Ритонавир (Ritonavir)

Фармакотерапевтическая группа: противовирусные средства системного действия; противовирусные средства прямого действия; ингибиторы протеаз.

Механизм действия:

• Применение в качестве фармакокинетического усилителя Действие ритонавира как фармакокинетического усилителя основано на его активности как мощного ингибитора метаболизма, опосредованного изоферментом цитохрома CYP3A. Степень усиления связана с метаболизмом совместно применяемого ингибитора протеазы ВИЧ и влиянием ингибитора протеазы ВИЧ на метаболизм ритонавира. Максимальное ингибирование метаболизма при совместном применении ингибитора протеазы ВИЧ, как правило, достигается при дозе ритонавира от 100 мг один раз в сутки до 200 мг два раза в сутки и зависит от совместно применяемого ингибитора протеазы ВИЧ [1,2].
• Применение в качестве антиретровирусного препарата Ритонавир представляет собой ингибитор аспартил-протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 для приема внутрь, активный пептидомиметик. Ингибирование протеазы ВИЧ препятствует разрыву полипротеина-предшественника Gag-Pol, что приводит к образованию частиц ВИЧ с незрелой морфологией, которые не способны к инфицированию клеток. Ритонавир обладает селективным сродством к протеазе ВИЧ и проявляет незначительную ингибирующую активность в отношении аспартил-протеазы человека. Ритонавир был первым ингибитором протеазы (одобрен в 1996 году), эффективность которого была доказана в исследовании с клиническими конечными точками [1,2].

Влияние на ЭКГ. Интервал QTcF оценивался в рандомизированном плацебо- и активно-контролируемом перекрестном исследовании. Максимальная средняя (95 % верхняя доверительная граница) разница в QTcF от плацебо составляла 5,5 (7,6) мс при применении 400 мг 2 раза в сутки. Незначительное продление интервала PR также отмечалось у пациентов: средние изменения варьировались от 11,0 до 24,0 мс. Блокады сердца второй или третьей степени не наблюдалось [1,2].

Резистентность. Изоляты ВИЧ-1, резистентные к ритонавиру, были выделены in vitro и у пациентов, получавших терапевтические дозы ритонавира. Снижение антиретровирусной активности ритонавира связано прежде всего с мутациями протеазы V82A/F/T/S и I84V. Накопление других мутаций (в положениях 20, 33, 36, 46, 54, 71 и 90) также может способствовать резистентности. Характерна выраженная перекрестная резистентность с другими ингибиторами протеазы ВИЧ [1,2].

Всасывание. Абсолютная биодоступность и степень всасывания ритонавира не установлены, поскольку отсутствует лекарственная форма для парентерального введения. При многократном приеме кумуляция ритонавира несколько меньше, чем рассчитанная на основании однократной дозы, и зависит от времени лечения и дозозависимого увеличения кажущегося клиренса (Cl/F). Время достижения максимальной концентрации (Тmax) при увеличении дозы оставалось постоянным на уровне примерно 4 часов. Почечный клиренс составляет в среднем менее 0,1 л/ч [1]. При применении таблеток ритонавира во время приема пищи происходит небольшое снижение биодоступности [2].

Фармакокинетические параметры (капсулы, различные схемы дозирования):

Распределение. Кажущийся объем распределения (VB/F) ритонавира составляет примерно 20–40 л после однократной дозы 600 мг. Связывание с белками плазмы около 98–99 % и является постоянным в диапазоне концентраций 1,0–100 мкг/мл. Ритонавир связывается как с α₁-кислым гликопротеином (AAG), так и с альбумином сыворотки человека (HSA). В тканях наибольшие концентрации — в печени, надпочечниках, поджелудочной железе, почках и щитовидной железе. Ритонавир минимально проникает в мозг [1,2].

