Периндоприл (Perindopril)

Механизм действия. Периндоприл — ингибитор фермента, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II (АПФ, кининаза II). АПФ является экзопептидазой, которая осуществляет как превращение ангиотензина I в сосудосуживающее вещество ангиотензин II, так и разрушение брадикинина, обладающего сосудорасширяющим действием, до неактивного гептапептида. Ингибирование АПФ приводит к снижению концентрации ангиотензина II в плазме крови, что вызывает увеличение активности ренина плазмы крови (по механизму «отрицательной обратной связи») и уменьшение секреции альдостерона. На фоне применения периндоприла отмечается снижение как систолического, так и диастолического АД в положении «лёжа» и «стоя». Периндоприл уменьшает общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС), что приводит к снижению АД, при этом периферический кровоток ускоряется без изменения частоты сердечных сокращений (ЧСС). Антигипертензивное действие препарата достигает максимума через 4–6 часов после однократного приёма внутрь и сохраняется в течение 24 часов. Через 24 часа после приёма наблюдается выраженное (порядка 87–100 %) остаточное ингибирование АПФ. Прекращение лечения не сопровождается развитием эффекта «рикошета»/синдрома «отмены». Периндоприл оказывает сосудорасширяющее действие, способствует восстановлению эластичности крупных артерий и структуры сосудистой стенки мелких артерий, а также уменьшает гипертрофию левого желудочка.

Сердечная мышца. При хронической сердечной недостаточности (ХСН) периндоприл нормализует работу сердца, снижая преднагрузку и постнагрузку. У пациентов с ХСН, получавших периндоприл, выявлено снижение давления наполнения в левом и правом желудочках сердца, снижение ОПСС, повышение сердечного выброса и увеличение сердечного индекса.

Почки. Как правило, периндоприл приводит к увеличению почечного кровотока; скорость клубочковой фильтрации (СКФ) при этом не изменяется.

Калликреин-кининовая система и система простагландинов. Поскольку АПФ инактивирует брадикинин, подавление АПФ сопровождается повышением активности как циркулирующей, так и тканевой калликреин-кининовой системы; при этом также активируется система простагландинов. Возможно, что этот эффект является частью механизма антигипертензивного действия ингибиторов АПФ, а также механизма развития некоторых нежелательных реакций (например, кашля).

Нервная система. При применении периндоприла (в монотерапии или в комбинации с индапамидом) у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе значительно снижается риск возникновения повторного инсульта (как ишемической, так и геморрагической природы), а также риск развития деменции, связанной с инсультом, и серьёзных ухудшений когнитивных функций.

Обмен веществ. Совместное назначение тиазидных диуретиков усиливает выраженность антигипертензивного эффекта и снижает риск развития гипокалиемии на фоне приёма диуретиков. Применение ингибиторов АПФ может усиливать гипогликемический эффект инсулина и пероральных гипогликемических средств. Примечание: систематизация по органам и системам выполнена редакционно на основании сведений, содержащихся в инструкциях.

Всасывание. При приёме внутрь периндоприл быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте, максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигается через 1 час. Биодоступность составляет 65–70 % [1]. Зависимость между дозой периндоприла и его концентрацией в плазме крови носит линейный характер. Приём пищи замедляет превращение периндоприла в периндоприлат, снижая биодоступность активного метаболита. Поэтому препарат следует принимать 1 раз в сутки, утром, перед приёмом пищи. T½ периндоприла из плазмы крови составляет 1 час.

Распределение. Объём распределения свободного периндоприлата составляет приблизительно 0,2 л/кг. Связь периндоприлата с белками плазмы крови (главным образом с АПФ) составляет 20 % [2, 3] или незначительная и носит дозозависимый характер [1].

Биотрансформация. Периндоприл является пролекарством и не обладает фармакологической активностью. Приблизительно 20 % [1] или 27 % [2, 3] общего количества абсорбированного периндоприла превращается в активный метаболит — периндоприлат. Помимо периндоприлата образуется ещё 5 метаболитов, не обладающих фармакологической активностью. Cmax периндоприлата в плазме крови достигается через 3–4 часа после приёма внутрь. Основным местом гидролиза является печень, хотя некоторый гидролиз может происходить при прохождении через стенку кишечника и в крови [1].

Элиминация. Периндоприлат выводится почками. T½ свободной фракции периндоприлата составляет 3–5 часов [1] (приблизительно 17 часов [2, 3] — «эффективный» T½, с учётом кинетики накопления). Равновесное состояние достигается в течение 4 суток. При длительном применении периндоприл не кумулирует.

Особые группы пациентов.

