Октреотид (Octreotide)

Гипоталамо-гипофизарная система

Октреотид является синтетическим октапептидом, производным естественного гормона соматостатина, обладающим аналогичными фармакологическими эффектами, но значительно большей продолжительностью действия. Октреотид подавляет патологически повышенную секрецию гормона роста (ГР), а также секрецию ГР, вызываемую аргинином, физической нагрузкой и инсулиновой гипогликемией. В отличие от соматостатина, октреотид подавляет секрецию ГР в большей степени, чем секрецию инсулина, и его введение не сопровождается последующей гиперсекрецией гормонов (эффектом рикошета). Подавляет секрецию тиреотропина (ТТГ), вызываемую тиреолиберином. У большинства пациентов с акромегалией октреотид уменьшает концентрацию ГР и ИФР-1 в плазме крови: уменьшение концентрации ГР на 50% и более отмечается у 90% пациентов, значение ГР <5 нг/мл достигается примерно у половины. У пациентов с аденомами гипофиза больших размеров лечение препаратом может привести к некоторому уменьшению размеров опухоли.

Желудочно-кишечный тракт и поджелудочная железа

Октреотид подавляет секрецию инсулина, глюкагона, гастрина, серотонина — как патологически повышенную, так и вызываемую приёмом пищи; подавляет секрецию инсулина и глюкагона, стимулируемую аргинином. Ингибирует сокращение желчного пузыря и снижает секрецию желчи, что может приводить к нарушению функции желчного пузыря, образованию билиарного сладжа и холелитиазу. У некоторых пациентов октреотид изменяет абсорбцию жиров в кишечнике (стеаторея). На фоне применения октреотида возможно уменьшение концентрации витамина В₁₂ и отклонение показателей теста Шиллинга от нормы. При секретирующих эндокринных опухолях ЖКТ и поджелудочной железы: — при карциноидных опухолях приводит к уменьшению ощущения «приливов», диареи, снижению концентрации серотонина в плазме и экскреции 5-гидроксииндолуксусной кислоты; — при ВИПомах — уменьшает секреторную диарею, нормализует нарушения электролитного баланса (гипокалиемия), снижает концентрацию ВИП; — при глюкагономах — уменьшает некролитическую мигрирующую эритему, снижает концентрацию глюкагона (транзиторно); — при гастриномах/синдроме Золлингера-Эллисона — уменьшает гиперсекрецию соляной кислоты и концентрацию гастрина; — при инсулиномах — снижает концентрацию иммунореактивного инсулина, обеспечивает нормогликемию в предоперационном периоде; — при соматолибериномах — подавляет секрецию рилизинг-фактора ГР и ГР.

Сердечно-сосудистая система

Октреотид снижает органный кровоток посредством подавления вазоактивных гормонов (ВИП, глюкагон), что используется при кровотечении из варикозно расширенных вен пищевода и желудка. Часто вызывает брадикардию. По данным ЭКГ у пациентов с акромегалией и карциноидным синдромом наблюдались удлинение интервала QT, отклонение электрической оси сердца, ранняя реполяризация, низковольтажный тип ЭКГ, смещение переходной зоны, ранний зубец Р и неспецифические изменения сегмента ST и зубца T; причинно-следственная связь с октреотидом не установлена.

Метаболизм углеводов

Вследствие ингибирующего влияния на ГР, глюкагон и инсулин возможно развитие нарушений метаболизма глюкозы: нарушение толерантности к глюкозе после еды, персистирующая гипергликемия при длительном применении, а также гипогликемия. У пациентов с инсулиномой октреотид может увеличивать степень тяжести и продолжительность гипогликемии (более выраженное подавление секреции ГР и глюкагона по сравнению с инсулином). У пациентов с СД 1 типа применение препарата может уменьшать потребность в инсулине; у пациентов без СД и с СД 2 типа с частично сохранной секрецией инсулина — приводить к прандиальной гипергликемии.

