Ралтегравир (Raltegravir)

Механизм действия. Ралтегравир ингибирует каталитическую активность ВИЧ-интегразы — фермента, участвующего в репликации вируса ВИЧ. Ингибирование интегразы предотвращает ковалентное введение (интеграцию) генома ВИЧ в геном клетки-хозяина на ранних стадиях развития инфекции. Не включённые в ДНК человека геномы ВИЧ не способны индуцировать продукцию новых вирусных частиц, поэтому подавление процесса интеграции предотвращает распространение вирусной инфекции в организме. Ингибирующая способность ралтегравира в отношении фосфотрансфераз человека, включая ДНК-полимеразы α, β и γ, выражена незначительно.

Центральная нервная система и сердечно-сосудистая система. В рандомизированном, плацебо-контролируемом перекрёстном исследовании с участием здоровых добровольцев однократный приём 1600 мг ралтегравира не оказывал влияния на продолжительность интервала QTc, несмотря на то, что максимальная концентрация (Cmax) ралтегравира в плазме крови была в 4 раза больше, чем при однократном приёме в дозе 400 мг. Таким образом, ралтегравир не вызывает клинически значимого удлинения интервала QT. Микробиология / антивирусная активность. При плазменной концентрации 31 ± 20 нмоль/л ралтегравир обеспечивал подавление репликации вируса на 95% (95% ингибирующая концентрация, ИК₉₅) в клеточных культурах Т-лимфоцитов человека. ИК₉₅ достигалась в концентрациях от 6 до 50 нмоль/л на первичных клинических штаммах ВИЧ-1, включая штаммы 5 не-B подтипов, а также штаммы, резистентные к ингибиторам обратной транскриптазы и ингибиторам протеазы ВИЧ. При анализе одного цикла инфекции ралтегравир подавлял инфицирование 23 штаммами ВИЧ, представляющими 5 не-В подтипов и 5 циркулирующих рекомбинантных форм, с ИК₅₀ = 5–12 нмоль/л. Ралтегравир также подавлял репликацию штаммов ВИЧ-2 (ИК₉₅ = 6 нмоль/л). При одновременном введении ралтегравира и нуклеозидных/ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, ингибиторов протеазы ВИЧ или ингибитора слияния наблюдалась антиретровирусная активность от аддитивной до синергичной. Резистентность. Мутации интегразы ВИЧ-1, ассоциированные с резистентностью к ралтегравиру, включают замены в положениях 143 (Y143C/H/R), 148 (Q148H/K/R) и 155 (N155H) в сочетании с дополнительными мутациями (L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Вторичные мутации снижают чувствительность к ралтегравиру и иногда компенсируют сниженную способность вируса к репликации. Мутации, ассоциированные с резистентностью к ралтегравиру, могут также формировать перекрёстную резистентность к элвитегравиру (особенно мутация E92Q) и клинически значимую резистентность к долутегравиру (мутация в положении 148 с дополнительными мутациями). Ралтегравир имеет относительно низкий генетический барьер к развитию резистентности.

Всасывание. Ралтегравир быстро всасывается после перорального приёма. Tmax составляет примерно 3 часа (таблетки 400 мг). AUC и Cmax ралтегравира увеличиваются пропорционально дозе в диапазоне от 100 до 1600 мг. При режиме приёма 2 раза в сутки равновесное состояние достигается быстро — примерно в течение 2 дней. В режиме монотерапии 400 мг 2 раза в сутки среднее геометрическое AUC₀₋₁₂ч = 14,3 мкмоль·ч; C₁₂ч = 142 нмоль (жевательные таблетки [2]) или 14 нмоль/л (таблетки 400 мг [3]). Абсолютная биодоступность ралтегравира не установлена. Препарат можно принимать вне зависимости от режима приёма пищи.

Примечание по лекарственным формам: по результатам сравнительного исследования у взрослых добровольцев жевательные таблетки (25/100 мг) обладают более высокой пероральной биодоступностью по сравнению с таблетками 400 мг. Таблетки жевательные 25/100 мг и таблетки 400 мг НЕ являются биоэквивалентными [1,2,3].

