Прогестерон (Progesterone)

Матка и репродуктивная система. Прогестерон — эндогенный стероидный гормон, идентичный гормону желтого тела яичника. Механизм действия основан на связывании с прогестероновыми рецепторами на поверхности клеток органов-мишеней с последующим проникновением в ядро, активацией ДНК и стимуляцией синтеза РНК. Способствует переходу слизистой оболочки матки из фазы пролиферации, вызываемой фолликулярным гормоном эстрадиолом, в секреторную фазу; после оплодотворения создаёт необходимые условия для имплантации и развития оплодотворённой яйцеклетки. Уменьшает возбудимость и сократимость мускулатуры матки и маточных труб (токолитическое действие). Способствует образованию нормального эндометрия. Стимулирует развитие концевых элементов молочной железы и индуцирует лактацию. Гипоталамо-гипофизарная система. В малых дозах прогестерон ускоряет, а в больших — подавляет продукцию гонадотропных гормонов гипофиза. Ингибирует секрецию гипоталамических факторов высвобождения ФСГ и лютеинизирующего гормона, угнетает образование в гипофизе гонадотропных гормонов, тормозит овуляцию [6]. Молочная железа. При местном (трансдермальном) применении прогестерон блокирует рецепторы эстрогенов в ткани молочной железы — улучшается всасывание жидкости, уменьшается сдавление млечных протоков. Снижает экспрессию рецепторов эстрогенов, уменьшает локальный уровень активных эстрогенов путём стимуляции продукции ферментов (17β-гидроксистероиддегидрогеназы и эстронсульфотрансферазы), тем самым ограничивая пролиферативное действие эстрогенов на ткань молочной железы. Блокирует рецепторы пролактина в ткани молочной железы, снижает лактопоэз. Оказывает натрийдиуретический эффект за счёт угнетения канальцевой реабсорбции и увеличения клеточной фильтрации, предотвращая задержку жидкости и болевой синдром (масталгию). Снижает проницаемость капилляров и степень отёка тканей молочной железы [1]. Обмен веществ. Стимулируя протеинлипазу, прогестерон увеличивает запасы жира; повышает утилизацию глюкозы; увеличивая концентрацию базального и стимулированного инсулина, способствует накоплению в печени гликогена; уменьшает азотемию, увеличивает выведение азота почками. Повышает выработку альдостерона [4, 5]. Функция печени. При применении после I триместра беременности возможно развитие холестаза (снижение желчеотделения) [2, 3]. Примечание: систематизация по органам и системам выполнена редакционно на основании сведений, содержащихся в ОХЛП.

Всасывание

Пероральный путь (капсулы 100 мг, 200 мг). Микронизированный прогестерон хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Концентрация прогестерона в плазме крови постепенно повышается в течение первого часа; C~max~ отмечается через 1–3 ч после приёма. Концентрации прогестерона в плазме: 0,13 нг/мл (исходно) → 4,25 нг/мл (1 ч) → 11,75 нг/мл (2 ч) → 8,37 нг/мл (3 ч) → 2 нг/мл (6 ч) → 1,64 нг/мл (8 ч). Приём пищи увеличивает биодоступность прогестерона, поэтому препарат следует принимать без пищи (натощак). Биодоступность снижается у курящих пациенток и при чрезмерном употреблении алкоголя [2].

Интравагинальный путь (капсулы 100 мг, 200 мг). Абсорбция происходит быстро; высокая концентрация прогестерона в плазме крови наблюдается через 1 ч после введения. C~max~ достигается через 2–6 ч. При введении 100 мг 2 раза в сутки средняя концентрация в плазме крови сохраняется на уровне 9,7 нг/мл в течение 24 ч. При введении в дозах более 200 мг/сут концентрация прогестерона соответствует I триместру беременности [2].

Вагинальные капсулы (300 мг, 400 мг). Фармакокинетический профиль нелинейный — концентрации системного прогестерона одинаковы при введении различных доз (300 и 600 мг) вследствие локальных фармакодинамических процессов (прямая пассивная диффузия или транспорт через местный кровоток/лимфоток из влагалища в матку). Микронизированный прогестерон быстро абсорбируется: средняя C~max~ — 4–12 мг/мл в зависимости от суточной дозы, достигается через 8 ч. При введении 300 мг/сут средняя концентрация во влагалище стабильно превышает 6 нг/мл, средняя концентрация — 8,03 нг/мл; при 600 мг/сут — до 11,63 нг/мл [3].