• Почечная недостаточность: выведение периндоприлата замедлено у пациентов с почечной недостаточностью. Диализный клиренс периндоприлата составляет 70 мл/мин. Коррекция дозы проводится с учётом клиренса креатинина.
• Печёночная недостаточность: у пациентов с циррозом печени печёночный клиренс периндоприла уменьшается в 2 раза. Тем не менее количество образующегося периндоприлата не уменьшается, и коррекции дозы не требуется.
• Пожилой возраст: выведение периндоприлата замедлено в пожилом возрасте.
• Дети: фармакокинетика периндоприла у детей до 18 лет не изучена [1]; применение не рекомендуется [1, 3] или не рекомендуется в связи с недостаточными данными по безопасности [2].

Примечание: препарат показан к применению у взрослых (от 18 лет). Применение у детей до 18 лет не рекомендуется. При ХСН в источнике [2] максимальная доза — 5 мг/сут (не 4 или 8 мг), что обусловлено различием в выбранных солях периндоприла.

• Гиперчувствительность к периндоприлу, другим ингибиторам АПФ.
• Ангионевротический отёк (отёк Квинке) в анамнезе, связанный с приёмом ингибиторов АПФ.
• Наследственный и/или идиопатический ангионевротический отёк.
• Беременность.
• Период лактации (грудного вскармливания) [1, 3]. [2] — отдельным пунктом.
• Одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжёлыми нарушениями функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²).
• Одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) у пациентов с диабетической нефропатией.
• Одновременное применение с комбинированными лекарственными препаратами, содержащими валсартан + сакубитрил (возможно не ранее чем через 36 часов после последнего приёма).
• Экстракорпоральная терапия, ведущая к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями.
• Выраженный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной функционирующей почки.
• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены) [3]; аналогично в [1] и [2].

Примечание: источник [2] не выделяет отдельным пунктом «выраженный стеноз почечных артерий» в разделе противопоказаний (в отличие от [1] и [3]), однако указывает на это состояние в разделе «С осторожностью». В целом перечень противопоказаний совпадает во всех источниках.

• Двусторонний стеноз почечных артерий или наличие только одной функционирующей почки (риск тяжёлой артериальной гипотензии и почечной недостаточности).
• Почечная недостаточность (КК < 60 мл/мин); требуется коррекция дозы.
• Системные заболевания соединительной ткани (СКВ, склеродермия и др.).
• Терапия иммунодепрессантами, аллопуринолом, прокаинамидом (риск нейтропении/агранулоцитоза).
• Сниженный ОЦК (терапия диуретиками, бессолевая диета, рвота, диарея).
• Стенокардия; цереброваскулярные заболевания.
• Реноваскулярная гипертензия.
• Сахарный диабет (контроль гликемии).
• Первичный гиперальдостеронизм (как правило, нечувствительность к терапии).
• ХСН IV функционального класса по классификации NYHA.
• Одновременное применение калийсберегающих диуретиков, препаратов калия, калийсодержащих заменителей пищевой соли, лития.
• Одновременное применение алискирена у пациентов без сахарного диабета или нарушений функции почек.
• Одновременное применение АРА II у пациентов без диабетической нефропатии.
• Гиперкалиемия.
• Хирургическое вмешательство/общая анестезия (за сутки до операции следует прекратить приём).
• Гемодиализ с использованием высокопроточных мембран (риск анафилактоидных реакций).
• Десенсибилизирующая терапия аллергенами.
• Аферез ЛПНП с декстрана сульфатом (риск анафилактоидных реакций).
• Состояние после трансплантации почки.
• Аортальный/митральный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП).
• Применение у пациентов негроидной расы (более высокий риск ангионевротического отёка; менее выраженный антигипертензивный эффект).
• Пожилой возраст (> 70 лет) — как дополнительный фактор риска гиперкалиемии.
• Врождённый дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (единичные случаи гемолитической анемии) [2].

Беременность. Периндоприл противопоказан к применению во время беременности. В настоящее время нет неопровержимых эпидемиологических данных о тератогенном риске при приёме ингибиторов АПФ в первом триместре беременности. Тем не менее нельзя исключить небольшое увеличение риска возникновения нарушений развития плода. При планировании беременности, если терапия ингибитором АПФ считается необходимой, следует перейти на применение других антигипертензивных препаратов с установленным профилем безопасности для применения в период беременности. При диагностированной беременности следует немедленно прекратить приём препарата и при необходимости назначить альтернативную терапию. Воздействие ингибиторов АПФ на плод во II и III триместрах беременности может приводить к нарушению его развития (снижение функции почек, олигогидрамнион, замедление оссификации костей черепа) и развитию осложнений у новорождённого (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). Если пациентка получала ингибиторы АПФ во время II или III триместра, рекомендуется провести ультразвуковое обследование для оценки состояния костей черепа и функции почек плода. Новорождённые, матери которых принимали ингибиторы АПФ во время беременности, должны находиться под наблюдением из-за риска развития артериальной гипотензии.