Щитовидная железа

Подавление секреции ТТГ тиреолиберином приводит к снижению концентрации общего и свободного тироксина (Т4), уменьшению концентрации ТТГ. При длительном применении необходим контроль функции щитовидной железы.

Нейроэндокринные опухоли (антипролиферативный эффект)

В исследовании PROMID у пациентов с распространёнными хорошо дифференцированными нейроэндокринными опухолями тонкой и толстой кишки (или неизвестной первичной локализации) применение препарата пролонгированного действия в дозе 30 мг каждые 4 недели достоверно увеличивало время до прогрессирования опухоли: медиана 14,3 мес. против 5,9 мес. в группе плацебо (ОР = 0,36; 95% ДИ 0,21–0,61; p=0,0001) [3].

Всасывание.

После подкожного введения октреотид быстро и полностью всасывается. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 30 мин [1,2].

Фармакокинетический профиль после внутримышечного введения отражает профиль высвобождения из полимерного матрикса и его биодеградацию. После однократной внутримышечной инъекции концентрация октреотида в сыворотке крови достигает кратковременного начального пика в течение 1 часа с последующим постепенным снижением до неопределяемых значений на протяжении 24 часов. В 1-й день высвобождается менее 0,5% от общего количества вещества. В течение последующих 7 дней концентрация остаётся на субтерапевтическом уровне. Далее концентрация возрастает, достигает плато приблизительно на 14-й день и остаётся на таком уровне в течение последующих 3–4 недель. Примерно на 42-й день концентрация медленно снижается, соответствуя фазе терминальной деградации полимерного матрикса [3].

Распределение. Связывание с белками плазмы крови — 65%. Связывание с форменными элементами крови крайне незначительно. Объём распределения — 0,27 л/кг [1,2,3].

Биотрансформация. Данные об основных путях биотрансформации октреотида в инструкциях по применению не приводятся [1,2,3].

Элиминация. Период полувыведения после подкожного введения составляет 100 мин. После внутривенного введения выведение осуществляется в 2 фазы с периодами полувыведения 10 и 90 мин соответственно. Большая часть октреотида выводится через кишечник, около 32% — в неизменённом виде почками. Общий клиренс — 160 мл/мин [1,2,3].

Особые группы пациентов.

Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с циррозом печени возможно замедление выведения октреотида (период полувыведения увеличивается); у пациентов с жировым гепатозом замедления выведения не отмечалось. Рекомендуется коррекция поддерживающей дозы, за исключением пролонгированной формы [1,2,3].

Пациенты с нарушением функции почек. Нарушение функции почек не влияет на суммарную экспозицию; коррекция дозы не требуется [1,2,3].

• Гиперчувствительность к октреотиду.

• Холелитиаз (риск прогрессирования или образования новых камней; необходим УЗИ-контроль желчного пузыря до начала лечения и каждые 6–12 месяцев).
• Сахарный диабет 1 и 2 типа, нарушения толерантности к глюкозе (требуется контроль гликемии и коррекция гипогликемической терапии).
• Инсулиномы (риск усиления и пролонгирования гипогликемии; необходим тщательный мониторинг).
• Опухоли гипофиза, секретирующие ГР (возможно увеличение размеров опухоли с сужением полей зрения; требуется регулярный офтальмологический и МРТ-контроль).
• Брадикардия, нарушения сердечного ритма (возможно усугубление; при необходимости — коррекция доз бета-адреноблокаторов, блокаторов «медленных» кальциевых каналов).
• Нарушение функции щитовидной железы (необходим контроль при длительном применении).
• Нарушение функции печени (возможно замедление выведения октреотида; рекомендуется коррекция поддерживающей дозы при применении растворов) [1][2].
• Одновременное применение препаратов с узким терапевтическим индексом, метаболизирующихся через CYP3A4 (например, хинидин, терфенадин).
• Дефицит витамина В₁₂ в анамнезе (рекомендуется мониторинг его концентрации).
• Возраст до 18 лет (опыт применения крайне ограничен).

