Амоксициллин + Клавулановая кислота (Amoxicillin+Clavulanic acid)

Амоксициллин - полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, обладающий активностью против многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Механизм действия амоксициллина основан на угнетении синтеза пептидогликана клеточной стенки бактерий путем необратимого связывания с пенициллин-связывающими белками (ПСБ). В результате нарушается синтез и сборка клеточной стенки, что приводит к гибели бактериальной клетки (бактерицидный эффект). Амоксициллин подвержен разрушению бета-лактамазами, и поэтому его спектр активности не распространяется на микроорганизмы, продуцирующие эти ферменты.

Клавулановая кислота является ингибитором бета-лактамаз, структурно родственным пенициллинам. Обладает способностью инактивировать широкий спектр бета-лактамаз, обычно обнаруживаемых у микроорганизмов, устойчивых к пенициллинам и цефалоспоринам. Клавулановая кислота обладает достаточной эффективностью в отношении плазмидных бета-лактамаз, которые чаще всего обусловливают резистентность бактерий. Присутствие клавулановой кислоты в комбинации защищает амоксициллин от разрушения, что позволяет расширить его антибактериальный спектр.

Механизмы резистентности

Двумя основными механизмами резистентности к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой являются:

1. Инактивация бактериальными бета-лактамазами, которые сами не ингибируются клавулановой кислотой, включая различные аминокислотные последовательности, относящиеся к классам B, C и D по классификации Ambler.

2. Изменения в пенициллин-связывающих белках, уменьшающие степень сродства антибактериального препарата к мишени. Снижение проницаемости наружной мембраны и механизмы эффлюксного насоса могут вызывать или способствовать формированию резистентности, особенно среди грамотрицательных микроорганизмов.

Комбинация амоксициллина с клавулановой кислотой не подходит для применения в случаях, когда высок риск того, что предполагаемые патогенные микроорганизмы обладают резистентностью к бета-лактамным препаратам, не обусловленной бета-лактамазами, восприимчивыми к ингибированию клавулановой кислотой.

Спектр антибактериальной активности

Бактерии, обычно чувствительные к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой:

Грамположительные аэробы: Bacillus anthracis, Enterococcus faecalis, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Streptococcus pyogenes¹·², Streptococcus agalactiae¹·², Streptococcus spp. (другие бета-гемолитические стрептококки)¹·², Staphylococcus aureus (чувствительный к метициллину)¹, Staphylococcus saprophyticus (чувствительный к метициллину), коагулазонегативные стафилококки (чувствительные к метициллину).

Грамположительные анаэробы: Clostridium spp., Peptococcus niger, Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus micros, Peptostreptococcus spp.

Грамотрицательные аэробы: Bordetella pertussis, Haemophilus influenzae¹, Helicobacter pylori, Moraxella catarrhalis¹, Neisseria gonorrhoeae, Pasteurella multocida, Vibrio cholerae.

Грамотрицательные анаэробы: Bacteroides fragilis, Bacteroides spp., Capnocytophaga spp., Eikenella corrodens, Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium spp., Porphyromonas spp., Prevotella spp.

Прочие: Borrelia burgdorferi, Leptospira icterohaemorrhagiae, Treponema pallidum.

Бактерии, для которых вероятна приобретенная резистентность:

Грамотрицательные аэробы: Escherichia coli¹, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae¹, Klebsiella spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Proteus spp., Salmonella spp., Shigella spp.

Грамположительные аэробы: Corynebacterium spp., Enterococcus faecium, Streptococcus pneumoniae¹·², стрептококки группы Viridans.

Бактерии, обладающие природной устойчивостью:

Грамотрицательные аэробы: Acinetobacter spp., Citrobacter freundii, Enterobacter spp., Hafnia alvei, Legionella pneumophila, Morganella morganii, Providencia spp., Pseudomonas spp., Serratia spp., Stenotrophomonas maltophilia, Yersinia enterocolitica.

Прочие: Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci, Coxiella burnetii, Mycoplasma spp.