Распределение. Связывание с белками плазмы составляет приблизительно 83% в диапазоне концентраций от 2 до 10 мкмоль/л. Ралтегравир легко преодолевал плацентарный барьер в исследованиях на крысах, но не проникал через гематоэнцефалический барьер в заметной степени. В клинических исследованиях ралтегравир быстро определялся в спинномозговой жидкости: средняя концентрация в СМЖ составила 5,8% (исследование 1, n=18) и 3% (исследование 2, n=16) от концентрации в плазме крови, что приблизительно в 3–6 раз ниже концентрации свободной фракции препарата в плазме.

Биотрансформация. Основной путь метаболизма — глюкуронирование, опосредованное УДФ-глюкуронилтрансферазой 1A1 (УДФ-ГТ1А1). Ралтегравир не является субстратом изоферментов системы цитохрома P450, не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A, не ингибирует УДФ-ГТ1А1 и УДФ-ГТ2В7, не индуцирует CYP3A4, не ингибирует P-гликопротеин-опосредованный транспорт.

Элиминация. Конечный T½ составляет около 9 часов (большая часть AUC соответствует α-фазе T½ ≈ 1 час). После приёма внутрь меченого ралтегравира: ~51% выводится через кишечник (в кале — только ралтегравир, образованный из глюкуронида), ~32% — через почки (в моче: 9% ралтегравир + 23% ралтегравир-глюкуронид). В плазме основной циркулирующий компонент — ралтегравир (~70% от радиоактивности).

Особые группы пациентов.

Нарушение функции почек. Коррекция дозы не требуется; клинически значимых различий ФК у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью не выявлено. Поскольку эффективность диализа неизвестна, принимать препарат накануне сеанса диализа не рекомендуется.

Нарушение функции печени. При лёгкой и средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Данные у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью ограничены; применять с осторожностью.

Пожилые пациенты. Клинически значимого влияния возраста на ФК не выявлено; коррекция дозы не требуется.

Пол, расово-этническая принадлежность, ИМТ. Клинически значимого влияния не выявлено; коррекция дозы не требуется.

Полиморфизм УДФ-ГТ1А1. Статистически значимого влияния на ФК не выявлено (отношение средних геометрических AUC = 1,41; 90% ДИ: 0,96–2,09).

Дети. Фармакокинетические параметры ралтегравира у детей старше 6 лет (для формы 400 мг) и от 2 лет (для форм 25/100 мг) сопоставимы с таковыми у взрослых. Данные по ФК у детей до 2 лет отсутствуют.

• Лечение ВИЧ-1 инфекции в комбинации с другими антиретровирусными препаратами у взрослых и детей с 6 лет с массой тела не менее 25 кг (как ранее получавших, так и не получавших АРВТ) (Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 400 мг [3,4])
• Лечение ВИЧ-1 инфекции в комбинации с другими антиретровирусными препаратами у детей от 2 до 12 лет с массой тела не менее 11 кг (Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 25 мг, 100 мг [1])
• Лечение ВИЧ-1 инфекции в комбинации с другими антиретровирусными препаратами у детей от 2 лет с массой тела не менее 7 кг (Таблетки жевательные 25 мг, 100 мг [2])

Для таблеток 400 мг [3,4]:

• Повышенная чувствительность к ралтегравиру;
• Детский возраст до 6 лет;
• Масса тела менее 25 кг;
• Период лактации (грудного вскармливания);

Для таблеток 25/100 мг [1]:

• Гиперчувствительность к ралтегравиру;
• Возраст до 2 лет и масса тела менее 11 кг.

Для таблеток жевательных 25/100 мг [2]:

• Повышенная чувствительность к ралтегравиру;
• Детский возраст до 2 лет и масса тела менее 7 кг;
• Период грудного вскармливания;
• Фенилкетонурия.

• Миопатия и рабдомиолиз (в том числе в анамнезе), наличие состояний и факторов, предрасполагающих к их развитию; при сопутствующей терапии препаратами, способными вызвать эти нежелательные реакции;
• Печёночная недостаточность тяжёлой степени;
• Одновременное применение с мощными индукторами УДФ-ГТ1А1 (рифампицин);
• Одновременное применение с антацидами, содержащими алюминий или магний;
• Депрессия или психиатрические заболевания в анамнезе;
• Пожилой возраст (источники [3,4] — ввиду ограниченной информации о применении ралтегравира у пациентов старше 65 лет) [3,4].

