось повышение системной экспозиции ропинирола, при этом отмечалось увеличение AUC и Cmax на 20% и 44% соответственно, Tmax удлинялось на 3 ч. Биодоступность ропинирола составляет примерно 50% (36–57%). Однако в клинических исследованиях эффективности и безопасности ропинирол принимался вне зависимости от приема пищи.

Распределение. Связывание с белками плазмы крови низкое (10–40%). Благодаря высокой липофильности ропинирол характеризуется значительным объемом распределения (приблизительно 7 л/кг).

Биотрансформация. Ропинирол преимущественно метаболизируется изоферментом CYP1A2. Метаболит ропинирола в основном выводится почками. В моделях дофаминергической дисфункции на животных основной метаболит был как минимум в 100 раз менее активным, чем ропинирол.

Элиминация. В среднем период полувыведения (T½) ропинирола из системного кровотока составляет около 6 ч. Увеличение продолжительности системного действия ропинирола (Cmax и AUC) приблизительно пропорционально увеличению дозы. Отсутствуют отличия в выведении ропинирола после однократного и многократного приема внутрь.

Особые группы. Лица пожилого возраста: клиренс ропинирола после приема внутрь снижается приблизительно на 15% у пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с более молодыми пациентами; коррекции дозы не требуется. Почечная недостаточность: фармакокинетические показатели не изменяются у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени и болезнью Паркинсона; у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на постоянном гемодиализе, клиренс ропинирола при приеме внутрь снижается примерно на 30%, рекомендованная максимальная доза ограничена до 18 мг/сутки. Период беременности: прогнозируется, что физиологические изменения во время беременности (в том числе снижение активности изофермента CYP1A2) постепенно приведут к увеличению системной экспозиции ропинирола в организме матери (достигая приблизительно 2-кратного увеличения к третьему триместру на основании физиологически обоснованной фармакокинетической модели).

• Монотерапия ранних стадий болезни Паркинсона у пациентов, нуждающихся в дофаминергической терапии, чтобы отсрочить назначение препаратов леводопы (Таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой)
• В качестве комбинированной терапии у пациентов, получающих препараты леводопы, в целях повышения эффективности леводопы, включая контроль флуктуаций терапевтического действия леводопы (феномен «включения-выключения») и эффекта «конца дозы» на фоне хронической терапии леводопы, а также в целях снижения суточной дозы леводопы (Таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой)

• Гиперчувствительность к ропиниролу
• Беременность и период грудного вскармливания
• Нарушения функции печени
• Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) у пациентов, которым не проводится регулярный гемодиализ
• Возраст до 18 лет
• Острый психоз

• Тяжелая сердечно-сосудистая недостаточность
• Психотическое расстройство в анамнезе (назначать только в тех случаях, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск)

Беременность. Адекватные и хорошо контролируемые исследования по оценке применения ропинирола у беременных женщин не проводились. Концентрация ропинирола может постепенно увеличиваться во время беременности. В исследованиях на животных была продемонстрирована эмбриофетальная токсичность. Не рекомендуется применять ропинирол во время беременности за исключением случаев, когда потенциальная польза для пациентки превышает возможный риск для плода.

Лактация. Данные, касающиеся проникновения ропинирола в грудное молоко у человека, отсутствуют. Ропинирол определялся в молоке у крыс. Кормящим женщинам не следует применять ропинирол, поскольку он может подавлять лактацию.

Данные по влиянию ропинирола на фертильность у человека отсутствуют. В исследованиях фертильности у самок крыс было отмечено влияние на имплантацию. Влияние на фертильность у самцов крыс не установлено.

Таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой (взрослые): препарат следует принимать 1 раз в сутки в одно и то же время вне зависимости от приема пищи. Таблетки принимать целиком, не разжевывая, не разламывая. Необходимость титрации дозы должна рассматриваться при пропуске дозы (одной и более). Рекомендуется снижение дозы в том случае, если пациент испытывает сонливость на любом этапе подбора дозы. При развитии других нежелательных реакций необходимо снизить дозу препарата с последующим постепенным увеличением дозы. Рекомендуется индивидуальный подбор дозы в соответствии с эффективностью и переносимостью препарата.

Монотерапия. Начало лечения: рекомендованная стартовая доза составляет 2 мг 1 раз в сутки в течение одной недели, затем дозу увеличивают на 2 мг с интервалами не менее 1 недели до 8 мг/сутки (неделя 1 — 2 мг, неделя 2 — 4 мг, неделя 3 — 6 мг, неделя 4 — 8 мг). Поддерживающая доза: если после подбора дозы терапевтический эффект недостаточно выражен или является нестойким, можно продолжить увеличение суточной дозы на 4 мг с интервалами 1–2 недели до достижения необходимого терапевтического эффекта; доза может быть увеличена до максимальной дозы 24 мг 1 раз в сутки.