¹ - клиническая эффективность комбинации подтверждена в клинических исследованиях.

² - штаммы не продуцируют бета-лактамазы; чувствительность при монотерапии амоксициллином позволяет предполагать аналогичную чувствительность к комбинации.

Чувствительность бактерий варьирует в зависимости от региона и с течением времени. Там, где возможно, следует принимать во внимание локальные данные по чувствительности.

Всасывание

Амоксициллин и клавулановая кислота не влияют на фармакокинетику друг друга. Оба действующих вещества быстро и полностью всасываются из желудочно-кишечного тракта после перорального приема. Биодоступность амоксициллина и клавулановой кислоты при приеме внутрь составляет около 70 %. Профили концентрации в плазме крови для обоих компонентов сходны; Tmax для каждого составляет около 1 часа. Абсорбция оптимальна при применении препарата в начале приема пищи.

Фармакокинетические параметры при пероральном приеме (натощак):

При внутривенном болюсном введении (здоровые добровольцы):

Распределение

При парентеральном или пероральном введении терапевтические концентрации амоксициллина и клавулановой кислоты обнаруживаются в различных тканях и интерстициальной жидкости (желчный пузырь, ткани брюшной полости, кожа, жировая и мышечная ткани, синовиальная и перитонеальная жидкости, желчь, гнойное отделяемое). Амоксициллин не проникает через гематоэнцефалический барьер при невоспаленных мозговых оболочках (при в/в введении проникновение в СМЖ неравномерно). Объем распределения составляет приблизительно 0,3-0,4 л/кг для амоксициллина и 0,2 л/кг для клавулановой кислоты.

Связывание с белками плазмы крови незначительное: около 18 % для амоксициллина и 25 % для клавулановой кислоты.

В исследованиях на животных кумуляция компонентов в каком-либо органе не обнаружена.

Амоксициллин, как и большинство пенициллинов, проникает в грудное молоко. В грудном молоке обнаруживаются также следовые количества клавулановой кислоты. Исследования на животных показали проникновение обоих компонентов через плацентарный барьер; тератогенные эффекты не выявлены.

Фармакокинетика не зависит от пола пациента.

Фармакокинетика не зависит от пола пациента.

Биотрансформация

10–25 % начальной дозы амоксициллина выводится почками в виде неактивного метаболита (пенициллоевой кислоты).

Клавулановая кислота активно метаболизируется до 2,5-дигидро-4-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты и 1-амино-4-гидрокси-бутан-2-она.

Выведение

Амоксициллин выводится преимущественно почками; клавулановая кислота - посредством как почечного, так и внепочечного механизмов (через ЖКТ, с выдыхаемым воздухом в виде CO₂). Средний T₁/₂ комбинации составляет около 1 ч; средний общий клиренс - около 25 л/ч у здоровых добровольцев. Примерно 60-70 % амоксициллина и 40-65 % клавулановой кислоты выводится почками в неизмененном виде в первые 6 ч после однократного приема. По результатам различных исследований, экскреция амоксициллина с мочой составляет 50-85 %, клавулановой кислоты - 27-60 % за 24 часа; наибольшее количество клавулановой кислоты выводится в течение первых 2 ч.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность: общий сывороточный клиренс комбинации снижается пропорционально снижению функции почек; снижение клиренса более выражено для амоксициллина. Дозы должны препятствовать чрезмерному накоплению амоксициллина при сохранении адекватных уровней клавулановой кислоты.

Возраст: T₁/₂ амоксициллина аналогичен у детей от 3 мес до взрослых. У новорожденных первой недели жизни частота введения не должна превышать 2 раз в сутки из-за незрелости почечного пути выведения.