Беременность. Большое количество данных о беременных женщинах, принимавших ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки в первом триместре (более 1000 предполагаемых исходов), указывает на отсутствие мальформационной токсичности. Умеренное количество данных о применении во втором и/или третьем триместре (300–1000 предполагаемых исходов) указывает на отсутствие повышенного риска фето/неонатальной токсичности. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность.

Ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки можно применять во время беременности, если это необходимо по клиническим показаниям. Данные о применении жевательных таблеток беременными женщинами отсутствуют [2].

С целью мониторинга исходов при применении ралтегравира во время беременности создан Международный регистр применения антиретровирусной терапии во время беременности (SM_APR@APRegistry.com).

Лактация. Ралтегравир и его метаболиты выделяются с грудным молоком; воздействие на новорождённых/младенцев на грудном вскармливании вероятно. Риск для новорождённых/детей грудного возраста исключить нельзя. Женщинам, живущим с ВИЧ, рекомендуется не кормить грудью, чтобы избежать передачи ВИЧ. Применение в период лактации противопоказано [2,3,4].

Фертильность. — см. раздел 16.

В исследованиях на крысах ралтегравир не влиял на фертильность самцов и самок в дозах до 600 мг/кг/сут, при которых системная экспозиция в 3 раза превышала таковую у человека при применении препарата в рекомендуемой дозе.

Лечение проводят в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Назначается врачом с достаточным опытом терапии ВИЧ-инфекции.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400 мг — внутрь: Таблетки нельзя жевать, крошить, разламывать. Принимается вне зависимости от приёма пищи.

• Взрослые: 400 мг × 2 раза в сутки.
• Дети от 6 лет с массой тела не менее 25 кг: 400 мг × 2 раза в сутки.
• Пожилые, пациенты с нарушением функции почек, с нарушением функции печени лёгкой/средней степени: коррекция дозы не требуется.
• Тяжёлая печёночная недостаточность: применять с осторожностью.

При одновременном применении с рифампицином у взрослых: рассмотреть возможность удвоения дозы (800 мг 2 раза в сутки); данные у пациентов до 18 лет отсутствуют.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 25 мг, 100 мг — для детей от 2 лет с массой тела ≥11 кг [1,2]: Внутрь вне зависимости от приёма пищи. Максимальная доза: 300 мг × 2 раза в сутки.

Таблица доз (по массе тела, ≈ 6 мг/кг/доза 2 раза в сутки):

Дозу следует корректировать по мере роста ребёнка. У детей от 12 лет с массой тела ≥25 кг применяют ралтегравир 400 мг (таблетки, покрытые плёночной оболочкой). Таблетки 100 мг могут быть разделены на две половины; однако следует по возможности избегать деления [2].

Примечание: формы 25/100 мг и 400 мг не являются биоэквивалентными — замена недопустима без коррекции дозы.

Инфекции и инвазии

Генитальный герпес, фолликулит, гастроэнтерит, простой герпес, герпетическая инфекция, опоясывающий лишай, грипп, абсцесс лимфоузла, контагиозный моллюск, назофарингит, инфекция верхних дыхательных путей — Нечасто [1,2,3,4]

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)

Папилломатоз кожи — Нечасто [1,2,3,4]

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия, железодефицитная анемия, болезненность лимфоузлов, лимфаденопатия, нейтропения, тромбоцитопения — Нечасто [1,2,3,4]

Нарушения со стороны иммунной системы

Синдром восстановления иммунитета, гиперчувствительность к препарату, реакции гиперчувствительности — Нечасто [1,2,3,4]

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита — Часто [1,2,3,4]

Кахексия, сахарный диабет, дислипидемия, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гиперлипидемия, гиперфагия, повышение аппетита, полидипсия, нарушение жирового обмена — Нечасто [1,2,3,4]