Биотрансформация. Ритонавир интенсивно метаболизируется с участием цитохрома Р450 печени, в основном изоферментом CYP3A и, в меньшей степени, CYP2D6. Метаболизм преимущественно окислительный. У человека найдено 4 метаболита. Основной — окислительный метаболит изопропилтиазол (М-2), противовирусная активность которого сопоставима с исходным соединением, однако его AUC составляет лишь 3 % от AUC ритонавира [1,2]. Ритонавир индуцирует глюкуронизацию и окисление через CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19 [1,2].

Элиминация. Ритонавир выводится главным образом через гепатобилиарную систему: ~86 % радиоактивной метки определяется в кале. Почечное выведение — незначительный путь элиминации [1,2].

Особые группы пациентов

• У пациентов с нарушением функции почек снижения общего клиренса не ожидается (почечный клиренс ничтожно мал). Ритонавир в высокой степени связывается с белками плазмы, поэтому существенное снижение его концентрации при гемодиализе или перитонеальном диализе маловероятно [1,2].
• У пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется. Ритонавир противопоказан при декомпенсированных заболеваниях печени [1,2].
• У пациентов пожилого возраста концентрация ритонавира в плазме не отличается от таковой у пациентов более молодого возраста [1].
• У детей старше 2 лет клиренс при пероральном приеме ритонавира (Cl/F/м²) был примерно в 1,5–1,7 раза быстрее, чем у взрослых [1,2].

• Гиперчувствительность к ритонавиру [1,2].
• Декомпенсированные заболевания печени (в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного препарата) [1,2].
• Грудное вскармливание (период лактации) [1].
• Детский возраст до 3 лет [1,2].
• Одновременное применение со следующими лекарственными препаратами (повышение концентрации одновременно применяемого препарата или снижение концентрации ритонавира):
• Антагонисты α₁-адренорецепторов: алфузозин [1,2].
• Обезболивающие: петидин, пироксикам, пропоксифен [1,2].
• Антиангинальные: ранолазин [1,2].
• Противоопухолевые: венетоклакс, нератиниб [1,2]; апалутамид (индуктор CYP3A4) [1,2].
• Антиаритмические: амиодарон, бепридил, дронедарон, энкаинид, флекаинид, пропафенон, хинидин [1,2].
• Антибиотики: фузидовая кислота [1,2].
• Противогрибковые: вориконазол (при дозе ритонавира 400 мг 2 раза в сутки и более) [1,2].
• Антигистаминные: астемизол, терфенадин [1,2].
• Противоподагрические: колхицин (у пациентов с нарушением функции почек и/или печени) [1,2].
• Антимикобактериальные: рифабутин (при применении ритонавира в качестве антиретровирусного препарата 500 мг 2 раза в сутки) [1,2].
• Антипсихотики/нейролептики: луразидон, клозапин, пимозид, кветиапин [1,2].
• Производные алкалоидов спорыньи: дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин [1,2].
• Стимуляторы моторики ЖКТ: цизаприд [1,2].
• Ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА: ловастатин, симвастатин [1,2].
• Ингибитор микросомального белка-переносчика триглицеридов: ломитапид [1,2].
• Ингибиторы ФДЭ-5: аванафил; силденафил (только при применении для лечения легочной артериальной гипертензии); варденафил [1,2].
• Седативные/снотворные: клоразепат, диазепам, эстазолам, флуразепам, пероральный мидазолам, триазолам [1,2].
• Растительные ЛС: препараты зверобоя (Hypericum perforatum) [1,2].

• Пациенты с заболеваниями печени, включая хронический гепатит B или C (риск повышения активности печёночных ферментов и гепатотоксичности) [1,2].
• Пациенты с тяжёлым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью) без признаков декомпенсации [1,2].
• Пациенты с нарушением функции почек (при применении в качестве фармакокинетического усилителя) [1,2].
• Пациенты с гемофилией типа А или В [1,2].
• Пациенты с сахарным диабетом или нарушением толерантности к глюкозе [1,2].
• Пациенты с предрасполагающими факторами к удлинению интервала PR/QT, органическими заболеваниями сердца и нарушениями проводимости [1,2].
• Пациенты с панкреатитом в анамнезе или факторами риска его развития [1,2].