Комбинированная терапия. При применении в дозах, используемых при монотерапии, в комбинации с препаратами леводопы, дозу леводопы можно постепенно уменьшить в зависимости от клинического эффекта (в клинических исследованиях дозу леводопы постепенно снижали приблизительно на 30%). У пациентов с прогрессирующей формой заболевания, принимающих ропинирол в комбинации с препаратами леводопы, в период титрации дозы ропинирола может возникнуть дискинезия; снижение дозы препаратов леводопы может приводить к уменьшению данной симптоматики.

Отмена терапии. Как и в случае с другими дофаминергическими препаратами, препарат следует отменять, постепенно снижая суточную дозу в течение не менее 1 недели. Если лечение было прервано на 1 день и дольше, то при возобновлении терапии следует рассмотреть вопрос о необходимости титрации дозы.

Особые группы пациентов. Лица пожилого возраста: несмотря на возможное снижение клиренса препарата у пациентов в возрасте 65 лет и старше, титрацию дозы проводят как обычно. Нарушение функции почек легкой и средней степени тяжести (КК 30–50 мл/мин): коррекции дозы не требуется. Пациенты с конечной стадией почечной недостаточности, находящиеся на гемодиализе: рекомендуемая начальная доза составляет 2 мг 1 раз в сутки, последующее увеличение дозы должно основываться на оценке переносимости и эффективности; максимальная суточная доза у пациентов, находящихся на постоянном гемодиализе, составляет 18 мг; введение поддерживающих доз после проведения гемодиализа не требуется. Дети: препарат противопоказан детям и подросткам в возрасте до 18 лет.

Способ применения: внутрь.

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности (включая крапивницу, ангионевротический отек, кожную сыпь и кожный зуд) — частота неизвестна

Психические нарушения

Галлюцинации — часто

Спутанность сознания — часто (при комбинированной терапии)

Психотические реакции (исключая галлюцинации), включая делирий, бред, паранойю — нечасто (при комбинированной терапии)

Агрессия*, синдром дофаминовой дисрегуляции, синдром импульсивных влечений** (включая патологическое влечение к азартным играм, непреодолимое влечение к покупкам, переедание, гиперсексуальность и повышенное либидо), мания — частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Сонливость — очень часто (при монотерапии)

Дискинезия*** — очень часто (при комбинированной терапии)

Головокружение (включая вертиго), внезапное засыпание — часто

Обморок — очень часто

Выраженная сонливость в дневное время, внезапное засыпание — нечасто

Нарушения со стороны сосудов

Ортостатическая гипотензия, гипотензия — часто (при монотерапии) / нечасто (при комбинированной терапии)

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — очень часто

Запор — часто (при монотерапии)

Запор, тошнота — часто (при комбинированной терапии)

Рвота, изжога, боль в области живота — часто (при монотерапии)

Изжога — часто (при комбинированной терапии)

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Икота — нечасто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нарушения функции печени, в основном повышение активности «печеночных» ферментов — частота неизвестна

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Спонтанная эрекция полового члена — частота неизвестна

Общие нарушения и реакции в месте введения

Периферические отеки / отек нижних конечностей — часто

Синдром отмены препарата**** (бессонница, апатия, повышенное беспокойство, депрессия, повышенная усталость, потливость, боль) — очень редко

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. В основном связаны с дофаминергическим действием (тошнота, рвота, головокружение, сонливость).

Лечение. Назначение антагонистов дофаминовых рецепторов, таких как типичные нейролептики и метоклопрамид.

Типичные нейролептики и другие дофаминовые антагонисты центрального действия (сульпирид, метоклопрамид)

Могут уменьшать эффективность ропинирола, следовательно, следует избегать одновременного применения этих препаратов с ропиниролом.

Леводопа и домперидон

Не отмечено фармакокинетического взаимодействия между ропиниролом и леводопой или домперидоном, которое потребовало бы коррекции доз этих препаратов. Ропинирол не взаимодействует с другими препаратами, часто используемыми для лечения болезни Паркинсона.

Дигоксин

У пациентов с болезнью Паркинсона, принимавших одновременно дигоксин, не было выявлено взаимодействия дигоксина с ропиниролом, которое потребовало бы коррекции доз.