Психические нарушения

Необычные сновидения, бессонница, ночные кошмары, нарушение поведения, депрессия — Часто [1,2,3,4]

Психические расстройства, суицидальные попытки, чувство тревоги, спутанность сознания, подавленное настроение, большое депрессивное расстройство, бессонница середины ночи, изменения настроения, панические атаки, нарушения сна, суицидальные идеи, суицидальное поведение (особенно у пациентов с психиатрическими заболеваниями в анамнезе) — Нечасто [1,2,3,4]

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение, головная боль, психомоторная гиперреактивность — Часто [1,2,3,4]

Амнезия, синдром запястного канала, когнитивные расстройства, нарушения внимания, постуральное головокружение, дисгевзия, гиперсомния, гипестезия, летаргия, расстройство памяти, мигрень, периферическая нейропатия, парестезии, сонливость, головная боль напряжения, тремор, снижение качества сна — Нечасто [1,2,3,4]

Нарушения со стороны органа зрения

Снижение остроты зрения — Нечасто [1,2,3,4]

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Вертиго — Часто [1,2,3,4]

Шум в ушах — Нечасто [1,2,3,4]

Нарушения со стороны сердца

Ощущение сердцебиения, синусовая брадикардия, желудочковая экстрасистолия — Нечасто [1,2,3,4]

Нарушения со стороны сосудов

«Приливы» крови к коже лица с ощущением жара, артериальная гипертензия — Нечасто [1,2,3,4]

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Дисфония, носовое кровотечение, заложенность носа — Нечасто [1,2,3,4]

Желудочно-кишечные нарушения

Чувство распирания в животе, боль в животе, диарея, метеоризм, тошнота, рвота, диспепсия — Часто [1,2,3,4]

Гастрит, ощущение дискомфорта в животе, боль в верхних отделах живота, болезненность в области живота, чувство дискомфорта в области заднего прохода, запор, сухость во рту, ощущение дискомфорта в эпигастральной области, эрозивный дуоденит, отрыжка, гастроэзофагеальный рефлюкс, гингивит, глоссит, болезненность при глотании, острый панкреатит, пептическая язва, ректальные кровотечения — Нечасто [1,2,3,4]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности АЛТ, АСТ — Часто [1,2,3,4]

Гепатит, стеатоз печени, алкогольный гепатит, печёночная недостаточность — Нечасто [1,2,3,4]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожная сыпь — Часто [1,2,3,4]

Акне, алопеция, угревидная сыпь, сухость кожи, эритема, липоатрофия лица, гипергидроз, липоатрофия, приобретённая липодистрофия, липогипертрофия, ночная потливость, пруриго, зуд, зуд генерализованный, макулярная сыпь, макулопапулёзная сыпь, зудящая сыпь, крапивница, ксеродермия, синдром Стивенса–Джонсона, DRESS-синдром (лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами) — Нечасто [1,2,3,4]

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Артралгия, артрит, боль в спине, боль в боку, скелетно-мышечная боль, миалгия, боль в области шеи, остеопения, боль в конечностях, тендинит, рабдомиолиз — Нечасто [1,2,3,4]

Остеонекроз — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Почечная недостаточность, нефрит, нефролитиаз, никтурия, киста почки, нарушение функции почек, тубулоинтерстициальный нефрит — Нечасто [1,2,3,4]

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

Эректильная дисфункция, гинекомастия, симптомы менопаузы — Нечасто [1,2,3,4]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Астения, слабость, лихорадка — Часто [1,2,3,4]

Дискомфорт в груди, озноб, отёк лица, увеличение объёма жировой ткани, состояние беспокойства, недомогание, подчелюстное новообразование, периферические отёки, боль — Нечасто [1,2,3,4]

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение активности липазы и амилазы поджелудочной железы; повышение концентрации триглицеридов; увеличение количества атипичных лимфоцитов — Часто [1,2,3,4]

Снижение абсолютного числа нейтрофилов; повышение активности щелочной фосфатазы, амилазы, креатинфосфокиназы; снижение концентрации альбумина; повышение концентрации билирубина, холестерина, креатинина, глюкозы (в т.ч. натощак), азота мочевины, ЛПВП, ЛПНП; повышение МНО; снижение числа тромбоцитов и лейкоцитов; глюкоза в моче; эритроциты в моче; увеличение окружности талии; увеличение или снижение массы тела — Нечасто [1,2,3,4]

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Непреднамеренная передозировка — Нечасто [1,2,3,4]

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100, <1/10; нечасто ≥1/1000, <1/100; редко ≥1/10 000, <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — невозможно оценить по имеющимся данным.