• Гиперчувствительность к амоксициллину, клавулановой кислоте, другим пенициллинам.
• Тяжелые реакции гиперчувствительности немедленного типа (например, анафилаксия) на другие бета-лактамные антибиотики (цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы) в анамнезе.
• Предшествующие эпизоды желтухи или нарушение функции печени при применении комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой в анамнезе.
• Нарушение функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) - для таблеток 875 мг + 125 мг и суспензии 600 мг + 42,9 мг/5 мл.
• Детский возраст до 1 года или масса тела менее 10 кг (для диспергируемых таблеток).
• Детский возраст до 3 месяцев (для суспензии 600 мг/42,9 мг в 5 мл) [8].

• Нарушение функции печени (регулярный мониторинг функции печени).
• Нарушение функции почек (коррекция режима дозирования в соответствии с КК).
• Реакции гиперчувствительности на пенициллины и бета-лактамы в анамнезе; атопия.
• Клиренс креатинина < 30 мл/мин (для суспензий 4:1 с формами 125 мг + 31,25 мг/5 мл и 250 мг + 62,5 мг/5 мл - возможна коррекция дозы).
• Подозрение на инфекционный мононуклеоз (амоксициллин может вызывать кореподобную сыпь).
• Диарея во время или после применения антибиотиков (риск псевдомембранозного колита).
• Длительная терапия (периодический мониторинг функции почек, печени и кроветворения).
• Применение высоких доз амоксициллина (риск кристаллурии; рекомендуется достаточное потребление жидкости).
• Катетеризация мочевого пузыря при в/в введении высоких доз (риск осаждения амоксициллина в катетере).
• Одновременное применение с непрямыми антикоагулянтами (мониторинг МНО).
• Пациенты пожилого возраста с нарушением функции почек.

Рекомендации по FDA - категория В.

Беременность

В исследованиях репродуктивной функции у животных пероральное и парентеральное применение комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой не вызывало тератогенных эффектов. В единичном исследовании у женщин с преждевременным разрывом плодных оболочек было установлено, что профилактическая терапия препаратом может быть связана с повышением риска развития некротизирующего энтероколита у новорожденных.

Препарат не рекомендуется применять во время беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. [1][2][3][4][5][7][8][9][10].

Лактация

Препарат можно применять во время грудного вскармливания, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка.

Амоксициллин и клавулановая кислота выделяются с грудным молоком (данные о влиянии клавулановой кислоты на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, отсутствуют). За исключением возможности развития сенсибилизации, диареи или кандидоза слизистых оболочек, других неблагоприятных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании, не наблюдалось. В случае возникновения неблагоприятных эффектов у ребенка грудное вскармливание необходимо прекратить. [1][2][3][4][5][7][8][9][10].

Данные о влиянии комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой на фертильность человека не представлены. В исследованиях репродуктивной функции у животных при пероральном и парентеральном применении комбинации нежелательных эффектов на репродуктивные функции не выявлено.

Режим дозирования устанавливается индивидуально в зависимости от возраста, массы тела, функции почек и степени тяжести инфекции.

Минимальный курс антибактериальной терапии составляет 5 дней. Лечение не должно продолжаться более 14 суток без пересмотра клинической ситуации.

При пероральном применении для снижения нежелательных явлений со стороны ЖКТ и оптимизации всасывания препарат следует принимать в начале приема пищи.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Взрослые и дети ≥ 40 кг:

Стандартная доза: 500 мг + 125 мг каждые 8 ч (3 раза в сутки) или 875 мг + 125 мг каждые 12 ч (2 раза в сутки).

Более высокая доза (средний отит, синусит, инфекции НДП, МВП): 875 мг + 125 мг каждые 8 ч (3 раза в сутки). [3]

Дети с массой тела < 40 кг

Предпочтительны другие лекарственные формы.

При массе тела 25-40 кг допустимо назначение таблеток 500 мг + 125 мг (доза 20–60 мг/кг/сут в 3 приема).

Таблетки 875 мг + 125 мг не следует назначать детям < 40 кг. [3]

Нарушение функции почек (таблетки 500 мг + 125 мг)

Таблетки 875 мг + 125 мг - только при КК > 30 мл/мин, коррекции не требуется.