Вагинальный гель (90 мг/доза). При применении вагинального геля (45 или 90 мг прогестерона) время достижения C~max~ — около 6 ч (C~max~: 7 нг/мл при дозе 45 мг и 11 нг/мл при дозе 90 мг). Постоянная концентрация при дозе 45 мг — 7 нг/мл. Полимерная система доставки связывается со слизистой влагалища и обеспечивает постоянное высвобождение препарата в течение не менее 3 суток. Период полувыведения — 34–48 ч [6].

Наружный гель (1%). Абсорбция при накожном применении — около 10% дозы. Через 1 ч после нанесения (максимальное всасывание) концентрация прогестерона в сыворотке крови практически не меняется. Концентрация в тканях молочной железы в 10 раз выше, чем в системном кровотоке. Системное воздействие минимально [1].

Раствор для в/м введения. Быстро и практически полностью всасывается после внутримышечного введения. C~max~ достигается в течение 8 ч и остаётся выше базального уровня в течение около 24 ч [4, 5].

Распределение

Пероральный путь. Связь с белками плазмы — 90% [2].

Интравагинальный путь (капсулы вагинальные 300/400 мг). Микронизированный прогестерон проходит первый метаболический цикл во влагалище, в первую очередь или избирательно распределяясь в матке (маточный первый пассаж). Связь с белками плазмы — 96–99%, преимущественно с сывороточным альбумином (50–54%) и транскортином (43–48%). Прогестерон накапливается в матке [3].

Раствор для в/м введения. Прогестерон активно связывается с белками плазмы: альбумин (50–54%) и кортикостероид-связывающий глобулин (43–48%) [4, 5].

Биотрансформация

Пероральный путь. Основные метаболиты в плазме крови: 20-альфа-гидрокси-дельта-4-альфа-прегнанолон и 5-альфа-дигидропрогестерон. Участвует изофермент CYP2C19 [2].

Интравагинальный путь (все вагинальные формы). Метаболизируется с образованием преимущественно 3-альфа, 5-бета-прегнандиола. Концентрация 5-бета-прегнанолона в плазме крови не увеличивается [2, 3].

Наружный гель. Прогестерон метаболизируется вторично в печени с образованием конъюгатов с глюкуроновой и серной кислотами; участвует изофермент CYP2C19 [1].

Раствор для в/м введения. Метаболизируется в печени с образованием метаболитов — прегнандиола и прегнанолона, которые конъюгируют с глюкуроновой и серной кислотами; участвует изофермент CYP2C19 [4, 5].

Вагинальный гель. Влагалищное применение значительно снижает эффект «первого прохождения» через печень. Основной метаболит — 3-альфа, 5-бета-прегнандиол (прегнандиол) [6].

Элиминация

Пероральный путь. Выводится почками в виде метаболитов (95% — глюкуронконъюгированные метаболиты, в основном 3-альфа, 5-бета-прегнандиол/прегнандион) [2].

Интравагинальный путь (капсулы вагинальные). Выводится почками в виде метаболитов (95%); основная часть — 3-альфа, 5-бета-прегнандиол (прегнандион); C~max~ прегнандиола = 142 нг/мл через 6 ч [3].

Наружный гель. Выводится почками — 50–60%, с жёлчью — более 10% [1].

Раствор для в/м введения. Метаболиты выводятся почками — 50–60%, через кишечник — более 10%. Период полувыведения — несколько минут [4, 5].

Вагинальный гель. Основной метаболит — 3-альфа, 5-бета-прегнандиол — выделяется с мочой. Период полувыведения — 34–48 ч [6].

Особые группы пациентов

Пожилые пациентки. Эффективность и безопасность прогестерона у пациенток старше 65 лет не установлены; показания к применению инъекционных форм в пожилом возрасте отсутствуют [4, 5].

Нарушение функции печени. При нарушении функции печени лёгкой и средней степени тяжести — применять с осторожностью; при тяжёлой печёночной недостаточности — противопоказано (для инъекционных и пероральных/вагинальных капсул) [2, 3, 4, 5].

Нарушение функции почек. Для инъекционных форм — с осторожностью при почечной недостаточности [4, 5]. Для геля наружного — с осторожностью [1].

Дети. Эффективность и безопасность не установлены. Применение противопоказано до 18 лет [2, 3, 4, 5].

