Пиоглитазон (Pioglitazone)

Гипогликемическое средство тиазолидиндионового ряда для перорального применения [1,2]. Пиоглитазон селективно стимулирует γ-рецепторы, активируемые пероксисомным пролифератором (PPARγ) [1,2]. PPARγ-рецепторы обнаруживаются в тканях, играющих важную роль в механизме действия инсулина (жировой, скелетной, мышечной тканях и в печени) [1]. Активация ядерных рецепторов PPARγ модулирует транскрипцию ряда генов, чувствительных к инсулину, участвующих в контроле концентрации глюкозы в крови и в метаболизме липидов в жировой, мышечной тканях и печени [1,2]. Снижая инсулинорезистентность периферических тканей и печени, пиоглитазон увеличивает расход инсулинозависимой глюкозы и снижает выброс глюкозы из печени; снижает концентрацию глюкозы, инсулина и гликозилированного гемоглобина [1,2]. В отличие от производных сульфонилмочевины, пиоглитазон не стимулирует секрецию инсулина, однако проявляет активность только при сохранённой инсулин-синтетической функции поджелудочной железы [2]. На фоне терапии пиоглитазоном снижается уровень триглицеридов и свободных жирных кислот в плазме крови, увеличивается концентрация липопротеинов высокой плотности и холестерина [1,2]. Для пациентов с сахарным диабетом 2 типа улучшается контроль концентрации глюкозы в крови как натощак, так и после приёма пищи [2].

Всасывание. После приёма внутрь абсорбция высокая; пиоглитазон обнаруживается в плазме крови через 30 минут [1]. Пиоглитазон быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме крови достигается обычно через 2 часа после приёма внутрь [2]; после приёма пищи — через 3–4 часа [1]. В диапазоне терапевтических доз концентрации в плазме крови пропорционально увеличиваются с увеличением дозы. Биодоступность не зависит от приёма пищи [1] и составляет свыше 80 % [2]. Равновесная (стабильная) концентрация в плазме пиоглитазона и его активных метаболитов достигается через 4–7 дней [1,2]. При многократном приёме кумуляции препарата и его метаболитов не происходит [2].

Распределение. Объём распределения составляет 0,22–1,04 л/кг [1] (по другим данным — в среднем 0,63 л/кг массы тела [2]). Связь с белками плазмы пиоглитазона — 99 % [1,2], его метаболитов — более 98 % [2].

Биотрансформация. Интенсивно метаболизируется путём гидроксилирования и окисления; метаболиты также частично превращаются в глюкуронидные или сульфатные конъюгаты [1]. Метаболизм преимущественно происходит при участии изоферментов цитохрома P450 CYP2C8 и CYP3A4, а также, в меньшей степени, других изоферментов (в основном внепечёночного изофермента CYP1A1) [1,2]. Из 6 идентифицированных метаболитов 3 проявляют фармакологическую активность: M-II и M-IV (гидроксипроизводные пиоглитазона) и M-III (кетопроизводное пиоглитазона) [1,2]. С учётом фармакологической активности, концентрации и степени связывания с белками плазмы, пиоглитазон и метаболит M-III в равной степени обусловливают общую эффективность; вклад метаболита M-IV в общую эффективность приблизительно в 3 раза превышает вклад пиоглитазона, а относительная эффективность метаболита M-II минимальна [2]. Результаты исследований in vitro показали, что пиоглитазон не ингибирует изоферменты цитохрома P450 1A, 2C8/9, 3A4 [2].

Элиминация. Выводится преимущественно с желчью в неизменённом виде или в виде метаболитов и удаляется через кишечник; почками — 15–30 % в виде метаболитов и их конъюгатов [1,2]. Период полувыведения пиоглитазона составляет от 3 до 7 часов, активных метаболитов — от 16 до 24 часов [1,2]. Концентрация пиоглитазона и активных метаболитов в плазме крови остаётся на достаточно высоком уровне в течение 24 часов после однократного приёма суточной дозы [2].