Беременность. Большое количество беременных женщин (более 6100 случаев рождения живого ребенка) получали ритонавир во время беременности; из них в 2800 случаях — в первом триместре. В большинстве случаев ритонавир применялся в составе комбинированной терапии и в нетерапевтических дозах (в качестве фармакокинетического усилителя). Эти данные показывают отсутствие повышения частоты пороков развития. В исследованиях на животных регистрировалась эмбриофетальная токсичность (у крыс — ранняя резорбция костной ткани, снижение массы тела плода, задержка оссификации при дозах 75 мг/кг/сут; у кроликов — резорбция, уменьшение численности помета при дозах 110 мг/кг/сут). Применение ритонавира при беременности возможно только в том случае, если предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода [1,2].

Лактация. Имеются ограниченные данные о выделении ритонавира с грудным молоком. Ввиду потенциального риска передачи ВИЧ ВИЧ-отрицательным младенцам и развития вирусной резистентности у ВИЧ-положительных младенцев, а также серьезных НЛР у детей, находящихся на грудном вскармливании, грудное вскармливание ВИЧ-инфицированными женщинами противопоказано [1,2].

Данные о влиянии ритонавира на фертильность человека отсутствуют. В исследованиях у животных неблагоприятного влияния на фертильность не отмечалось [1,2].

Общие указания. Ритонавир должен назначаться врачами, имеющими опыт лечения ВИЧ-инфекции. Принимают внутрь, во время еды. Таблетки и капсулы следует проглатывать целиком, не разжевывая, не ломая и не измельчая [1,2].

Применение в качестве фармакокинетического усилителя

При применении в качестве фармакокинетического усилителя других ингибиторов протеазы ВИЧ следует руководствоваться инструкцией по применению соответствующего ингибитора протеазы ВИЧ. Перечисленные ниже ингибиторы протеазы ВИЧ-1 разрешены к применению с ритонавиром в качестве фармакокинетического усилителя:

Взрослые:

• Ампренавир 600 мг 2 раза в сутки + ритонавир 100 мг 2 раза в сутки
• Атазанавир 300 мг 1 раз в сутки + ритонавир 100 мг 1 раз в сутки
• Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки + ритонавир 100 мг 2 раза в сутки
• Лопинавир/ритонавир (комбинированная форма) 400 мг/100 мг или 800 мг/200 мг
• Саквинавир (ранее получавшие АРТ): 1000 мг 2 раза в сутки + ритонавир 100 мг 2 раза в сутки
• Саквинавир (не получавшие АРТ): 500 мг 2 раза в сутки + ритонавир 100 мг 2 раза в сутки в течение первых 7 дней, затем 1000 мг 2 раза в сутки + ритонавир 100 мг 2 раза в сутки
• Типранавир 500 мг 2 раза в сутки + ритонавир 200 мг 2 раза в сутки (не применять у пациентов, ранее не получавших АРТ)
• Дарунавир (ранее получавшие АРТ): 600 мг 2 раза в сутки + ритонавир 100 мг 2 раза в сутки; или дарунавир 800 мг 1 раз в сутки + ритонавир 100 мг 1 раз в сутки
• Дарунавир (не получавшие АРТ): 800 мг 1 раз в сутки + ритонавир 100 мг 1 раз в сутки [1,2]

Применение в качестве антиретровирусного препарата

Взрослые: 600 мг (6 капсул/таблеток) 2 раза в сутки. Суточная доза — 1200 мг. Постепенное увеличение дозы: начальная доза не менее 300 мг 2 раза в сутки в течение первых 3 дней, далее увеличивают на 100 мг 2 раза в сутки до достижения 600 мг 2 раза в сутки в течение периода, не превышающего 2 недель [1,2].