• Мастодиния (Гель для наружного применения 1%)
• Диффузная фиброзно-кистозная мастопатия (Гель для наружного применения 1%; Капсулы (перорально))
• Угрожающий аборт или предупреждение привычного аборта вследствие недостаточности прогестерона (Капсулы (перорально или вагинально))
• Бесплодие вследствие лютеиновой недостаточности (Капсулы (перорально или вагинально); Раствор для в/м введения (при непереносимости/противопоказаниях к пероральному или вагинальному применению))
• Предменструальный синдром (Капсулы (перорально))
• Нарушения менструального цикла вследствие нарушения овуляции или ановуляции (Капсулы (перорально))
• Период менопаузального перехода (Капсулы (перорально))
• Менопаузальная (заместительная) гормональная терапия (МГТ) в пери- и постменопаузе (в сочетании с эстрогенсодержащими препаратами) (Капсулы (перорально или вагинально))
• МГТ при дефиците прогестерона у женщин с нефункционирующими (отсутствующими) яичниками (донорство яйцеклеток) (Капсулы (вагинально))
• Предупреждение (профилактика) преждевременных родов у женщин из группы риска (с укорочением шейки матки и/или анамнестическими данными преждевременных родов/разрыва плодных оболочек) (Капсулы (вагинально))
• Поддержка лютеиновой фазы во время подготовки к ЭКО (Капсулы (вагинально); Гель вагинальный 90 мг/доза)
• Поддержка лютеиновой фазы в спонтанном или индуцированном менструальном цикле (Капсулы (вагинально); Гель вагинальный 90 мг/доза)
• Преждевременная менопауза (Капсулы (вагинально))
• Вторичная аменорея, дисфункциональные маточные кровотечения, обусловленные дефицитом прогестерона (Гель вагинальный 90 мг/доза)
• Заместительная гормонотерапия в постменопаузе (в комбинации с эстрогенными препаратами) (Гель вагинальный 90 мг/доза)

• Гиперчувствительность к прогестерону или любому вспомогательному веществу препарата.
• Тромбоз глубоких вен, тромбофлебит (в настоящее время или в анамнезе) [2, 3, 4, 5].
• Тромбоэмболические нарушения (тромбоэмболия лёгочной артерии, инфаркт миокарда, инсульт), внутричерепное кровоизлияние или наличие данных состояний в анамнезе [2, 3, 4, 5].
• Кровотечения из влагалища неясного генеза; вагинальные кровотечения неясной этиологии [2, 3, 4, 5, 6].
• Неполный аборт [2, 3, 4, 5, 6].
• Порфирия [2, 3, 4, 5].
• Установленные или подозреваемые злокачественные новообразования молочной железы и половых органов [2, 3, 4, 5].
• Тяжёлые заболевания печени (в т.ч. холестатическая желтуха, гепатит, синдромы Дубина-Джонсона, Ротора, злокачественные опухоли печени) — в настоящее время или в анамнезе [2, 3].
• Печёночная недостаточность тяжёлой степени [4, 5].
• Возраст до 18 лет [2, 3, 4, 5].
• Период грудного вскармливания [2, 3, 4, 5, 6].
• Беременность (II и III триместры) — для геля для наружного применения 1% [1].
• Беременность — для раствора для в/м введения (применение в период беременности противопоказано, возможно только интравагинальное применение прогестерона) [4, 5].
• Острые тромбозы или тромбофлебиты, тромбоэмболические заболевания, острое нарушение мозгового кровообращения — для геля вагинального [6].
• Несостоявшийся выкидыш или эктопическая беременность — для раствора для в/м введения [4, 5].
• Идиопатическая желтуха, зуд или герпес во время предшествующей беременности — для раствора для в/м введения [4, 5].
• Тромбоз сосудов сетчатки — для раствора для в/м введения [4].
• Гиперчувствительность к сое — для капсул вагинальных Утрожестан [3].
• Аллергическая реакция на арахис или сою — для раствора для в/м введения ООО «Эллара» [5].

Примечание: перечень различается по формам. Наиболее широкий список противопоказаний — у раствора для в/м введения (включает идиопатическую желтуху, герпес при беременности, тромбоз сосудов сетчатки, эктопическую беременность). Гель вагинальный Крайнон не содержит прямого противопоказания «возраст до 18 лет» и «период грудного вскармливания» обозначено как «нельзя применять».