Особые группы. Пациентам пожилого возраста и/или при нарушении функции почек коррекции доз не требуется [2]. На фоне нарушения функции печени фракция свободного пиоглитазона выше [2].

• Сахарный диабет 2 типа: монотерапия у пациентов с избыточной массой тела при неэффективности диеты и физических упражнений, а также при непереносимости метформина или наличии противопоказаний к его применению (Таблетки [1,2])
• Сахарный диабет 2 типа: комбинированная терапия с метформином у пациентов с избыточной массой тела при отсутствии адекватного гликемического контроля на фоне монотерапии метформином (Таблетки [1,2])
• Сахарный диабет 2 типа: комбинированная терапия с производными сульфонилмочевины только для пациентов, которым противопоказан метформин, при отсутствии адекватного гликемического контроля на фоне монотерапии производными сульфонилмочевины (Таблетки [1,2])
• Сахарный диабет 2 типа: комбинированная терапия с метформином и производными сульфонилмочевины при отсутствии адекватного гликемического контроля на фоне комбинации пиоглитазона с одним из указанных гипогликемических средств (Таблетки [2])
• Сахарный диабет 2 типа: комбинированная терапия с инсулином у пациентов при отсутствии адекватного гликемического контроля на фоне терапии инсулином и для которых метформин противопоказан (Таблетки [1,2])

• Гиперчувствительность к пиоглитазону (действующему веществу) в составе лекарственного препарата
• Сахарный диабет 1 типа
• Диабетический кетоацидоз
• Тяжёлая сердечная недостаточность, в том числе в анамнезе (III–IV класс по классификации NYHA)
• Тяжёлая печёночная недостаточность (повышение активности «печёночных» трансаминаз в 2,5 раза выше верхней границы нормы)
• Рак мочевого пузыря в настоящее время или в анамнезе; макрогематурия неясной этиологии [2]
• Беременность, период грудного вскармливания
• Детский возраст до 18 лет (клинические исследования безопасности и эффективности применения пиоглитазона у детей не проводились)
• Применение у пациентов с почечной недостаточностью, получающих лечение гемодиализом (в связи с отсутствием данных о применении) [2]

• Отёчный синдром
• Анемия
• Сердечная недостаточность (I–II класс по классификации NYHA)
• Нарушение функции печени
• Пожилой возраст (в связи с повышением рисков развития рака мочевого пузыря, переломов и заболеваний сердечно-сосудистой системы необходимо тщательно проводить оценку соотношения пользы и риска до начала и в процессе терапии) [2]

Беременность. Нет данных о применении пиоглитазона у беременных женщин. Отсутствуют достаточные данные для установления безопасности применения пиоглитазона во время беременности у человека, в связи с чем применение препарата во время беременности противопоказано [1,2]. Задержка внутриутробного развития была выраженной в ходе исследований пиоглитазона на животных; было доказано, что пиоглитазон замедляет рост плода. Это объяснялось действием пиоглитазона в части ослабления гиперинсулинемии у матерей и усиления резистентности к инсулину, проявлявшихся во время беременности, тем самым уменьшая наличие метаболических субстратов для роста плода. Значимость подобного механизма у человека не определена [1].

Лактация. Пиоглитазон проникал в молоко лактирующих крыс. Отсутствуют данные о проникновении пиоглитазона в грудное молоко у людей; неизвестно, выводится ли пиоглитазон с грудным молоком, поэтому препарат не следует принимать в период грудного вскармливания [1,2]. Риск для грудного ребёнка исключить нельзя. Решение о прекращении грудного вскармливания или прерывании терапии пиоглитазоном следует принимать, учитывая ожидаемую пользу кормления грудью для ребёнка и ожидаемую пользу терапии для женщины [1]. При необходимости назначения препарата в период грудного вскармливания грудное вскармливание следует прекратить [2].

У пациенток с синдромом поликистозных яичников, инсулинорезистентностью и ановуляторным циклом в пременопаузальном периоде лечение тиазолидиндионами, включая пиоглитазон, может вызвать возникновение овуляции. Следствием улучшения чувствительности этих пациенток к инсулину является риск возникновения беременности, если не используются адекватные методы контрацепции. Пациенткам репродуктивного возраста рекомендуется использование эффективных методов контрацепции при применении пиоглитазона. При наступлении или планировании беременности следует прекратить терапию пиоглитазоном [1,2].