Лактация. Вследствие отсутствия информации относительно применения периндоприла в период грудного вскармливания его приём не рекомендуется [1]. Прямое противопоказание к применению в период лактации [2, 3]. Предпочтительно применять другие препараты с более изученным профилем безопасности в период грудного вскармливания, особенно при вскармливании новорождённых или недоношенных детей.

Влияния на репродуктивную функцию или фертильность не установлено [1]. Данные о влиянии на фертильность в источниках [2] и [3] не представлены.

Способ применения: внутрь, один раз в сутки, утром, перед приёмом пищи, запивая стаканом воды. Таблетку 5 мг (Периндоприл-Тева) можно разделить на равные дозы [2].

Артериальная гипертензия. Рекомендуемая начальная доза: 4 мг 1 раз в сутки [1, 3]; 5 мг 1 раз в сутки [2]. У пациентов с выраженной активностью РААС (реноваскулярная гипертензия, гиповолемия, гипонатриемия, декомпенсированная ХСН, тяжёлая АГ) начальная доза — 2 мг [1, 3] или 2,5 мг [2] 1 раз в сутки под тщательным медицинским наблюдением. Максимальная доза: 8 мг/сут [1, 3]; 10 мг/сут [2]. При одновременном приёме диуретиков рекомендуется отменить диуретик за 2–3 дня до начала терапии периндоприлом; при невозможности — начальная доза периндоприла 2 мг [1, 3] или 2,5 мг [2].

Хроническая сердечная недостаточность. Начальная доза 2 мг 1 раз в сутки утром под тщательным медицинским наблюдением [1, 3]; 2,5 мг/сут [2]. Через 2 недели доза может быть повышена до 4 мг [1, 3] или 5 мг [2] 1 раз в сутки при хорошей переносимости.

Профилактика повторного инсульта (комбинированная терапия с индапамидом). Начинать с 2 мг [1, 3] или 2,5 мг [2] в течение первых 2 недель, затем 4 мг [1, 3] или 5 мг [2] в течение последующих 2 недель до применения индапамида. Терапию начинают в любое время (от 2 недель до нескольких лет) после перенесённого инсульта.

Стабильная ИБС. Начальная доза 4 мг 1 раз в сутки [1, 3]; 5 мг/сут [2]. Через 2 недели при хорошей переносимости дозу можно увеличить до 8 мг/сут [1, 3] или 10 мг/сут [2].

Пациенты с почечной недостаточностью

Препарат принимать после проведения диализа.

Пациенты с нарушением функции печени: коррекции дозы не требуется.

Пациенты пожилого возраста: начальная доза 2 мг/сут [1, 3] или 2,5 мг/сут [2]. Повышение дозы — постепенно, с учётом функции почек и переносимости.

Дети (до 18 лет): применение не рекомендуется.

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна — невозможно оценить по имеющимся данным.

Оценка частоты нежелательных реакций, выявленных по спонтанным сообщениям, проведена на основании данных результатов клинических исследований.*

Симптомы. Симптомы передозировки ингибиторами АПФ могут включать: выраженное снижение АД, циркуляторный шок, нарушения водно-электролитного баланса (гиперкалиемия, гипонатриемия), почечную недостаточность, гипервентиляцию, тахикардию, ощущение сердцебиения, брадикардию, головокружение, беспокойство, кашель [1, 3]. Дополнительно: ступор [2].

Лечение. При выраженном снижении АД пациента следует уложить на спину с приподнятыми ногами. Рекомендуемый метод лечения при передозировке — внутривенное введение 0,9 % раствора натрия хлорида для восполнения ОЦК; промывание желудка и/или приём активированного угля с последующим восстановлением водно-электролитного баланса [2, 3]. При необходимости можно ввести внутривенно ангиотензин II и/или раствор катехоламинов [1] / раствор катехоламинов [2, 3]. Периндоприлат (активный метаболит) может быть удалён из системного кровотока путём диализа. Следует избегать использования высокопроточных полиакрилонитриловых мембран [2]. При развитии устойчивой к терапии брадикардии может потребоваться установка электрокардиостимулятора. Необходимо постоянно контролировать показатели основных жизненных функций, концентрацию креатинина и электролитов в сыворотке крови.