• Заболевания и состояния, которые могут усугубляться при задержке жидкости: артериальная гипертензия, сердечно-сосудистые заболевания, хроническая почечная недостаточность, эпилепсия, мигрень, бронхиальная астма.
• Сахарный диабет (возможно снижение толерантности к глюкозе).
• Нарушения функции печени лёгкой и средней степени тяжести.
• Фоточувствительность; наличие в анамнезе хлоазмы или склонности к её развитию.
• Депрессия в анамнезе (при развитии тяжёлой депрессии — отменить препарат).
• Тромбофлебит в анамнезе (тщательное наблюдение).
• Сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания (регулярное врачебное наблюдение).
• Гиперлипопротеинемия [4, 5, 6].
• Печёночная недостаточность лёгкой и средней степени тяжести [4, 5].
• Тяжёлая печёночная недостаточность — с осторожностью для геля вагинального Крайнон [6].
• Аллергия на арахис или сою (препараты, содержащие соевое масло или лецитин сои) [2, 3, 5].
• Касторовое масло в составе геля Прожестожель — может вызывать кожные реакции [1].

Примечание: раздел «С осторожностью» в ОХЛП Прожестожель (источник [1]) и Крайнон (источник [6]) включён в раздел «Особые указания»; информация систематизирована на основании всех разделов инструкций.

Беременность.

Капсулы ДляЖенс про (пероральный/вагинальный путь) применять с осторожностью во II и III триместрах беременности из-за риска развития холестаза. При угрожающем аборте или предупреждении привычного аборта применяются в дозе 200–600 мг/сут (перорально) или 200–400 мг/сут (вагинально) ежедневно в I и II триместрах беременности [2].

Капсулы вагинальные Утрожестан (300/400 мг) применять с осторожностью во II триместре беременности из-за риска развития холестаза. Для поддержки лютеиновой фазы при ЭКО применяются в течение I и II триместра беременности [3].

Гель вагинальный Крайнон (90 мг/доза) может применяться в первом триместре беременности при недостаточности функции жёлтого тела. Применение в более поздний период беременности не рекомендовано [6].

Гель для наружного применения Прожестожель: применение в I триместре возможно, только если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Применение во II и III триместрах беременности противопоказано [1].

Раствор для в/м введения: применение в период беременности противопоказано; при необходимости применения прогестерона в период беременности допускается только интравагинальный путь введения [4, 5].

Лактация. Прогестерон проникает в грудное молоко. Применение всех форм прогестерона противопоказано в период грудного вскармливания [2, 3, 4, 5, 6]. Для геля для наружного применения — возможно только если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребёнка [1].

Режим дозирования индивидуальный. Доза, частота и продолжительность лечения определяются по схеме в зависимости от показаний и клинической ситуации.

Прогестагенный эффект 20-25 мг прогестерона при внутримышечном введении эквивалентен интравагинальному введению (в виде суппозитория) 100 мг прогестерона.

Вторичная аменорея (обусловленная гормональным дисбалансом, при отсутствии органической патологии).

Внутрь в дозе 400 мг 1 раз в сутки (вечером) в течение 10 дней.

Внутримышечно по 5-10 мг/сут в течение 6-10 последовательных дней.

Внутримышечно однократно в дозе 100-150 мг.

Внутримышечно взрослым высшая разовая доза 0,025 г (2,5 мл 1% или 1 мл 2,5 % р-ра).

Интравагинально (в виде вагинального геля) в дозе 45 мг (один аппликатор 4% геля) через день в 6 приемов. Можно повышать дозу до 90 мг (один аппликатор 8% геля) через день до 6 введений (8% вагинальный гель используют только при неэффективности 4% геля).

При полноценной активности яичников или предшествующем лечении эстрогенами в течение 2 нед до введения прогестерона кровотечение отмены развивается в течение 48-72 ч после последней инъекции. При возникновении менструального кровотечения на фоне лечения применение прогестерона прекращают. После этого может развиться спонтанная нормальная менструация.

Повышение дозы до 90 мг посредством использования 4% вагинального геля не обеспечивает необходимую абсорбцию вещества: необходимо применение 8% геля.

При вторичной аменорее 4 и 8% вагинальный гель прогестерона чаще вызывает прогестагенные изменения у 92 и 100% пациенток соответственно и возникновение кровотечений отмены у 81 и 82% пациенток соответственно при отсутствии серьезных побочных эффектов и связанной с ними необходимости отмены лечения (2%).

Дисфункциональные маточные кровотечения (при парентеральном применении).

Внутримышечно по 5-10 мг/сут (15 мг/сут) в течение 6-8 последовательных дней.