Таблетки 250 мг + 125 мг (взрослые и дети ≥ 40 кг):

- Легкие и среднетяжелые инфекции: 250 мг + 125 мг 3 раза в сутки.

- Тяжелые инфекции: рекомендованы другие дозировки. [7]

Таблетки диспергируемые

Таблетку растворяют в минимум 30 мл воды. Суточную дозу делят на 2-3 приема.

Детям до 1 года или < 10 кг - не применять; использовать суспензию. [4]

Взрослые и дети ≥ 40 кг: аналогично таблеткам п/п/о 875 мг + 125 мг. [2]

Порошок для приготовления суспензии 125 мг + 31,25 мг/5 мл; 250 мг + 62,5 мг/5 мл (суспензия 4:1)

Новорожденные и дети до 3 мес: 30 мг/кг/сут (по амоксициллину) в 2 приема (каждые 12 ч).

Дети 3 мес - 12 лет (< 40 кг):

- Легкие и среднетяжелые инфекции: 20 мг/кг/сут (по амоксициллину) в 3 приема.

- Тяжелые инфекции, средний отит, синусит, инфекции НДП и МВП: 40 мг/кг/сут в 3 приема.

Взрослым: предпочтительны другие формы; при необходимости - суспензия 400 мг + 57 мг/5 мл, 11 мл однократно (эквивалентно 1 таблетке 875 мг + 125 мг). [1]

Нарушение функции почек (суспензия 4:1):

Суспензия 400 мг + 57 мг/5 мл (соотношение 7:1) - только при КК > 30 мл/мин.

Порошок для приготовления суспензии 200 мг + 28,5 мг/5 мл; 400 мг + 57 мг/5 мл (суспензия 7:1)

Дети 3 мес - 12 лет (< 40 кг): суточную дозу делят на 2 приема каждые 12 ч.

- Низкие дозы: 25 мг/кг/сут (по амоксициллину).

- Высокие дозы: 45 мг/кг/сут (по амоксициллину).

Взрослым - разовая доза 11 мл (400 мг + 57 мг/5 мл), эквивалентна 1 таблетке 875 мг + 125 мг.

При КК < 30 мл/мин - назначать другие формы. [9]

Порошок для приготовления суспензии 600 мг + 42,9 мг/5 мл

Только дети 3 мес – < 40 кг:

Рекомендуемая суточная доза: 90 мг амоксициллина + 6,4 мг клавулановой кислоты на 1 кг/сут в 2 приема каждые 12 ч, в течение 10 суток.

Взрослым и детям > 40 кг - не применять.

При КК < 30 мл/мин - не применять. [8]

Гранулы для приготовления суспензии 875 мг + 125 мг

Взрослые и дети ≥ 40 кг: 875 мг + 125 мг 2 раза в сутки (каждые 12 ч) в начале приема пищи. [10]

Порошок для приготовления раствора для внутривенного введения

Способ введения: болюсное введение - медленно, 3–4 мин; инфузионное введение - 30–40 мин.

Взрослые и дети ≥ 12 лет (≥ 40 кг):

- Легкие и среднетяжелые инфекции: 1000 мг + 200 мг каждые 8 ч.

- Тяжелые инфекции: 1000 мг + 200 мг каждые 4–6 ч.

Профилактика послеоперационных инфекций:

- Вмешательства < 1 ч: 1000 мг + 200 мг во время вводного наркоза.

- Вмешательства > 1 ч: 1000 мг + 200 мг во время вводного наркоза, затем до 4 доз по 1000 мг + 200 мг в течение 24 ч.

Дети 3 мес - 12 лет (< 40 кг): 25 мг + 5 мг/кг каждые 6–8 ч в зависимости от тяжести.

Дети 0-3 мес (< 4 кг): 25 мг + 5 мг/кг каждые 12 ч.

Дети 0-3 мес (≥ 4 кг): 25 мг + 5 мг/кг каждые 8 ч. У детей до 3 мес - только медленная инфузия (30–40 мин).