Беременность. Применение октреотида при беременности не изучалось в рандомизированных контролируемых исследованиях. Имеется ограниченный опыт применения у беременных с акромегалией в клинической практике (в половине случаев исход беременности неизвестен). Большинство беременных пациенток получали терапию в первом триместре. В случаях с известным исходом у большинства пациенток беременность завершилась рождением здоровых детей, однако сообщалось о нескольких самопроизвольных абортах в первом триместре и случаях искусственного прерывания беременности. Врождённых пороков развития у детей не зарегистрировано. В исследованиях репродуктивной токсичности на крысах и кроликах (до 1 мг/кг/сут парентерально) тератогенных и эмбриофетальных эффектов не выявлено; у потомства крыс отмечалось преходящее замедление физиологического роста, обусловленное, по всей видимости, ингибированием ГР. Применять препарат при беременности следует только в случае крайней необходимости [1,2,3].

Лактация. Неизвестно, проникает ли октреотид в грудное молоко у людей. В исследованиях у животных выделение октреотида с молоком отмечалось. При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить [1,2,3].

Неизвестно, влияет ли октреотид на фертильность у людей. В исследованиях у животных (крысы; дозы до 1 мг/кг/сут) отрицательного влияния на фертильность самцов и самок не выявлено. Вместе с тем нормализация концентрации ГР и ИФР-1 на фоне терапии октреотидом у женщин с акромегалией может приводить к восстановлению способности к деторождению. Пациенткам детородного возраста с акромегалией на фоне терапии октреотидом следует применять надёжные способы контрацепции [1][2][3].

Раствор для внутривенного и подкожного введения / Раствор для инфузий и подкожного введения [1,2]

Способ применения:

• Способ подкожного введения. Вводить раствор комнатной температуры. Чередовать места введения. Открывать ампулу/флакон непосредственно перед введением; неиспользованный раствор утилизировать.
• Способ внутривенного введения. Перед введением визуально оценить раствор на наличие механических включений и изменения цвета. Перед применением раствор выдержать при комнатной температуре. Для инфузии содержимое 1 ампулы/флакона с 0,5 мг октреотида развести в 60 мл 0,9% раствора натрия хлорида; ввести в/в капельно. Предпочтительно использовать физиологический раствор (не декстрозу/глюкозу, так как препарат влияет на обмен глюкозы) [2].

Акромегалия. Первоначально: 0,05–0,1 мг п/к с интервалами 8 или 12 ч. Коррекция дозы на основании ежемесячного контроля ГР и ИФР-1 (целевые значения: ГР <2,5 нг/мл, ИФР-1 в пределах нормы). Оптимальная суточная доза у большинства пациентов: 0,2–0,3 мг. Максимальная доза: 1,5 мг/сут. При отсутствии улучшения после 1 месяца терапию прекратить.

Эндокринные опухоли ЖКТ и поджелудочной железы. Начальная доза: 0,05 мг п/к 1–2 раза/сут; при необходимости постепенно увеличить до 0,2 мг 3 раза/сут. В исключительных случаях может потребоваться более высокая доза. При карциноидных опухолях: если терапия в максимальной переносимой дозе в течение 1 недели неэффективна — лечение прекратить.

Рефрактерная диарея, ассоциированная со СПИД. Начальная доза: 0,1 мг п/к 3 раза/сут. При отсутствии улучшения через 1 неделю — увеличить до 0,25 мг 3 раза/сут. Если в течение 1 недели при дозе 0,25 мг 3 раза/сут улучшения нет — прекратить.

Профилактика осложнений после операций на поджелудочной железе. 0,1 мг п/к 3 раза/сут на протяжении 7 последовательных дней, начиная со дня операции (не менее чем за 1 час до лапаротомии).

Кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода и желудка. 0,025 мг/ч путём непрерывной в/в инфузии в течение 5 дней. Разводить в 0,9% растворе натрия хлорида. Допускается увеличение скорости инфузии до 0,050 мг/ч у пациентов с циррозом печени с кровотечением из варикозно расширенных вен пищевода при хорошей переносимости.

Несовместимость: не смешивать с другими лекарственными препаратами; нестабилен в растворах полного парентерального питания; физически несовместим с пантопразолом [1].

Особые группы пациентов:

• Пожилые (≥65 лет): коррекция дозы не требуется.
• Нарушение функции почек: коррекция дозы не требуется.
• Нарушение функции печени: рекомендуется коррекция поддерживающей дозы.
• Дети: опыт применения крайне ограничен.

Порошок для приготовления суспензии для внутримышечного введения [3]

Способ введения пролонгированной формы. Вводить только глубоко в/м в ягодичную мышцу (в/в введение строго запрещено). Чередовать стороны при повторных инъекциях. Суспензию готовить непосредственно перед введением согласно инструкции; не встряхивать интенсивно (возможно образование осадка).

Акромегалия. Рекомендуемая начальная доза: 20 мг в/м каждые 4 недели в течение 3 месяцев. — Если концентрация ГР >2,5 мкг/л после 3 месяцев — дозу увеличить до 30 мг каждые 4 недели. — Если концентрация ГР стойко <1 мкг/л с нормализацией ИФР-1 и исчезновением обратимых симптомов — дозу снизить до 10 мг каждые 4 недели. — Контроль ГР и ИФР-1 у пациентов на стабильной дозе — каждые 6 месяцев. — У пациентов, ранее получавших п/к инъекции, начать лечение пролонгированной формой можно на следующий день после последнего п/к введения.

Функциональные эндокринные опухоли ЖКТ и поджелудочной железы (карциноидные опухоли, ВИПомы). Перед началом терапии пролонгированной формой рекомендуется кратковременная (около 2 недель) терапия раствором 0,1 мг 3 раза/сут п/к для оценки эффективности и переносимости. Начальная доза: 20 мг в/м каждые 4 недели. Продолжить п/к введение раствором в ранее эффективной дозе в течение 2 недель после первой инъекции пролонгированной формы. При адекватном контроле после 3 месяцев — снизить до 10 мг каждые 4 недели; при недостаточном контроле — увеличить до 30 мг. В дни усиления симптомов — дополнительное п/к введение раствора.

Нейроэндокринные опухоли тонкой и толстой кишки. Рекомендуемая доза: 30 мг в/м 1 раз в 4 недели. Терапию продолжать только при отсутствии признаков прогрессирования опухоли.

Особые группы пациентов:

• Пожилые: коррекция дозы не требуется.
• Нарушение функции почек: коррекция дозы не требуется.
• Нарушение функции печени: коррекция дозы не требуется (широкий терапевтический диапазон).
• Дети до 18 лет: опыт применения отсутствует.

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100, <1/10; нечасто ≥1/1000, <1/100; редко ≥1/10 000, <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — невозможно оценить по имеющимся данным.

Симптомы. Сообщалось об отдельных случаях передозировки у детей и взрослых. При случайном применении у взрослых в дозе 2400–6000 мкг/сут в/в капельно (скорость инфузии 100–250 мкг/ч) или п/к (1000 мкг 3 раза в сутки) наблюдались: аритмия, снижение АД, внезапная остановка сердца, гипоксия головного мозга, панкреатит, стеатоз печени, диарея, слабость, заторможенность, уменьшение массы тела, гепатомегалия и лактоацидоз. Сообщалось о случаях атриовентрикулярной блокады (в том числе полной АВ-блокады) при в/в введении (скорость инфузии ≥100 мкг/ч) и/или в/в струйно (50 мкг болюсно с последующим непрерывным введением 50 мкг/ч). У детей при введении 50–3000 мкг/сут отмечалась только умеренно выраженная гипергликемия. При п/к введении онкологическим пациентам в дозах 3000–30 000 мкг/сут непредвиденных НР не выявлено [1][2]. При передозировке пролонгированной формой (100–163 мг/мес) отмечались единичные случаи гиперемии; при дозах 60–90 мг каждые 2 недели — учащённое мочеиспускание, повышенная утомляемость, депрессия, тревога и снижение концентрации внимания [3].