Внутрь по 400 мг/сут в течение 10 дней.

Кровотечение должно прекратиться в течение 6 дней. При комбинировании с эстрогенами лечение прогестероном начинают через 2 нед после их приема. При развитии менструации на фоне лечения применение прогестерона прекращают.

Индукция менструации (при парентеральном применении): до назначения прогестина необходима адекватная стимуляция секреторной фазы эндометрия эстрогенами. Кровотечение отмены у женщин с интактной маткой обычно развивается в течение 3-7 дней после отмены прогестина.

Внутримышечно по 5-10 мг/сут в течение 5-10 последовательных дней, прекращая за 2 дня до ожидаемой менструации.

Внутрь в дозе 400 мг/сут в течение 10 дней.

Интравагинально (в виде геля) в дозе 45 мг через день, в 15-25-й день менструального цикла.

Репродуктивные технологии: поддержание лютеиновой фазы у женщин.

Интравагинально (в виде геля) в дозе 90 мг (один аппликатор 8% геля) 1 раз в сутки. При фертилизации in vitro лечение начинают в течение 24 ч после переноса эмбриона и продолжают в течение 30 дней. При наступлении беременности продолжают терапию до достижения автономности плаценты (10-12-я неделя беременности).

Частичная или полная овариальная недостаточность: интравагинально (в виде геля) в дозе 90 мг (один аппликатор 8% геля) 2 раза в сутки до переноса донорского овоцита; при наступлении беременности продолжают лечение до достижения автономности плаценты (10-12-я неделя беременности).

При донорстве яйцеклеток (на фоне эстрогенной терапии): интравагинально (в виде капсул) в дозе 100 мг/сут на 13-й и 14-й дни цикла, затем - по 100 мг 2 раза в сутки с 15-го по 25-й день цикла. С 26-го дня и в случае определения беременности дозу увеличивают на 100 мг/сут каждую неделю, достигая максимальной (600 мг в 3 приема на протяжении 60 дней).

Для поддержания лютеиновой фазы во время проведения цикла экстракорпорального оплодотворения: интравагинально (в виде капсул) по 400-600 мг/сут, начиная со дня инъекции хорионического гонадотропина и до 12-й недели беременности.

Интравагинально (в виде суппозиториев) по 25-100 мг 1-2 раза в сутки, начиная за несколько дней до овуляции. При наступлении беременности лечение продолжают до 11-й недели.

Недостаточность желтого тела (поддержание лютеиновой фазы у женщин).

Внутримышечно не менее 12,5 мг/сут, начиная за несколько дней до овуляции. Длительность лечения - около 2 нед, но при необходимости продолжают терапию до 11-й недели гестации.

Интравагинально (в виде геля) в дозе 90 мг (один аппликатор 8% геля) 1 раз в сутки. При наступлении беременности продолжают лечение до достижения автономности плаценты (10-12-я неделя гестации).

Интравагинально (в виде капсул) по 200-300 мг/сут, начиная с 17-го дня менструального цикла в течение 10 дней. При задержке менструации и наступлении беременности лечение необходимо продолжать.

Интравагинально (в виде суппозиториев) в дозе 25-100 мг 1-2 раза в сутки, начиная за несколько дней до овуляции. При наступлении беременности лечение продолжают до 11-й недели гестации.

При недостаточности желтого тела интравагинальное применение микронизированного прогестерона в I триместре беременности превосходит его в/м введение по вероятности продолжения беременности (30,5 против 19,1%; р ‹0,05).

Оценка эндогенной продукции эстрогенов: при парентеральном применении - диагностика менопаузы с помощью измерения концентрации эстрогенов при отсутствии менструации после отмены прогестина. Стандартный метод верификации менопаузы - измерение содержания гонадотропинов в крови.

Внутримышечно однократно в дозе 100 мг.

Профилактика гиперплазии эндометрия у пациенток в постменопаузе, которые получают эстрогены в виде гормонозаместительной терапии.

Внутрь в дозе 200 мг 1 раз в сутки перед сном в течение 14 дней (с 8-го по 21-й день 28-дневного цикла или с 12-го по 25-й день 30-дневного цикла).

Интравагинально (в виде геля) в дозе 45 мг через день в течение 12 дней 28-дневного цикла.

Дозу корректируют исходя из достижения желаемого ответа матки (регулярные кровотечения отмены или аменорея). Во многих режимах терапии в последние 5-7 дней каждого месяца гормоны не принимают вообще.