Дети (от 3 лет): рекомендованная доза — 350–400 мг/м² поверхности тела 2 раза в сутки, не более 600 мг 2 раза в сутки. Начальная доза — 250 мг/м² поверхности тела; увеличивают с интервалом 2–3 дня на 50 мг/м² 2 раза в сутки [1,2].

ППТ (м²) = √(рост (см) × масса тела (кг) / 3600)

Дети до 3 лет: применение противопоказано [1,2].

Особые группы пациентов

• Пациенты с нарушением функции почек (в качестве фармакокинетического усилителя): возможно применение с осторожностью; снижения общего клиренса не ожидается [1,2].
• Пациенты с нарушением функции печени (в качестве фармакокинетического усилителя): противопоказан при декомпенсированном заболевании печени. Осторожность при тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью) без признаков декомпенсации [1,2].
• Пациенты с нарушением функции печени (в качестве антиретровирусного препарата): коррекции дозы при легкой и средней степени не требуется. Противопоказан при декомпенсированных заболеваниях печени [1,2].
• Пациенты пожилого возраста: коррекции дозы не требуется [1,2].

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Описание отдельных НЛР

• Повышение активности печеночных трансаминаз в 5 раз и более выше верхней границы нормы, клиническая картина гепатита и желтухи развивались у пациентов, получающих ритонавир в качестве монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами [1,2].
• Увеличение массы тела, повышение концентрации липидов и глюкозы в крови могут наблюдаться в период антиретровирусной терапии. У пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала кАРТ могут развиваться воспалительные реакции на оппортунистические инфекции (синдром восстановления иммунитета). Сообщалось о случаях аутоиммунных нарушений (болезнь Грейвса) [1,2].
• Сообщалось о случаях развития панкреатита, в некоторых случаях со смертельным исходом [1,2]. Также регистрировались случаи остеонекроза [1,2].
• Профиль безопасности ритонавира у детей от 3 лет сходен с таковым у взрослых [1,2].

Симптомы. Данные об острой передозировке у человека ограничены. Один пациент, принявший 1500 мг/сут в течение 2 дней, испытывал парестезии, которые исчезли после снижения дозы. В пострегистрационном периоде получено сообщение о почечной недостаточности и эозинофилии. Ритонавир характеризуется низким потенциалом острой токсичности при пероральном применении [1,2].

Лечение. Специфический антидот отсутствует. Лечение передозировки должно включать общие симптоматические меры: контроль основных показателей жизнедеятельности и клинического состояния. Рекомендуется промывание желудка и применение активированного угля. Так как ритонавир интенсивно метаболизируется в печени и в высокой степени связывается с белками плазмы, диализ вероятно не позволит произвести выведение препарата на достаточном уровне [1,2].

Ритонавир обладает высоким сродством к нескольким изоформам цитохрома P450 и ингибирует окисление в следующем порядке: CYP3A4 > CYP2D6. Ритонавир также обладает высоким сродством к Р-гликопротеину и может оказывать на него ингибирующее воздействие. Ритонавир индуцирует глюкуронизацию и окисление через CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19 [1,2].

При совместном применении с другими антиретровирусными препаратами, не являющимися ингибиторами протеазы, следует учитывать: диданозин — поскольку ритонавир принимается во время еды, а диданозин — натощак, принимать с интервалом в 2,5 часа; делавирдин — уровень ритонавира возрастает на ~50 %; эфавиренз — уровень ритонавира снижается на ~18 % [1,2].

Ингибиторы протеазы ВИЧ-1. Ритонавир повышает уровень ампренавира (↑64 %), атазанавира (↑86 %), дарунавира (↑в 14 раз), нелфинавира (↑20–152 %), саквинавира (↑в 15–17 раз), типранавира (↑в 11 раз) за счет ингибирования CYP3A4/CYP3A. Применение в качестве фармакокинетического усилителя (бустера) с этими ингибиторами протеазы ВИЧ-1 является стандартной терапевтической стратегией [1,2].

