Прокарбазин - инструкция по применению, дозы, побочные действия, противопоказания, цена, где купить

Клинико-фармакологическая группа:

Алкилирующие средства

Входит в состав препаратов

Натулан

капсулы внутрь

ЛИДИАНТ БАЙОСАЕНСИЗ ЛТД Соединенное Королевство

АТХ:

L01XB Метилгидразины

L01XB01 Прокарбазин

Фармакодинамика:Производное метилгидразина, нарушает процессы трансметилирования - перенос метильных радикалов с метионина на транспортную РНК (тРНК). Отсутствие нормально функционирующей тРНК вызывает нарушение синтеза ДНК, РНК и белков (относится к S-фазоспецифичным средствам). Важным компонентом в механизме действия является образование перекиси водорода в результате аутооксигенации. Перекись водорода, взаимодействуя с сульфгидрильными группами тканевых белков, способствует более плотной спирализации молекулы ДНК и затруднению процессов транскрипции. Блокирует активность МАО, что вызывает накопление тирамина и, как следствие, увеличение содержания норадреналина в окончаниях симпатической нервной системы и повышение АД. Частоту ремиссии и пятилетнюю выживаемость повышает комбинированная терапия с использованием других цитостатических препаратов. При длительном применении возможно проявление отдаленного эффекта - развитие вторичных злокачественных опухолей; оказывает сильное канцерогенное, мутагенное, тератогенное действие (наблюдалось при назначении крысам в дозах, в 4-13 раз превышающих максимально рекомендуемую для человека - 6 мг/кг/сут). В лабораторных исследованиях летальная доза составляла у кроликов 150 мг/кг, у мышей 1300 мг/кг. Вызывает дегенеративные изменения половых желез, преждевременное прерывание беременности, нарушает сперматогенез.

Фармакокинетика:Быстро и полностью всасывается из ЖКТ, проходит через ГЭБ и плацентарный барьер, обнаруживается в цереброспинальной жидкости, секретируется в грудное молоко. Cmax в плазме достигается через 30-60 мин после приема внутрь. Подвергается биотрансформации в печени и почках, основной активный метаболит - N-изопропилтерефталевая кислота. Период полувыведения - 10 мин. Выводится преимущественно почками (70% экскретируется с мочой за 24 ч, главным образом в виде N-изопропилтерефталевой кислоты, менее 5% - в неизмененном виде) и легкими в виде метана и углекислого газа. При нарушении функции почек наблюдается кумулятивное действие, у больных с анурией, тяжелыми заболеваниями печени (риск развития печеночной прекомы) требуется коррекция дозы

Показания:Лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина), злокачественный ретикулез, гистиоцитарная лимфома, ретикулосаркома, макроглобулинемия Вальденстрема, лимфоцитарная лимфома, болезнь Брилла-Симмерса, неходжкинская лимфома, первичные опухоли головного мозга, рак легкого, меланома, миеломная болезнь, истинная полицитемия, хронический лимфолейкоз.

МКБ-10

Z85.1 В личном анамнезе злокачественное новообразование трахеи, бронхов и легкого

C43.9 Злокачественная меланома кожи неуточненная

C44 Другие злокачественные новообразования кожи

C81 Лимфома Ходжкина

C82.9 Фолликулярная лимфома неуточненная

C83 Нефолликулярная лимфома

C84 Зрелые T/NK-клеточные лимфомы

C85 Другие и неуточненные типы неходжкинской лимфомы

C88.0 Макроглобулинемия Вальденстрема

C91.1 Хронический лимфоцитарный В-клеточный лейкоз

C92 Миелоидный лейкоз [миелолейкоз]

D45 Полицитемия истинная

ПротивопоказанияГиперчувствительность, сердечная недостаточность, печеночная и/или почечная недостаточность, гипоплазия костного мозга, феохромоцитома, беременность, период лактации.

С осторожностью:

Оценка соотношения риск-польза необходима при назначении в следующих случаях: аритмия и другие сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет, гипертиреоз, сосудистые заболевания головного мозга, параноидная шизофрения и другие состояния, сопровождающиеся повышенной возбудимостью, эпилепсия, алкоголизм, паркинсонизм, ветряная оспа, опоясывающий лишай и другие системные инфекции, хронические вирусные заболевания, предшествующая цитотоксическая или лучевая терапия, симпатэктомия в анамнезе, пожилой возраст.

С осторожностью применять во время работы водителям транспортных средств и людям, профессия которых связана с повышенной концентрацией внимания.

Беременность и лактация:

Противопоказано при беременности.