Преждевременная менопауза.

Профилактика привычного и угрожающего выкидыша, обусловленного гестагенной недостаточностью желтого тела.

Интравагинально (в виде капсул) по 100-200 мг 2 раза в сутки ежедневно (до 12-й недели беременности).

Внутримышечно в дозе 10-25 мг ежедневно или через день до полного исчезновения симптомов возможного выкидыша. При привычном аборте лечение продолжают до 4-го месяца беременности.

Внутримышечно в дозе 25-100 мг ежедневно, начиная с 15-го дня и продолжая до 8-16-й недели беременности.

Интравагинально (в виде геля) по 90 мг/сут, продолжая в течение 30 дней после лабораторного подтверждения беременности.

Угроза прерывания беременности: нет доказательств эффективности применения прогестинов при угрожающем аборте, за исключением введения прогестерона больным с его дефицитом.

Интравагинально (в виде капсул) по 100-200 мг 2 раза в сутки ежедневно до 12-й недели беременности.

Внутримышечно в дозе 10-25 мг ежедневно или через день до полного исчезновения симптомов возможного выкидыша. При привычном аборте лечение продолжают до 4-го месяца беременности.

При угрозе прерывания беременности, обусловленной недостаточностью желтого тела, применение прогестерона (в виде 8% вагинального геля) в течение 5 дней достоверно снижает по сравнению с плацебо выраженность болей, частоту сокращений матки (p ‹0,005) и вероятность выкидыша в течение 60 сут (р ‹0,05).

Профилактика миомы матки.

Эндометриоз.

Олигоменорея и альгодисменорея, обусловленные гипогенитализмом.

Внутрь в дозе 200-300 мг в течение 10 дней (с 17-го по 26-й день цикла).

Гипогенитализм и аменорея: после применения эстрогенов - в/м в дозе 5 мг ежедневно или по 10 мг через день в течение 6-8 дней.

Альгодисменорея: лечение начинают за 6-8 дней до менструации. Препарат вводят в/м в дозе 5-10 мг ежедневно в течение 6-8 дней. При альгодисменорее, вызванной недоразвитием матки, сочетают с эстрогенами из расчета по 10 тыс. ЕД через день в течение 2-3 нед, затем в течение 6 дней вводят прогестерон.

Фиброзно-кистозная болезнь молочной железы, мастодиния.

Внутрь в дозе 200-300 мг в течение 10 дней (с 17-го по 26-й день цикла).

Наружно (в виде геля). Одну дозу геля (2,5 г) 2 раза в сутки наносят на кожу молочной железы до полного впитывания (в том числе в дни менструации).

Применение у детей

Эффективность и безопасность не изучены. Есть описание тяжелых побочных эффектов у детей, случайно употребивших высокие дозы оральных контрацептивов.

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности (эритема в месте аппликации, отёк губ и шеи, лихорадка) — Очень редко (Гель наружный [1])

Кожный зуд, сыпь, крапивница, анафилактоидные реакции — Частота неизвестна (Раствор для в/м введения [4][5])

Реакции гиперчувствительности (генерализованная кожная сыпь с зудом, вульвовагинальный отёк, отёк груди и лица) — Частота неизвестна (Гель вагинальный [6])

Крапивница — Редко (Капсулы (перорально) [2])

Психические нарушения

Депрессия — Нечасто (Капсулы (перорально) [2])

Апатия, дисфория, лабильность настроения — Частота неизвестна (Раствор для в/м введения [4][5])

Сонливость — Часто (Гель вагинальный [6])

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто (Капсулы (перорально) [2])

Головная боль, раздражение влагалища и другие лёгкие реакции в месте нанесения — Часто (Гель вагинальный [6])

Сонливость, преходящее головокружение — Нечасто (Капсулы (перорально) [2])

Головная боль — Частота неизвестна (Гель наружный [1])

Головная боль, головокружение, сонливость, бессонница, астения, неврит зрительного нерва — Частота неизвестна (Раствор для в/м введения [4][5])

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушение зрения — Частота неизвестна (Раствор для в/м введения [4][5])

Нарушения со стороны сосудов

«Горячие» приливы крови — Частота неизвестна (Гель наружный [1])

Повышение артериального давления, тромбоэмболия (в т.ч. лёгочной артерии), тромбоз сосудов головного мозга или вен сетчатки, тромбофлебит, геморрагическая сыпь — Частота неизвестна (Раствор для в/м введения [4][5])