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы — ловастатин, симвастатин. Ловастатин и симвастатин — применение противопоказано (значительное повышение концентрации за счет ингибирования CYP3A4, риск миопатии, включая рабдомиолиз). При необходимости применения статина рекомендуется правастатин или флувастатин (их метаболизм не зависит от CYP3A4) [1,2].

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы — аторвастатин, розувастатин. Аторвастатин (через ингибирование CYP3A4) и розувастатин (механизм неясен, возможно ингибирование транспортера) — экспозиция повышается, что увеличивает риск миопатии. Применять в наименьших возможных дозах под контролем активности КФК [1,2].

Глюкокортикостероиды, метаболизируемые CYP3A4. Не рекомендуется одновременное применение с флутиказоном или другими ГКС, метаболизируемыми CYP3A4, кроме случаев, когда потенциальная польза превышает риск системного действия ГКС (синдром Иценко-Кушинга, подавление функции надпочечников) [1,2].

Производные алкалоидов спорыньи. Ритонавир повышает концентрацию дигидроэрготамина, эргоновина, эрготамина, метилэргоновина, что приводит к острым токсическим эффектам (вазоспазм, ишемия). Совместное применение противопоказано [1,2].

Антипсихотические/нейролептические препараты — луразидон, клозапин, пимозид, кветиапин. Ритонавир повышает концентрации луразидона, клозапина, пимозида, кветиапина, что приводит к риску серьезных гематологических отклонений, комы и других жизнеугрожающих реакций. Одновременное применение противопоказано [1,2].

Антиаритмические препараты. Ритонавир значительно повышает концентрации амиодарона, бепридила, дронедарона, энкаинида, флекаинида, пропафенона и хинидина, что увеличивает риск аритмий. Одновременное применение противопоказано [1,2].

Седативные и снотворные препараты — бензодиазепины. Ритонавир повышает концентрации клоразепата, диазепама, эстазолама, флуразепама, перорального мидазолама и триазолама, что ведёт к избыточной сонливости и угнетению дыхания. Пероральные формы перечисленных препаратов противопоказаны. Парентеральный мидазолам — с осторожностью [1,2].

Ингибиторы ФДЭ-5. Силденафил для лечения ЛАГ — противопоказан. Аванафил и варденафил — противопоказаны. Силденафил и тадалафил при лечении эректильной дисфункции — применять с осторожностью в сниженных дозах [1,2].

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Применение противопоказано: снижение концентрации ритонавира за счет индукции ферментов. Индуцирующее действие сохраняется не менее 2 недель после отмены [1,2].

Препараты, удлиняющие интервал QT. Ритонавир может вызывать незначительное удлинение интервала PR и QTcF. При совместном применении с другими препаратами, удлиняющими QT, риск аритмий возрастает. Применять с осторожностью, мониторировать ЭКГ [1,2].

Ривароксабан. Не рекомендуется применять у пациентов, получающих ривароксабан, из-за увеличения риска кровотечения [1,2].

Дигоксин. Ожидается увеличение концентрации дигоксина (ингибирование Р-гликопротеина). У пациентов, уже принимающих дигоксин, при начале терапии ритонавиром следует снизить дозу дигоксина вдвое и проводить мониторинг [1,2].

Эстрогенсодержащие контрацептивы / этинилэстрадиол. Ритонавир снижает эффективность гормональных контрацептивов и может изменять профиль маточных кровотечений. Следует использовать барьерные или иные негормональные средства контрацепции [1,2].

Противотуберкулезные препараты — рифабутин. При применении ритонавира в антиретровирусных дозах (500 мг 2 раза в сутки) одновременное применение с рифабутином противопоказано из-за значительного повышения концентрации рифабутина и риска развития НЛР, включая увеит [1,2].