Лечение. Симптоматическое. Пациенты, получающие в/в дозу октреотида выше рекомендованной, имеют повышенный риск развития АВ-блокады более высокой степени и должны находиться под надлежащим кардиологическим мониторингом [1,2,3].

Бета-адреноблокаторы.

Октреотид снижает ЧСС (брадикардия как частая НЛР). При одновременном применении с бета-адреноблокаторами возможно суммирование отрицательного хронотропного эффекта с развитием клинически значимой брадикардии.

Рекомендация: Контролировать ЧСС и АД при совместном применении. При клинически значимой брадикардии рассмотреть снижение дозы бета-адреноблокатора.

Блокаторы «медленных» кальциевых каналов.

Октреотид вызывает брадикардию; недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем) также замедляют ЧСС. Совместное применение может приводить к усилению отрицательного хронотропного эффекта и нарушениям проводимости.

Рекомендация: Контролировать ЧСС и ЭКГ при совместном применении. При необходимости скорректировать дозу блокатора кальциевых каналов.

Диуретики и препараты для коррекции водно-электролитного баланса.

Октреотид влияет на водно-электролитный баланс; диуретики усиливают потери электролитов (гипокалиемия и др.). Совместное применение может усугублять электролитные нарушения.

Рекомендация: Контролировать электролиты сыворотки крови. При необходимости корректировать дозу диуретика.

Инсулин

Октреотид ингибирует секрецию инсулина, а также оказывает гипогликемический эффект через подавление ГР и глюкагона. Баланс этих эффектов непредсказуем: у пациентов с СД 1 типа потребность в инсулине может снижаться; у инсулиноматозных пациентов риск гипогликемии возрастает.

Рекомендация: Регулярно контролировать гликемию. При необходимости корректировать дозу инсулина.

Пероральные гипогликемические препараты

Октреотид оказывает разнонаправленное влияние на гликемию (гипогликемический и гипергликемический эффекты в зависимости от преобладающего механизма), что может изменять эффект пероральных гипогликемических препаратов.

Рекомендация: Регулярно контролировать гликемию. При необходимости скорректировать дозу гипогликемического препарата.

Циклоспорин

Октреотид уменьшает всасывание циклоспорина из кишечника, что может приводить к снижению его концентрации в плазме и ослаблению иммуносупрессивного эффекта (риск реакции отторжения трансплантата или обострения основного заболевания).

Рекомендация: Контролировать концентрацию циклоспорина в крови при начале, изменении дозы или отмене октреотида. При необходимости корректировать дозу циклоспорина.

Циметидин

Октреотид замедляет всасывание циметидина, что может снижать скорость (но не степень) достижения терапевтической концентрации.

Рекомендация: Учитывать возможное замедление всасывания циметидина при оценке начала действия; клинически значимых последствий, как правило, не возникает.

Бромокриптин

Одновременное применение октреотида и бромокриптина увеличивает биодоступность бромокриптина, что может усиливать его фармакологические эффекты.

Рекомендация: При совместном применении у пациентов с акромегалией контролировать выраженность эффектов бромокриптина (эффективность и переносимость). Коррекция доз — по клиническому ответу.

Субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим индексом

Аналоги соматостатина, включая октреотид, могут уменьшать метаболический клиренс субстратов CYP3A4 (предположительно посредством подавления ГР). Препараты с узким терапевтическим индексом (хинидин, терфенадин и аналогичные) могут накапливаться до токсических концентраций.