Таблетки (взрослые, монотерапия): внутрь, запивая достаточным количеством воды, 1 раз в сутки, независимо от приёма пищи. Начальная доза — 15 или 30 мг в сутки; максимальная суточная доза при монотерапии — 45 мг [1,2].

Таблетки (взрослые, комбинированная терапия с метформином или производными сульфонилмочевины): начальная доза пиоглитазона — 15 мг или 30 мг в сутки; максимальная суточная доза при комбинированной терапии — 30 мг [1,2]. При назначении в комбинации с метформином приём метформина продолжают в той же дозе (риск гипогликемии при данной комбинации незначителен). В комбинации с производными сульфонилмочевины в начале лечения их приём может быть продолжён в той же дозе; при возникновении гипогликемии дозу производного сульфонилмочевины рекомендуется снизить [2].

Таблетки (взрослые, комбинированная терапия с инсулином): начальная доза пиоглитазона — 15–30 мг/сутки; доза инсулина остаётся прежней или снижается на 10–25 % при возникновении гипогликемии [1,2].

Особые группы: для пожилых пациентов коррекции дозы не требуется. Пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина более 4 мл/мин) коррекции дозы не требуется; пиоглитазон не следует применять у пациентов с почечной недостаточностью, получающих лечение гемодиализом. Не следует применять пиоглитазон у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени. Детям и подросткам (до 18 лет) применение пиоглитазона не рекомендуется в связи с отсутствием данных [2].

Инфекции и инвазии

Инфекции верхних дыхательных путей (при монотерапии) — Часто [2]

Синусит (при монотерапии) — Нечасто [2]

Фарингит; синусит — Частота неизвестна [1]

Бронхит (в комбинации с инсулином) — Часто [2]

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования

Рак мочевого пузыря — Нечасто [2]

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия (в комбинации с метформином) — Часто [2]

Анемия — Частота неизвестна [1]

Снижение гематокрита и гемоглобина — Частота неизвестна [1]

Нарушения метаболизма и питания

Гипогликемия (в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином) — Часто [2]

Гипогликемия (в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины) — Очень часто [2]

Гипогликемия — Частота неизвестна [1]

Повышение аппетита (в комбинации с производными сульфонилмочевины) — Нечасто [2]

Увеличение массы тела — Частота неизвестна [1]

Нарушения со стороны нервной системы

Гипестезия (при монотерапии) — Часто [2]

Бессонница (при монотерапии) — Нечасто [2]

Головокружение (в комбинации с производными сульфонилмочевины) — Часто [2]

Головная боль (в комбинации с метформином) — Часто [2]

Головная боль (в комбинации с производными сульфонилмочевины) — Нечасто [2]

Головокружение, головная боль, гипестезия, бессонница — Частота неизвестна [1]

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушения зрения (при монотерапии, в комбинации с метформином) — Часто [2]

Нарушения зрения (в комбинации с производными сульфонилмочевины) — Нечасто [2]

Расстройства зрения — Частота неизвестна [1]

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Головокружение (в комбинации с производными сульфонилмочевины) — Нечасто [2]

Нарушения со стороны сердца

Сердечная недостаточность (в комбинации с инсулином) — Часто [2]

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка (в комбинации с инсулином) — Часто [2]

Желудочно-кишечные нарушения

Метеоризм (в комбинации с производными сульфонилмочевины) — Часто [2]

Метеоризм (в комбинации с метформином) — Нечасто [2]

Метеоризм — Частота неизвестна [1]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) (в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины) — Частота не установлена [2]

Повышение активности лактатдегидрогеназы в плазме крови (в комбинации с производными сульфонилмочевины) — Частота не установлена [2]

Повышение активности аланинаминотрансферазы — Частота неизвестна [1]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Гипергидроз (в комбинации с производными сульфонилмочевины) — Нечасто [2]