Специфических симптомов передозировки ралтегравира не выявлено.

Лечение. Следовать стандартным рекомендациям: удаление невсосавшегося препарата из желудочно-кишечного тракта, наблюдение за показателями жизнедеятельности, включая ЭКГ, назначение симптоматической терапии. Данных об эффективности диализа при передозировке нет.

Ралтегравир метаболизируется исключительно через УДФ-ГТ1А1-опосредованное глюкуронирование. Не является субстратом, ингибитором и индуктором CYP450 (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A), не ингибирует Р-гликопротеин-опосредованный транспорт. В фармакокинетике ралтегравира наблюдается значимая интер- и интраиндивидуальная изменчивость.

Мощные индукторы УДФ-ГТ1А1 (рифампицин)

Рифампицин снижает AUC ралтегравира на 40%, С₁₂ч на 61%, Cmax на 38% (индукция УДФ-ГТ1А1). Влияние на эффективность ралтегравира неизвестно. При невозможности избежать комбинации — рассмотреть удвоение дозы ралтегравира у взрослых. Данные у пациентов до 18 лет отсутствуют. Коррекция дозы не требуется при применении менее мощных индукторов (эфавиренз, невирапин, этравирин, рифабутин, глюкокортикостероиды, зверобой продырявленный, пиоглитазон).

Мощные ингибиторы УДФ-ГТ1А1 (атазанавир, в том числе с ритонавиром)

Атазанавир/ритонавир повышает AUC ралтегравира на 41%, С₁₂ч на 77%, Cmax на 24% (ингибирование УДФ-ГТ1А1). Коррекция дозы не требуется.

Типранавир/ритонавир

Снижает AUC ралтегравира на 24%, С₁₂ч на 55%, Cmax на 18% (индукция УДФ-ГТ1А1). Коррекция дозы не требуется.

Эфавиренз

Снижает AUC ралтегравира на 36%, С₁₂ч на 21%, Cmax на 36% (индукция УДФ-ГТ1А1). Коррекция дозы не требуется.

Этравирин

Незначительно снижает AUC ралтегравира на 10%. Ралтегравир незначительно повышает AUC этравирина на 10%. Коррекция доз обоих препаратов не требуется.

Тенофовира дизопроксил фумарат

Повышает AUC ралтегравира на 49%, Cmax на 64% (механизм неизвестен). Незначительно снижает AUC тенофовира на 10%. Коррекция доз не требуется.

Маравирок

Снижает AUC ралтегравира на 37%, AUC маравирока на 14% (механизм неизвестен). Коррекция доз не требуется.

Боцепревир

Незначительное изменение параметров ралтегравира (AUC +4%). Коррекция доз не требуется.

Дарунавир

При одновременном применении наблюдается незначительное снижение концентрации дарунавира в плазме (механизм неизвестен); не считается клинически значимым. Коррекция доз не требуется.

Антациды, содержащие алюминий или магний

Снижают AUC ралтегравира на 49%, С₁₂ч на 63%, Cmax на 44% при одновременном приёме (хелатирование катионами металлов). Снижение сохраняется при приёме антацидов за 2 ч и через 2 ч после ралтегравира. Одновременное применение не рекомендуется.

Антациды, содержащие карбонат кальция

Снижают AUC ралтегравира на 55% (хелатирование). Клинически незначимо; коррекция дозы не требуется.

Ингибиторы протонного насоса (омепразол)

Омепразол повышает pH желудочного сока, увеличивая растворимость и скорость всасывания ралтегравира: AUC +37%, Cmax +51%. Коррекция дозы не требуется.

Блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов (фамотидин)

Фамотидин повышает pH желудочного сока, увеличивая всасывание ралтегравира: AUC +44%, Cmax +60%. Коррекция дозы не требуется.