Категория действия на плод по FDA - D.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы:

Внутрь. Дозу подбирают индивидуально, корректируют на основании клинического эффекта, степени тяжести токсического действия.

Взрослым: при монотерапии начальная доза составляет 50 мг с последующим ежедневным увеличением на 50 мг до суточной дозы 250-300 мг. Назначают в 1-3 приема ежедневно в течение 15-20 дней или до развития лейкопении и тромбоцитопении. С наступлением терапевтического эффекта дозу постепенно уменьшают до поддерживающей, обычно 150-50 мг/сут. Общая доза на курс лечения чаще всего составляет 4-7 г.

Побочные эффекты:

Со стороны органов ЖКТ: анорексия, дисфагия, сухость во рту, тошнота, рвота, диарея/запор, боль в животе, стоматит, кариес и другие заболевания околозубных тканей, кандидоз полости рта, поражение печени, холестатическая желтуха, кишечная непроходимость, кровотечения.

Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль, парестезия, периферическая нейропатия, атаксия (редко), возбуждение ЦНС, гипоманиакальные и маниакальные состояния, судороги, галлюцинации, ночные кошмары, утомляемость, астения, спутанность сознания, кома, слабость, усталость; диплопия, нистагм, фотофобия, отек зрительного нерва, внутриглазное кровоизлияние, ослабление слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): гипертонический криз, ортостатическая гипотензия, лейкопения, тромбоцитопения, эозинофилия, гемолитическая анемия, кровотечения и кровоизлияния.

Со стороны органов респираторной системы: пневмонит, плеврит, кашель (редко).

Со стороны мочеполовой системы: нарушение функции почек, болезненное и затрудненное мочеиспускание, гематурия, аменорея, азооспермия.

Со стороны кожных покровов: аллергические реакции (дерматит, зуд, сыпь, крапивница и др.), алопеция, гиперпигментация, ощущение тепла или покраснение лица, пруриго.

Прочие: болевой синдром (боль в спине, в боку, мышцах и суставах), иммуносупрессия (развитие инфекций), повышение температуры, гинекомастия, риск развития злокачественных опухолей.

Передозировка:

Симптомы: минимальны в течение 12 ч после приема препарата, достигают максимума через 24-48 ч (сохраняются в течение нескольких дней) - тошнота, рвота, головокружение, галлюцинации, депрессия, судороги, тремор, кома, артериальная гипотензия, тахикардия, выраженная депрессия костного мозга, лихорадка, кровотечения, нарушение функции печени.

Лечение: индукция рвоты или промывание желудка с последующим применением суспензии активированного угля (при первых симптомах), симптоматическая терапия, мониторинг жизненно важных функций, проведение искусственной вентиляции легких, кислородотерапия, медленное в/в введение диазепама (при признаках стимуляции ЦНС), в/в введение разбавленного раствора сосудосуживающего препарата(при гипотензии и сосудистой недостаточности), купирование симптомов гиперметаболического состояния. При гипертонических кризах - прекращение применения прокарбазина, в/в медленное введение фентоламина в дозе 5 мг (для немедленного снижения АД), снижение температуры тела путем наружного охлаждения. При необходимости - переливание компонентов крови, назначение антибиотиков широкого спектра действия.

Взаимодействие:При одновременном применении прокарбазина с барбитуратами, антигистаминными препаратами, опиоидными анальгетиками, антигипертензивными средствам, фенотиазинами возможно потенцирование действия на ЦНС, ортостатическая гипотензия.

С пероральными гипогликемическими средствами, инсулином - возможно усиление гипогликемического действия.

С противосудорожными средствами, являющимися индукторами микросомальных ферментов печени - повышение риска развития реакций повышенной чувствительности к прокарбазину.

При одновременном применении прокарбазина со средствами, обладающими антихолинергической активностью, возможно усиление антихолинергических эффектов.

Со средствами, вызывающими миелодепрессию - возможно аддитивное угнетение функции костного мозга.

С симпатомиметическими средствами - увеличение продолжительности их действия, усиление кардиостимулирующего и сосудосуживающего эффектов.

С антигипертензивными препаратами - потенцирование действия антигипертензивных препаратов.

При применении эпинефрина (в т.ч. в составе средств для местной анестезии) у пациентов, получающих прокарбазин, возможно развитие тяжелой артериальной гипертензии, связанной с симпатомиметическими эффектами.

При одновременном применении с бромокриптином возможно повышение концентрации пролактина в плазме и снижение эффективности бромокриптина.