Алискирен и препараты, содержащие алискирен. Возрастает риск гиперкалиемии, ухудшения функции почек, повышения частоты сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Противопоказано.

Антагонисты рецепторов ангиотензина II. Двойная блокада РААС — повышение риска артериальной гипотензии, гиперкалиемии, нарушения функции почек. Противопоказано.

Экстракорпоральные методы лечения (диализ с высокопроточными мембранами, аферез ЛПНП с декстрана сульфатом). Высокий риск тяжёлых анафилактоидных реакций. Противопоказано.

Комбинация валсартан + сакубитрил. Подавление неприлизина одновременно с ингибированием АПФ — высокий риск ангионевротического отёка. Противопоказано; применение возможно не ранее чем через 36 ч после последнего приёма периндоприла (и наоборот).

Препараты лития. Обратимое увеличение концентрации лития в сыворотке крови, токсические эффекты. Не рекомендуется; при необходимости — контроль концентрации лития.

Калийсберегающие диуретики (триамтерен, амилорид), соли калия, калийсодержащие заменители пищевой соли. Гиперкалиемия (с возможным летальным исходом), особенно при нарушении функции почек. Не рекомендуется; при необходимости — контроль калия в крови.

Эстрамустин. Повышение риска ангионевротического отёка. Не рекомендуется.

Ко-тримоксазол (сульфаметоксазол + триметоприм). Повышение риска гиперкалиемии. Не рекомендуется.

Калийсберегающие диуретики (эплеренон, спиронолактон 12,5–50 мг/сут) при ХСН. Риск гиперкалиемии (с возможным летальным исходом) при ХСН II–IV ФК NYHA с ФВ ЛЖ < 40 %. Тщательный контроль калия и креатинина: 1 раз в неделю в первый месяц, затем 1 раз в месяц.

Гипогликемические средства (инсулин, пероральные). Усиление гипогликемического эффекта (особенно в первые недели терапии и у пациентов с почечной недостаточностью). Контроль гликемии в первый месяц терапии.

Баклофен. Усиление антигипертензивного эффекта. Контроль АД, коррекция дозы гипотензивных препаратов.

Калийнесберегающие диуретики. Риск чрезмерного снижения АД и нарушения функции почек в начале терапии. По возможности отменить диуретик за 2–3 дня; начинать с низкой дозы; контроль функции почек.

НПВП. Снижение антигипертензивного действия; риск ухудшения функции почек и гиперкалиемии. Осторожность; контроль функции почек и АД.

Рацекадотрил (ингибитор энкефалиназы). Повышение риска ангионевротического отёка. Тщательная оценка соотношения польза/риск.

Ингибиторы mTOR (сиролимус, эверолимус, темсиролимус). Повышение риска ангионевротического отёка. Осторожность при совместном применении.

Глиптины (линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин). Снижение активности DPP-IV → повышение риска ангионевротического отёка. Осторожность при совместном применении.

Рекомбинантные тканевые активаторы плазминогена (ртПА, алтеплаза). Повышение риска ангионевротического отёка при тромболизисе по поводу острого ишемического инсульта. Осторожность при совместном применении.

Гипотензивные препараты и вазодилататоры (включая нитраты). Усиление антигипертензивного эффекта. Осторожность, контроль АД.

Трициклические антидепрессанты, антипсихотические средства, средства для общей анестезии. Усиление антигипертензивного действия. Осторожность при совместном применении.

Симпатомиметики. Ослабление антигипертензивного эффекта. Осторожность при совместном применении.

Препараты золота (натрия ауротиомалат, в/в). Нитритоидные реакции (гиперемия кожи лица, тошнота, рвота, артериальная гипотензия), редко. Осторожность при совместном применении.

Стабильная ИБС. При развитии любого эпизода нестабильной стенокардии в течение первого месяца терапии периндоприлом необходимо оценить соотношение польза/риск при терапии данным препаратом до продолжения терапии.

Артериальная гипотензия. Ингибиторы АПФ могут вызвать резкое снижение АД. Симптоматическая артериальная гипотензия редко развивается у пациентов с неосложнённым течением АГ. Риск чрезмерного снижения АД повышен у пациентов со сниженным ОЦК (терапия диуретиками, строгая бессолевая диета, диализ, диарея, рвота), а также у пациентов с тяжёлой ренин-зависимой гипертензией. Симптоматическая артериальная гипотензия более вероятна у пациентов с ХСН тяжёлой степени, при приёме «петлевых» диуретиков в высоких дозах, гипонатриемии или функциональной почечной недостаточности. У пациентов с ИБС и цереброваскулярными заболеваниями выраженная артериальная гипотензия может привести к инфаркту миокарда или нарушению мозгового кровообращения. При развитии артериальной гипотензии: переложить пациента на спину с приподнятыми ногами; при необходимости — внутривенное введение 0,9 % раствора натрия хлорида. Преходящая артериальная гипотензия не является препятствием для дальнейшего приёма препарата.