Нарушение функции почек:

Нарушение функции печени: применять с осторожностью при всех формах; регулярный мониторинг функции печени; данных для коррекции дозы недостаточно.

Пожилые пациенты: коррекции дозы не требуется (при нормальной функции почек).

Категории частоты: очень часто ≥ 1/10; часто ≥ 1/100 и < 1/10; нечасто ≥ 1/1000 и < 1/100; редко ≥ 1/10 000 и < 1/1000; очень редко < 1/10 000; частота неизвестна - оценить невозможно на основании имеющихся данных.

Симптомы

Симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея) и нарушения водно-электролитного баланса. Амоксициллиновая кристаллурия, в отдельных случаях приводившая к развитию почечной недостаточности. Судороги - у пациентов с нарушением функции почек или при высоких дозах. При внутривенном введении высоких доз - осаждение амоксициллина в катетерах мочевого пузыря.

Лечение

Симптоматическая терапия с особым вниманием к нормализации водно-электролитного баланса. Амоксициллин и клавулановая кислота выводятся из кровотока гемодиализом. Результаты исследования с участием 51 ребенка показали, что передозировка амоксициллина в дозе менее 250 мг/кг не приводит к значимым клиническим симптомам и не требует промывания желудка.

Пробенецид

Пробенецид снижает почечную канальцевую секрецию амоксициллина, что приводит к повышению концентрации и персистенции амоксициллина в крови (без аналогичного влияния на клавулановую кислоту).

Рекомендация: одновременное применение не рекомендовано. [1][2][3][4][5][7][8][9][10].

Аллопуринол

Одновременное применение аллопуринола и амоксициллина может повышать риск возникновения кожных аллергических реакций. Данные об одновременном применении комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой и аллопуринола отсутствуют.

Рекомендация: применять с осторожностью, мониторинг кожных реакций. [1][2][3][4][5][7][8][9][10].

Метотрексат

Пенициллины ингибируют почечную канальцевую секрецию метотрексата, что может увеличить его токсичность.

Рекомендация: при необходимости совместного применения - тщательный мониторинг токсичности метотрексата. [1][2][3][4][5][7][8][9][10].

Комбинированные пероральные контрацептивы (эстрогенсодержащие)

Как и другие антибактериальные препараты, комбинация может оказывать влияние на кишечную микрофлору, приводя к снижению всасывания эстрогенов и снижению эффективности комбинированных пероральных контрацептивов.

Рекомендация: при совместном применении - дополнительные меры контрацепции (пероральные формы).

Непрямые (пероральные) антикоагулянты (варфарин, аценокумарол)

Описаны редкие случаи увеличения МНО при совместном применении варфарина или аценокумарола с амоксициллином.

Рекомендация: при необходимости совместного применения - тщательный мониторинг протромбинового времени или МНО в начале и при отмене терапии; может потребоваться коррекция дозы антикоагулянта. [1][2][3][4][5][7][8][9][10].

Микофенолата мофетил

После начала перорального приема комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой у пациентов, получающих микофенолата мофетил, наблюдалось снижение концентрации активного метаболита - микофеноловой кислоты - до приема очередной дозы приблизительно на 50 %. Изменения концентрации не могут точно отражать общие изменения экспозиции.

Рекомендация: коррекция дозы микофенолата мофетила обычно не требуется при отсутствии клинических признаков дисфункции трансплантата; тщательный клинический мониторинг во время и после терапии. [1][2][3][4][5][7][8][9][10].

Диуретики, фенилбутазон, НПВП и другие лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, повышают концентрацию амоксициллина (клавулановая кислота выводится в основном путем клубочковой фильтрации).

Бактериостатические антибактериальные средства (макролиды, хлорамфеникол, линкозамиды, тетрациклины, сульфаниламиды) оказывают антагонистическое действие.

При комбинации с рифампицином наблюдается взаимное ослабление антибактериального эффекта.

Следует избегать одновременного применения с дисульфирамом.