Ингибиторы изофермента CYP1A2 (ципрофлоксацин, эноксацин, флувоксамин)

Ропинирол, в основном, метаболизируется изоферментом CYP1A2 ферментной системы цитохрома Р450. Ципрофлоксацин увеличивает максимальную концентрацию в плазме крови (Cmax) и AUC ропинирола приблизительно на 60% и 84% соответственно. В связи с этим доза ропинирола должна быть скорректирована при назначении и отмене препаратов, ингибирующих изофермент CYP1A2, например, ципрофлоксацина, эноксацина или флувоксамина.

Субстраты изофермента CYP1A2 (теофиллин)

Фармакокинетическое исследование лекарственных взаимодействий между ропиниролом и теофиллином, являющимся субстратом изофермента CYP1A2, показало, что фармакокинетика препаратов не изменяется. При одновременном применении ропинирола с другими субстратами изофермента CYP1A2 фармакокинетика ропинирола не изменяется.

Эстрогены (заместительная гормональная терапия)

Повышение концентрации ропинирола в плазме наблюдалось у пациентов, получавших эстрогены в высоких дозах. У пациентов, получающих заместительную гормональную терапию до начала лечения ропиниролом, лечение может быть начато по обычной схеме. Однако в случае прекращения заместительной гормональной терапии или начала ее во время терапии ропиниролом может потребоваться коррекция дозы.

Никотин

Никотин индуцирует изофермент CYP1A2, поэтому в случае, если пациент начинает или прекращает курение во время лечения ропиниролом, может потребоваться коррекция дозы.

В связи с фармакологическим действием ропинирола его следует назначать с осторожностью пациентам с тяжелой сердечно-сосудистой недостаточностью. Ропинирол можно назначать пациентам с психотическим расстройством в анамнезе только в тех случаях, если ожидаемая польза от его применения превышает потенциальный риск.

Сонливость и внезапное засыпание. Пациентов следует предупредить о возможном развитии сонливости или эпизодах внезапного засыпания, иногда не предваряющихся сонливостью. В случае возникновения таких реакций следует рассмотреть возможность отмены терапии.

Ортостатическая гипотензия. Рекомендуется мониторинг артериального давления из-за возможности развития ортостатической гипотензии.

Расстройства импульсного контроля. У пациентов, принимающих дофаминергические препараты, в том числе ропинирол, сообщалось о синдроме импульсивных влечений, включая компульсивное поведение (в том числе патологическое влечение к азартным играм, гиперсексуальность, непреодолимое влечение к покупкам, переедание) и манию. Расстройства влечения, как правило, обратимы после снижения дозы или отмены препарата. Другими факторами риска могут являться компульсивное поведение в анамнезе или сочетанное применение нескольких дофаминергических препаратов.

Мания. Пациентов следует регулярно контролировать с целью выявления симптомов маниакального состояния. Пациенты, получающие ропинирол, и ухаживающие за ними люди должны знать, что симптомы маниакальных расстройств могут проявляться с или без симптомов расстройства импульсного контроля. При развитии таких симптомов следует рассмотреть возможность уменьшения дозы или медленной отмены препарата.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС). Сообщалось о симптомах, характерных для ЗНС, после резкой отмены терапии агонистами дофамина. Поэтому рекомендуется постепенная отмена препарата.

Особенности лекарственной формы. Препарат выпускается в виде таблеток c пролонгированным высвобождением со свойством высвобождения действующего вещества в течение 24 часов. В случае быстрого прохождения препарата через желудочно-кишечный тракт существует риск неполного высвобождения лекарственного вещества и перехода его остатка в стул.

Синдром отмены агонистов дофамина. Поступали сообщения о синдроме отмены агонистов дофамина, включая ропинирол. Для прекращения лечения пациентов с болезнью Паркинсона ропинирол следует отменять медленно. Ограниченные данные свидетельствуют о том, что пациенты с нарушениями импульсного контроля и пациенты, получающие высокие суточные дозы и/или высокие кумулятивные дозы агонистов дофамина, могут быть подвержены повышенному риску развития синдрома отмены агонистов дофамина. Симптомы отмены могут включать апатию, тревогу, депрессию, усталость, потливость и боль и не реагируют на леводопу. Перед медленным понижением дозы и прекращением приема ропинирола пациенты должны быть проинформированы о возможных симптомах отмены. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением во время снижения дозы и прекращения приема препарата. В случае тяжелых и/или стойких симптомов отмены может быть рассмотрен вопрос о временном повторном назначении ропинирола в минимальной эффективной дозе.

Ропинирол может оказывать существенное влияние на способность управлять транспортными средствами или использовать механизмы. Пациенты, принимающие ропинирол, должны быть проинформированы о необходимости воздерживаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.