Рекомендация: Избегать совместного применения, если возможно. При необходимости контролировать концентрацию субстрата CYP3A4 в плазме и признаки токсичности; снижать дозу субстрата при появлении токсических эффектов.

Радиофармацевтические препараты — аналоги соматостатина (оксодотреотид лютеция [¹⁷⁷Lu]; ПРРТ)

Октреотид конкурентно связывается с рецепторами соматостатина, что может снижать накопление радиофармацевтического препарата в опухоли и уменьшать эффективность пептидной рецепторной радионуклидной терапии (ПРРТ).

Рекомендация: Растворы октреотида не вводить за 24 часа до введения оксодотреотида ¹⁷⁷Lu [1][2]. Применение пролонгированной формы прервать за 4–6 недель до начала ПРРТ; при необходимости применять аналоги соматостатина короткого действия, отменяя их за 24 ч до введения радиофармацевтика. После ПРРТ терапию октреотидом можно возобновить через 4–24 ч, с повторным перерывом за 4–6 недель до следующего введения [3]

Наблюдение за состоянием пациентов с опухолями гипофиза. При опухолях гипофиза, секретирующих ГР, возможно увеличение размеров опухоли с развитием сужения полей зрения. Необходим регулярный мониторинг; при признаках прогрессирования следует рассмотреть другие методы лечения [1,2,3].

Контрацепция у женщин с акромегалией. Нормализация ГР и ИФР-1 на фоне терапии может восстанавливать способность к деторождению. Пациенткам детородного возраста необходимо применять надёжные методы контрацепции в течение всего периода лечения [1,2,3].

Желчевыводящая система. Аналоги соматостатина ингибируют сократимость желчного пузыря и снижают секрецию желчи, что может приводить к холелитиазу, холециститу, расширению желчных протоков и холангиту. УЗИ желчного пузыря — до начала лечения и каждые 6–12 месяцев. При появлении симптоматических камней — рассмотрение возможности прекращения терапии или растворяющего лечения желчными кислотами либо хирургического вмешательства [1,2,3].

Метаболизм глюкозы. В связи с ингибирующим влиянием на ГР, глюкагон и инсулин возможны нарушения метаболизма глюкозы. При СД 1 типа — снижение потребности в инсулине; при СД 2 типа и у пациентов без СД — прандиальная гипергликемия. Необходим регулярный контроль гликемии и коррекция гипогликемической терапии. У пациентов с инсулиномой — особый риск усиления и пролонгирования гипогликемии; тщательный мониторинг [1,2,3].

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы. Брадикардия — частое нежелательное явление. Возможна необходимость коррекции доз бета-адреноблокаторов, блокаторов «медленных» кальциевых каналов, препаратов для контроля водно-электролитного баланса. У пациентов с циррозом печени и кровотечением из варикозно расширенных вен после кровотечения повышен риск развития СД 1 типа [1,2,3].

Функция щитовидной железы. При длительном применении необходим регулярный контроль [1,2,3].

Витамин В₁₂. На фоне применения октреотида возможно снижение концентрации витамина В₁₂; у пациентов с дефицитом В₁₂ в анамнезе рекомендуется контроль его концентрации [1,2,3].

Нарушение всасывания жиров. У некоторых пациентов октреотид изменяет абсорбцию жиров в кишечнике; стеаторея возможна, однако данных о развитии клинически значимого дефицита питания нет [1,2,3].

Эндокринные опухоли ЖКТ (прорыв контроля). В редких случаях возможно внезапное прекращение эффективного контроля симптомов с быстрым возникновением рецидива тяжёлой симптоматики [1,2].

В анализируемых инструкциях указано, что данные о влиянии октреотида на способность управлять транспортными средствами и механизмами отсутствуют. Принимая во внимание риск развития головокружения (частая НЛР), а также возможность гипогликемии, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами, требующими высокой концентрации внимания [1,2,3].