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Артралгия, миалгия (в комбинации с метформином; в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины) — Часто [2]

Боль в спине (в комбинации с инсулином) — Часто [2]

Артралгия, миалгия — Частота неизвестна [1]

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Гематурия (в комбинации с метформином) — Часто [2]

Глюкозурия, протеинурия (в комбинации с производными сульфонилмочевины) — Нечасто [2]

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

Эректильная дисфункция (в комбинации с метформином) — Часто [2]

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Повышение массы тела — Часто [1,2]

Отёки (в комбинации с инсулином, свыше 1 года применения — у 6–9 % пациентов) — Очень часто [1,2]

Слабость (в комбинации с производными сульфонилмочевины) — Нечасто [2]

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение активности креатинфосфокиназы; снижение гематокрита и гемоглобина (в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины) — Частота не установлена [2]

Повышение активности креатининфосфокиназы — Частота неизвестна [1]

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно) [1,2].

Симптомы. Передозировка пиоглитазоном при монотерапии не сопровождается возникновением специфических клинических симптомов. Возможна гипогликемия при приёме пиоглитазона в комбинации с производными сульфонилмочевины и инсулином [2].

Лечение. В случае передозировки следует проводить соответствующие мероприятия, основываясь на клинической симптоматике и показателях лабораторных тестов [1]. Симптоматическая терапия [2].

Гормональные контрацептивы системного действия

Фармакокинетических исследований по совместному применению пиоглитазона и пероральных контрацептивов не проводилось. Применение других тиазолидиндионов совместно с пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол или норэтиндрон, сопровождалось снижением на 30 % концентрации обоих гормонов в плазме, что может приводить к значительному снижению контрацептивного эффекта. Следует соблюдать осторожность при совместном применении пиоглитазона и пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и/или норэтистерон, поскольку возможно снижение эффективности последних [1,2].

Инсулины и пероральные гипогликемические лекарственные средства

При применении пиоглитазона в комбинации с пероральными гипогликемическими препаратами возможно развитие гипогликемии; в этом случае может потребоваться снижение дозы сопутствующего препарата. На фоне комбинированного применения пиоглитазона с инсулином возможно развитие сердечной недостаточности [2].

Гемфиброзил

Гемфиброзил (ингибитор CYP2C8) повышает значение AUC (площадь под кривой «концентрация — время») пиоглитазона в 3 раза [2].

Рифампицин

Рифампицин (индуктор CYP2C8/CYP3A4) ускоряет метаболизм пиоглитазона на 54 % [2].

Кетоконазол

В исследованиях in vitro обнаружено, что кетоконазол значительно подавляет метаболизм пиоглитазона. Следует проводить более тщательный контроль уровня глюкозы крови у пациентов, получающих одновременно пиоглитазон и кетоконазол [1].

Не отмечается изменений фармакокинетики при одновременном приёме пиоглитазона с глипизидом, дигоксином, варфарином, метформином [1,2]. Пиоглитазон не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику глипизида, дигоксина, варфарина, метформина [2]. Нет данных о применении пиоглитазона в тройной комбинации с другими пероральными гипогликемическими препаратами [1].

Гипогликемические состояния. Пациенты, получающие пиоглитазон в комбинации с инсулином или пероральными гипогликемическими средствами, имеют риск развития гипогликемических состояний. В этом случае может быть необходимо снижение дозы совместно применяемых гипогликемических препаратов [1,2].

Влияние на массу тела. При проведении клинических исследований применения пиоглитазона выявлено дозозависимое увеличение массы тела, которое может быть связано как с накоплением жировой ткани, так и с задержкой жидкости в организме. В отдельных случаях увеличение массы тела может быть симптомом сердечной недостаточности. Следует контролировать массу тела при применении препарата. Пациентов следует информировать о необходимости ограничивать калорийность пищи. Помимо приёма пиоглитазона рекомендуется соблюдать диету и выполнять физические упражнения для поддержания эффективности лекарственной терапии, а также в связи с возможным повышением массы тела [2].