Желудочно-кишечные нарушения

Вздутие живота — Часто (Капсулы (перорально) [2])

Рвота, диарея, запор — Нечасто (Капсулы (перорально) [2])

Тошнота — Редко (Капсулы (перорально) [2])

Боли в животе / спастические боли в животе — Часто (Гель вагинальный [6])

Тошнота, рвота, вздутие живота, запор, диарея, боль в животе — Частота неизвестна (Раствор для в/м введения [4][5])

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Холестатическая желтуха — Редко (Капсулы (перорально) [2])

Холецистит, холестатическая желтуха, холестатический гепатит, калькулёзный холецистит — Частота неизвестна (Раствор для в/м введения [4][5])

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Зуд, акне — Часто (Капсулы (перорально) [2])

Хлоазма — Нечасто (Капсулы (перорально) [2])

Кожный зуд — Частота неизвестна (Капсулы вагинальные [3])

Акне, алопеция, многоформная эритема, узловатая эритема — Частота неизвестна (Раствор для в/м введения [4][5])

Эндокринные нарушения

Гирсутизм — Частота неизвестна (Раствор для в/м введения [4][5])

Нарушения метаболизма и питания

Отёки, увеличение массы тела — Частота неизвестна (Раствор для в/м введения [4][5])

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Боль в спине — Частота неизвестна (Раствор для в/м введения [4][5])

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Цистит — Частота неизвестна (Раствор для в/м введения [4][5])

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нарушения менструального цикла, аменорея, ациклические кровотечения — Часто (Капсулы (перорально) [2])

Мастодиния — Нечасто (Капсулы (перорально) [2])

Болезненность молочных желез, межменструальное кровотечение (кровянистые выделения) — Часто (Гель вагинальный [6])

Вагинальное кровотечение, выделения из влагалища — Частота неизвестна (Капсулы вагинальные [3])

Болезненность молочных желез, метроррагия, снижение либидо — Частота неизвестна (Гель наружный [1])

Изменение либидо; «прорывное» кровотечение; «мажущие» кровянистые выделения; аменорея; укорочение менструального цикла; эрозия шейки матки; спазм мышц матки; выделения из влагалища; зуд и ощущение дискомфорта во влагалище; вульвовагинит; синдром гиперстимуляции яичников; «приливы»; злокачественные заболевания молочной железы; изменение вязкости секрета шейки матки; предменструальный синдром; галакторея; увеличение, боль и напряжение молочных желез — Частота неизвестна (Раствор для в/м введения [4][5])

Общие нарушения и реакции в месте введения

Гипертермия; гиперемия, раздражение и/или боль в месте введения; гематома; уплотнение; отёк и зуд в месте инъекции; общее недомогание; усталость — Частота неизвестна (Раствор для в/м введения [4][5])

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100, <1/10; нечасто ≥1/1000, <1/100; редко ≥1/10 000, <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — невозможно оценить по имеющимся данным.

Симптомы. Сонливость, преходящее головокружение, эйфория, укорочение менструального цикла, дисменорея. У ряда пациенток средняя терапевтическая доза может оказаться чрезмерной вследствие нестабильной эндогенной секреции прогестерона, повышенной чувствительности или слишком низкой концентрации эстрадиола [2, 4, 5].

Лечение. При сонливости или головокружении — уменьшить суточную дозу или назначить приём перед сном в течение 10 дней цикла. При укорочении цикла или «мажущих» кровянистых выделениях — перенести начало лечения на более поздний день цикла (например, на 19-й вместо 17-го). В перименопаузе и при МГТ в постменопаузе — убедиться в оптимальной концентрации эстрадиола. Данные проявления также уменьшаются при переходе на интравагинальный путь введения или восстановлении высокой эстрогенизации. При необходимости — симптоматическое лечение [2, 4, 5].

Наружный гель. В связи с низкой системной абсорбцией прогестерона при наружном применении передозировка маловероятна; сообщения о случаях передозировки отсутствуют [1].

Гель вагинальный. Сообщения о случаях передозировки отсутствуют [6].

Таблица 4. Взаимодействие прогестерона с лекарственными средствами

Примечание: взаимодействие при интравагинальном применении специально не изучалось. Гель вагинальный Крайнон — нет данных о взаимодействии с другими препаратами [6]. Степень выраженности взаимодействий может варьировать у разных пациенток [2, 4, 5].