Гормональные контрацептивы (этинилэстрадиол / норэлгестромин)

Незначительное изменение параметров (клинически незначимо). Коррекция доз не требуется.

Метадон

Отсутствие клинически значимого взаимодействия. Коррекция доз не требуется.

Мидазолам

Снижение AUC мидазолама на 8% (ралтегравир не является индуктором/ингибитором CYP3A4). Коррекция доз не требуется.

Все исследования взаимодействия лекарственных средств проводились с участием взрослых пациентов.

Пациентов следует информировать о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ другим людям с кровью. Хотя эффективное подавление вируса АРВТ существенно снижает риск передачи инфекции половым путём, остаточный риск исключать нельзя. Во время терапии пациенты должны продолжать соблюдать соответствующие меры безопасности.

Ралтегравир имеет относительно низкий генетический барьер к развитию резистентности. Для повышения эффективности и снижения риска резистентности ралтегравир следует назначать в комбинации с двумя другими активными антиретровирусными средствами, если это возможно.

Синдром восстановления иммунитета. На начальных этапах комбинированной АРВТ у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом может развиться воспалительная реакция на бессимптомно текущие или остаточные оппортунистические инфекции (ЦМВ-ретинит, пневмоцистная пневмония, микобактериальные инфекции и др.), приводя к ухудшению клинического состояния. Обычно в первые недели или месяцы после начала терапии. При развитии синдрома восстановления иммунитета возможны аутоиммунные расстройства (в том числе Базедова болезнь — спустя месяцы после начала лечения).

Остеонекроз. Описаны случаи остеонекроза (особенно на поздних стадиях ВИЧ-инфекции и/или при длительной АРВТ); этиология многофакторная. При болях в суставах, скованности или ограничении подвижности — срочная консультация специалиста.

Тяжёлые реакции со стороны кожи и гиперчувствительность. Описаны тяжёлые (потенциально жизнеугрожающие) и фатальные кожные реакции: синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, DRESS-синдром. При признаках тяжёлых кожных реакций (тяжёлая сыпь, лихорадка, общее недомогание, боли в мышцах/суставах, волдыри, повреждения в ротовой полости, конъюнктивит, отёк лица, гепатит, эозинофилия, ангионевротический отёк) — немедленно прекратить ралтегравир и все препараты, предположительно связанные с этими реакциями. Мониторинг клинического статуса и активности аминотрансфераз печени.

Миопатия и рабдомиолиз. Соблюдать осторожность у пациентов с миопатией/рабдомиолизом в анамнезе или факторами риска (в т.ч. при сопутствующей терапии препаратами, способными вызвать эти НЛР).

Нарушение функции печени. У пациентов с существующей дисфункцией печени, включая хронический гепатит, повышается частота нарушений функции печени на фоне АРВТ — мониторинг согласно стандартной практике. При признаках ухудшения заболевания печени — рассмотреть прерывание/прекращение лечения. Пациенты с хроническим гепатитом В или С на фоне АРВТ — группа риска тяжёлых/фатальных гепатотоксических реакций.

Кожная сыпь. При одновременном применении с дарунавиром кожная сыпь (любой этиологии) встречается чаще, однако частота связанной с препаратом сыпи одинакова. Сыпь носит лёгкий или умеренный характер и не влияет на продолжение АРВТ.

Депрессия. Депрессия, включая суицидальные идеи и поведение, наблюдалась преимущественно у пациентов с депрессией или психиатрическими заболеваниями в анамнезе. Соблюдать осторожность при назначении таким пациентам.

Антациды. Одновременное применение с антацидами, содержащими алюминий или магний, не рекомендуется (см. раздел 21).

Рифампицин. Соблюдать осторожность при одновременном применении (см. раздел 21).

Исследования по изучению влияния на способность к управлению транспортными средствами и использованию механизмов не проводились. Тем не менее у некоторых пациентов во время лечения ралтегравиром отмечалось головокружение, что может влиять на способность управлять транспортными средствами и использовать механизмы. Пациентам, у которых возникает головокружение, следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.