Влияние на сердечно-сосудистую систему. На фоне применения пиоглитазона возможна задержка жидкости в организме, что может усугубить или вызвать хроническую сердечную недостаточность. Пациентам, у которых имеется хотя бы один фактор риска развития хронической сердечной недостаточности, лечение следует начинать с минимальной дозы и постепенно её повышать. Необходимо своевременно выявлять симптомы сердечной недостаточности, повышение массы тела и развитие отёков, особенно у пациентов со сниженным сердечным выбросом. При ухудшении состояния сердечно-сосудистой системы следует прекратить приём пиоглитазона. Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с отёчным синдромом [1,2]. В доклинических исследованиях тиазолидиндионы, включая пиоглитазон, вызывали увеличение объёма плазмы и развитие гипертрофии сердечной мышцы (вследствие увеличения преднагрузки); в клинических исследованиях, из которых были исключены пациенты с сердечной недостаточностью III и IV класса по NYHA, не выявлено увеличения частоты серьёзных побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, потенциально связанных с увеличением объёма плазмы [1].

Влияние на печень. Во время терапии пиоглитазоном рекомендуется регулярно контролировать функцию печени. У всех пациентов необходимо определять активность «печёночных» трансаминаз (АЛТ) до начала терапии пиоглитазоном, каждые 2 месяца в течение первого года лечения и периодически в течение последующих лет приёма препарата. Определение функции печени также следует проводить при возникновении у пациентов симптомов поражения печени (тошноты, рвоты, боли в животе, слабости, анорексии, тёмной мочи). Терапию пиоглитазоном не следует начинать у пациентов с активными заболеваниями печени или при повышении показателей АЛТ более чем в 2,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН). У пациентов с незначительным повышением АЛТ (в 1–2,5 раза больше нормы) следует провести обследование для выявления причин повышения активности ферментов печени; начало или продолжение терапии может проводиться с осторожностью при более частом контроле функции печени. Если уровень АЛТ в 3 раза выше нормальных показателей, следует как можно скорее провести повторное исследование; если показатели остаются в 3 раза и более выше нормы, или если у пациента возникла желтуха, следует прекратить применение пиоглитазона [1,2].

Риск рака мочевого пузыря. На основании мета-анализа контролируемых клинических исследований (19 случаев у 12506 пациентов, 0,15 %) по сравнению с контрольной группой (7 случаев у 10212 пациентов, 0,07 %) выявлено небольшое повышение риска развития рака мочевого пузыря на фоне терапии пиоглитазоном. Факторами риска развития рака мочевого пузыря являлись возраст, курение, применение лекарственных препаратов и химиотерапевтических средств (в т.ч. циклофосфамид) или предшествующая лучевая терапия органов тазовой области. До начала терапии пиоглитазоном необходимо уточнить причину любой макрогематурии. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости сообщать врачу о гематурии, дизурии, боли в поясничной области или в брюшной полости, либо о других неотложных состояниях со стороны мочевой системы, развившихся в процессе лечения пиоглитазоном [2].

Овуляция. У пациенток с синдромом поликистозных яичников, инсулинорезистентностью и ановуляторным циклом в пременопаузальном периоде лечение тиазолидиндионами, включая пиоглитазон, может вызвать возникновение овуляции. Следствием улучшения чувствительности этих пациенток к инсулину является риск возникновения беременности, если не используются адекватные средства контрацепции. При наступлении или планировании беременности следует прекратить терапию пиоглитазоном [1,2].

Гематологические изменения. Применение пиоглитазона может вызвать снижение показателей гемоглобина и гематокрита в результате гемодилюции (увеличения объёма плазмы) [1,2].

Отёк макулы и переломы костей. Применение пиоглитазона может усиливать или вызывать отёк макулы, что может привести к снижению остроты зрения. У женщин применение пиоглитазона повышает риск переломов костей [2].

Нет данных о влиянии пиоглитазона на способность к управлению автомобилем и другими механизмами [1]. Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, в связи с тем, что при применении препарата может развиваться головокружение [2].