У пациентов, получающих прокарбазин, при применении гуанетидина, алкалоидов раувольфии возможно резкое высвобождение накопившихся катехоламинов и развитие артериальной гипертензии; декстрометорфана - возможно развитие психического возбуждения, артериальной гипертензии и гиперпирексии; карбамазепина, мапротилина, других ингибиторов МАО - возможны гиперпиретический криз, тяжелые судороги, летальный исход.

При одновременном применении с метилдопой возможна повышенная возбудимость, имеются сообщения о появлении головной боли, тяжелой гипертензии, галлюцинаций; с флуоксетином - возможны спутанность сознания, ажитация, двигательное беспокойство, нарушения функций ЖКТ, гиперпирексия, тяжелые судороги, гипертонический криз.

У пациентов, получающих прокарбазин, при применении этанола возможны дисульфирамоподобные реакции.

Нестероидные противовоспалительные средства повышают риск развития кровотечений.

Особые указания:Применение возможно только под наблюдением врача, имеющего опыт химиотерапии. До начала и во время лечения (с небольшими интервалами 3-4 дня) необходимо определение гемоглобина или гематокрита, количества лейкоцитов (общее, дифференциальное), тромбоцитов, активности АСТ, АЛТ, ЛДГ, уровня креатинина, глюкозы (у больных сахарным диабетом), билирубина и азота мочевины, а также исследование пунктатов костного мозга.

При применении прокарбазина у пациентов с умеренными нарушениями функции почек следует использовать более низкие дозы.

При применении прокарбазина у пациентов с сахарным диабетом может потребоваться коррекция гипогликемической терапии.

Прокарбазин можно применять не ранее чем через месяц после проведения лучевой или химиотерапии препаратами с миелодепрессивным действием. Интервал определяется состоянием системы кроветворения.

Прокарбазин должен быть немедленно отменен при появлении нарушений со стороны ЦНС (парестезии, невропатии, сонливости); лейкопении (количество лейкоцитов менее 4000/мкл), тромбоцитопении (количество тромбоцитов менее 100 000/мкл); реакций повышенной чувствительности, стоматита, диареи, повышенной кровоточивости или кровотечений. Миелодепрессивный эффект развивается на 2-8-й неделе терапии.

Не рекомендуют проводить вакцинацию пациентов и членов их семей.

Прокарбазин является слабым ингибитором МАО. Следует избегать одновременного применения с симпатомиметиками, трициклическими антидепрессантами, а также употребления пищевых продуктов, богатых тирамином (выдержанный сыр; пиво, в т.ч. слабоалкогольное или безалкогольное; вино - красное и белое, шерри, ликеры; дрожжевые/белковые экстракты, йогурт, бананы, фасоль или зеленые бобы, мясо и другие продукты), кофеином (шоколад, кофе), кола, чай и другие тонизирующие напитки).

При длительном применении возможно проявление отдаленного эффекта - развитие вторичных злокачественных опухолей; оказывает сильное канцерогенное, мутагенное, тератогенное действие (наблюдалось при назначении крысам в дозах, в 4-13 раз превышающих максимально рекомендуемую для человека - 6 мг/кг/сут). В лабораторных исследованиях летальная доза составляла у кроликов 150 мг/кг, у мышей 1300 мг/кг. Вызывает дегенеративные изменения половых желез, преждевременное прерывание беременности, нарушает сперматогенез.

При возникновении тромбоцитопении рекомендуется крайняя осторожность при выполнении инвазивных процедур, регулярный осмотр мест в/в введений, кожи и слизистых оболочек (для выявления признаков кровоточивости), ограничение частоты венопункций и отказ от в/м инъекций, контроль содержания крови в моче, рвотных массах, кале. Таким пациентам необходимо с осторожностью бриться, делать маникюр, чистить зубы, пользоваться зубными нитями и зубочистками; следует проводить профилактику запора, избегать падений и других повреждений, а также приема алкоголя и ацетилсалициловой кислоты, повышающих риск желудочно-кишечных кровотечений.

В случае проявления гематотоксичности последующий курс лечения возможен, если количество лейкоцитов не менее 3·109/л и тромбоцитов более 80·109/л. Следует отсрочить график вакцинации (проводить не ранее чем через 3 мес до 1 года после завершения последнего курса химиотерапии) больному и другим членам семьи, проживающим с ним (следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита). Исключить контакт с инфекционными больными или использовать неспецифические мероприятия для профилактики (защитная маска и т.п.).

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения прокарбазином и как минимум в течение 3 мес после следует применять надежные меры контрацепции.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

С осторожностью применять во время работы водителям транспортных средств и людям, профессия которых связана с повышенной концентрацией внимания.

Инструкции

Прокарбазин (Procarbazinum)