Митральный стеноз/аортальный стеноз/ГОКМП. Периндоприл должен с осторожностью назначаться пациентам с обструкцией выходного тракта левого желудочка, а также пациентам с митральным стенозом.

Нарушение функции почек. Пациентам с почечной недостаточностью (КК < 60 мл/мин) начальную дозу выбирают в зависимости от КК. Необходим регулярный контроль концентрации креатинина и калия в сыворотке крови. У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки на фоне терапии ингибиторами АПФ возможно повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, обычно проходящее при отмене терапии. Состояние после трансплантации почки: данные о применении периндоприла отсутствуют.

Гемодиализ. У пациентов, находящихся на диализе с использованием высокопроточных мембран, были отмечены случаи развития анафилактических реакций на фоне терапии ингибиторами АПФ. В подобных ситуациях следует рассмотреть возможность назначения гипотензивного препарата другого класса или использования диализной мембраны другого типа.

Гиперчувствительность/ангионевротический отёк. При приёме ингибиторов АПФ в редких случаях и в любом периоде терапии может развиться ангионевротический отёк лица, верхних и нижних конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовых складок и/или гортани. Ангионевротический отёк, сопровождающийся отёком гортани, может привести к летальному исходу. При появлении симптомов — немедленно прекратить приём препарата. При отёке языка, голосовых складок или гортани требуется неотложная терапия: подкожное введение эпинефрина (адреналина) и/или обеспечение проходимости дыхательных путей. Ангионевротический отёк кишечника: у пациентов с болью в животе, получающих ингибиторы АПФ, при дифференциальной диагностике необходимо учитывать возможность данного состояния. У пациентов негроидной расы риск ангионевротического отёка выше.

Одновременное применение с ингибиторами нейтральной эндопептидазы и ингибиторами mTOR повышает риск ангионевротического отёка.

Нарушение функции печени. В редких случаях на фоне приёма ингибиторов АПФ наблюдался синдром развития холестатической желтухи с переходом в фульминантный некроз печени, иногда с летальным исходом. При появлении желтухи или значительном повышении активности «печёночных» ферментов — прекратить приём препарата; пациент должен находиться под соответствующим медицинским наблюдением.

Нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия. С особой осторожностью применять у пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани, на фоне приёма иммунодепрессантов, аллопуринола или прокаинамида. Рекомендуется периодически контролировать содержание лейкоцитов. Пациенты должны сообщать врачу о любых признаках инфекционных заболеваний.

Этнические различия. Периндоприл менее эффективен в отношении снижения АД у пациентов негроидной расы, возможно, из-за преобладания низкоренинового статуса.

Кашель. На фоне терапии ингибитором АПФ может возникать упорный сухой кашель, прекращающийся после отмены препарата. Учитывать при дифференциальной диагностике.

Хирургическое вмешательство/общая анестезия. Лечение следует прекратить за сутки до операции. При развитии артериальной гипотензии по данному механизму — поддерживать АД путём восполнения ОЦК.

Гиперкалиемия. Факторы риска: почечная недостаточность, возраст > 70 лет, сахарный диабет, дегидратация, острая СН, метаболический ацидоз, одновременный приём калийсберегающих диуретиков, препаратов калия, гепарина, ко-тримоксазола. Гиперкалиемия может привести к серьёзным, иногда фатальным нарушениям сердечного ритма.

Сахарный диабет. В первый месяц терапии ингибитором АПФ необходимо регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови.

Первичный гиперальдостеронизм. Пациенты, как правило, нечувствительны к антигипертензивным препаратам, действие которых основано на ингибировании РААС. Применение не рекомендуется.

Двойная блокада РААС. Двойная блокада РААС (ингибиторы АПФ + АРА II или алискирен) повышает риск артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек. Не рекомендуется, за исключением случаев, когда это абсолютно необходимо, — только под строгим контролем.

Дети. Применение не рекомендуется из-за отсутствия достаточных данных по эффективности и безопасности.

Периндоприл следует с осторожностью применять пациентам, управляющим транспортными средствами и занимающимся видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстрой реакции, в связи с опасностью развития артериальной гипотензии и головокружения (в том числе в начале терапии и при изменении дозы).