Противогрибковые препараты — вориконазол. Применение ритонавира в дозе 400 мг 2 раза в сутки и более одновременно с вориконазолом противопоказано в связи со снижением концентрации вориконазола. При использовании в дозах усилителя (100 мг 2 раза в сутки) — взвешивать риски [1,2].

Противоопухолевые препараты — венетоклакс, нератиниб. Ритонавир повышает концентрации венетоклакса (риск синдрома лизиса опухоли) и нератиниба (жизнеугрожающие НЛР) за счет ингибирования CYP3A4. Одновременное применение противопоказано [1,2].

Противоподагрические препараты — колхицин. Возможно развитие угрожающих жизни реакций. Совместное применение противопоказано у пациентов с нарушением функции почек и/или печени [1,2].

Тразодон. Ожидается увеличение концентрации тразодона (субстрат CYP3A4). Нежелательные реакции: тошнота, головокружение, артериальная гипотензия, обморок. Применять с осторожностью [1,2].

Риоцигуат. Совместное применение не рекомендуется из-за возможного усиления воздействия риоцигуата [1,2].

Ворапаксар. Совместное применение не рекомендуется из-за возможного усиления воздействия [1,2].

Бедаквилин. Следует избегать применения бедаквилина в комбинации с ритонавиром. При необходимости — с осторожностью, с частым мониторингом ЭКГ и контролем трансаминаз [1,2].

Деламанид. Одновременное применение может увеличивать экспозицию метаболита деламанида и приводить к удлинению интервала QTc. При необходимости требуется очень частый контроль ЭКГ на протяжении всего периода лечения [1,2].

Кетоконазол. Возможно повышение концентрации кетоконазола. Применять с осторожностью [1,2].

Ритонавир должен назначаться врачами, имеющими опыт лечения ВИЧ-инфекции. При применении в качестве фармакокинетического усилителя следует руководствоваться инструкцией по применению соответствующего ингибитора протеазы ВИЧ [1,2].

Заболевания печени. Ритонавир преимущественно метаболизируется и выводится печенью, поэтому при заболеваниях печени, в том числе хроническом гепатите B или C, повышен риск гепатотоксичности и развития нежелательных реакций со стороны печени; необходим контроль активности печёночных ферментов, особенно в первые месяцы терапии. При декомпенсированных заболеваниях печени препарат противопоказан [1,2].

Панкреатит. Зарегистрированы случаи панкреатита, в том числе с летальным исходом. При появлении симптомов панкреатита (тошнота, рвота, боль в животе) и/или повышении активности липазы или амилазы необходима оценка состояния; при подтверждении диагноза терапию следует прекратить [1,2].

Нарушения липидного обмена. Лечение ритонавиром может приводить к выраженному повышению концентрации триглицеридов и холестерина; рекомендуется контроль липидного профиля до начала терапии и периодически в ходе лечения [1,2].

Сахарный диабет и гипергликемия. Описаны случаи впервые выявленного сахарного диабета, гипергликемии и обострения имеющегося сахарного диабета; необходим контроль концентрации глюкозы в крови [1,2].

Гемофилия. У пациентов с гемофилией типа А или В могут отмечаться случаи усиления кровотечения, включая спонтанное образование кожных гематом и гемартроза. Пациенты с гемофилией должны быть проинформированы о возможности усиления кровотечений [1,2].

Удлинение интервала PR/QT. Ритонавир может вызывать незначительное удлинение интервалов PR и QTcF. С осторожностью применять у пациентов с органическими заболеваниями сердца, нарушениями проводимости, а также при совместном применении с другими препаратами, удлиняющими интервал QT/PR, с мониторингом ЭКГ [1,2].

Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии возможно развитие воспалительной реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции [1,2].

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, так как ритонавир может вызывать сонливость, головокружение и другие НЛР, которые могут влиять на указанные способности. Исследования способности к вождению не проводились [1,2].