Комбинация амоксициллина с клавулановой кислотой и аминогликозидные антибиотики физически и химически несовместимы.

Одновременное применение с дигоксином может приводить к увеличению концентрации дигоксина в плазме крови.

Фармацевтическая несовместимость

При внутривенном введении не следует смешивать с препаратами крови, другими белок-содержащими жидкостями, такими как белковые гидролазы, или с внутривенными липидными эмульсиями.

При одновременном применении с аминогликозидами антибиотики не следует смешивать в одном шприце или в одном флаконе для внутривенных жидкостей, поскольку в таких условиях аминогликозиды теряют активность.

Избегать смешивания с растворами декстрозы, декстрана, натрия гидрокарбоната.

Реакции гиперчувствительности

Перед началом лечения необходимо собрать подробный анамнез в отношении реакций гиперчувствительности на пенициллины, цефалоспорины, другие бета-лактамные препараты и прочие аллергены. Сообщалось о серьезных и в отдельных случаях летальных реакциях гиперчувствительности, включая анафилактоидные реакции и тяжелые кожные нежелательные реакции. Риск выше у пациентов с аллергией на пенициллины в анамнезе и у лиц с атопией. Реакции гиперчувствительности могут прогрессировать до синдрома Коуниса (серьезная аллергическая реакция с риском инфаркта миокарда). При развитии реакции гиперчувствительности - немедленное прекращение терапии и соответствующее лечение.

DIES (синдром лекарственного энтероколита)

Описан преимущественно у детей. Основной симптом - повторяющаяся рвота (через 1-4 ч после приема препарата) без кожных и респираторных аллергических симптомов; дополнительно - боль в животе, сонливость, диарея, гипотензия, лейкоцитоз с нейтрофилией; в тяжелых случаях - шок. При возникновении - прекратить лечение.

Острый генерализованный экзантематозный пустулез

Возникновение генерализованной эритемы с лихорадкой и пустулами в начале лечения требует немедленного прекращения терапии; является противопоказанием для дальнейшего применения.

Инфекционный мононуклеоз

При подозрении на это заболевание препарат не следует применять: амоксициллин может вызывать кореподобную сыпь, затрудняющую диагностику.

Псевдомембранозный колит

При диарее во время или после антибиотикотерапии - учитывать возможность развития антибиотико-ассоциированного колита. При выраженной или длительной диарее, спазмах в животе следует немедленно прекратить терапию. Противопоказано применение препаратов, тормозящих перистальтику.

Нарушение функции печени

Применять с осторожностью; регулярный мониторинг функции печени. Нежелательные реакции со стороны печени преимущественно у мужчин и пожилых пациентов; очень редко - у детей.

Нарушение функции почек

Дозу снижать в соответствии со степенью нарушения. Судороги возможны при высоких дозах или нарушении функции почек. Кристаллурия - преимущественно при парентеральной терапии; рекомендуется поддерживать достаточный диурез при высоких дозах.

Длительная терапия

Периодически оценивать функцию почек, печени и кроветворения. Возможен чрезмерный рост нечувствительных микроорганизмов.

Резистентность к пенициллину

Комбинацию не следует применять при инфекциях, вызванных резистентным к пенициллину Streptococcus pneumoniae. Не подходит для терапии, когда резистентность к бета-лактамам не связана с бета-лактамазами, восприимчивыми к ингибированию клавулановой кислотой.

Непрямые антикоагулянты

При совместном применении - редкие случаи увеличения протромбинового времени/МНО; необходим мониторинг.

Лабораторные тесты

Высокое содержание амоксициллина в моче при пероральном применении может приводить к ложноположительным результатам при определении глюкозы нереферентными методами (проба Бенедикта, Фелинга); рекомендуется применять глюкозоксидантный метод.

Клавулановая кислота может вызывать ложноположительные результаты пробы Кумбса.

Возможны ложноположительные результаты при использовании диагностического набора Platelia Aspergillus ИФА - интерпретировать с осторожностью и подтверждать другими методами.