• Прогестерон нельзя применять с целью контрацепции.
• Перед началом МГТ и регулярно в период её проведения необходимо обследование для выявления противопоказаний, включая обследование молочных желёз, гинекологический осмотр, мазок по Папаниколау.
• При длительном лечении прогестероном необходимо регулярно проводить медицинские осмотры, включая исследование функции печени; при отклонениях от нормы функциональных проб печени или холестатической желтухе — отменить препарат [2, 3, 4, 5].
• Применение прогестерона после I триместра беременности может вызвать развитие холестаза [2, 3, 4].
• При возникновении аменореи в процессе лечения — исключить беременность.
• Если курс лечения начинается слишком рано (до 15 дня цикла) — возможны укорочение цикла и/или ациклические кровотечения. При ациклических кровотечениях — не применять препарат до выяснения причины, включая гистологическое исследование эндометрия [2, 3, 4, 5].
• При наличии в анамнезе хлоазмы — избегать УФ-облучения [2, 3].
• Более 50% самопроизвольных абортов на ранних сроках обусловлено генетическими нарушениями. Применение прогестерона при генетически обусловленном аборте или при инфекционных/механических причинах может привести лишь к задержке отторжения нежизнеспособного плодного яйца [2].
• Препарат Утрожестан не предназначен для лечения угрожающих преждевременных родов. Лечение должно быть прекращено после установления диагноза замершей беременности [3].
• При проведении МГТ повышается риск венозной тромбоэмболии, ишемического инсульта, ИБС. При тромбоэмболических осложнениях — немедленно прекратить приём [2, 4, 5].
• Результаты исследования WHI: небольшое повышение риска рака молочной железы при длительном (>5 лет) совместном применении эстрогенов с синтетическими гестагенами. Применительно к натуральному прогестерону данные неоднозначны [2].
• Результаты WHI: повышение риска деменции при начале МГТ после 65 лет [2].
• Применение прогестерона может влиять на результаты некоторых лабораторных анализов: показатели функции печени, щитовидной железы, параметры коагуляции, концентрация прегнандиола [2, 3, 4, 5].
• При применении прогестерона возможно снижение толерантности к глюкозе; пациентки с сахарным диабетом требуют тщательного наблюдения и коррекции доз гипогликемических препаратов [2, 3, 4, 5, 6].
• Бензиловый спирт (вспомогательное вещество в растворе для в/м введения): суточная доза не должна превышать 90 мг/кг массы тела. При высоких концентрациях (99–234 мг/кг/сут) возможны гипотензия, тяжёлый метаболический ацидоз, лейкопения, тромбопения, гипераммониемия, удушье [4, 5].
• Соевое масло в составе ряда препаратов: не применять пациенткам с аллергией на арахис или сою [2, 5].
• Лецитин соевый (Утрожестан): не применять при аллергии на сою [3].
• Касторовое масло (Прожестожель): может вызывать кожные реакции [1].
• Сорбиновая кислота (Крайнон): может вызывать местную кожную реакцию (контактный дерматит) [6].
• Гель для наружного применения предназначен только для нанесения на кожу молочных желёз; не является контрацептивным средством; может применяться при мастодинии, связанной с приёмом пероральных контрацептивов, пременопаузой, ПМС; необходимо обеспечить чистоту молочных желёз и рук при нанесении; избегать прямых солнечных лучей после нанесения [1].
• При длительном применении вагинального геля Крайнон — регулярные гинекологические осмотры для исключения гиперплазии эндометрия [6].
• В процессе применения Крайнон — определять уровень хорионического гонадотропина или УЗИ для предотвращения неполного аборта [6].

Пероральный приём / раствор для в/м введения. Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, так как препарат может вызывать сонливость и головокружение [2, 4, 5].

Вагинальные капсулы (Утрожестан). Препарат не оказывает влияния на управление транспортными средствами и занятие другими потенциально опасными видами деятельности [3].

Вагинальный гель (Крайнон). Так как при применении может появиться ощущение усталости, требуется осторожность при вождении автомобиля и при работе с механизмами. Алкоголь может усилить этот эффект. Необходимо соблюдать осторожность во время беременности [6].

Гель для наружного применения (Прожестожель). Исследования по данному вопросу не проводились [1].

Примечание: при вагинальном применении прогестерона системные НЛР (сонливость, головокружение) в рекомендуемых дозах не отмечались, что согласуется с данными ОХЛП Утрожестан об отсутствии влияния на управление транспортными средствами.