Амоксициллин (Amoxicillin)

Полусинтетический пенициллин широкого спектра действия, относящийся к группе аминопенициллинов. Обладает бактерицидным действием. Механизм действия связан с ингибированием пенициллинсвязывающих белков (ПСБ), участвующих в биосинтезе пептидогликана клеточной стенки бактерий. Ингибирование синтеза пептидогликана ведет к нарушению структурной целостности клеточной стенки, за которым следует лизис и гибель бактериальной клетки [1, 2, 3].

Амоксициллин разрушается бета-лактамазами, вырабатываемыми некоторыми бактериями, что обусловливает резистентность этих микроорганизмов. Таким образом, спектр активности незащищенного амоксициллина не охватывает микроорганизмы, продуцирующие бета-лактамазы [2].

Основным показателем антибактериальной активности амоксициллина является время, в течение которого концентрация препарата превышает минимальную подавляющую концентрацию (Т > МПК). Пороговые значения МПК для различных чувствительных микроорганизмов варьируют [1, 2].

Пограничные значения МПК (EUCAST, версия 5.0)

Примечание: для Staphylococcus spp., Streptococcus групп А/В/С/G, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis — значения определяются отдельно согласно примечаниям EUCAST [1, 2].

Спектр антимикробной активности

Примечание: в источнике [3] Chlamydia spp. отнесена к чувствительным; в [1, 2] — к природно-резистентным.

Механизмы резистентности

Основными механизмами резистентности к амоксициллину являются: ферментативная инактивация бета-лактамазами (могут ингибироваться клавулановой кислотой); мутации ПСБ, уменьшающие сродство антибиотика к мишени; нарушение проницаемости клеточной стенки; активное выведение антибиотика из клетки (эффлюкс), особенно у грамотрицательных бактерий. В одном микроорганизме может одновременно присутствовать несколько механизмов резистентности, что объясняет вариабельную и непредсказуемую перекрёстную резистентность к другим бета-лактамам [1, 2].

Распространенность резистентности варьирует в зависимости от географического расположения и меняется со временем; при лечении тяжёлых инфекций рекомендуется ориентироваться на локальные данные о резистентности [1, 2].

Всасывание

Амоксициллин быстро и полностью всасывается при приеме внутрь; не разрушается в кислой среде желудка. Прием пищи не оказывает влияния на всасывание. Абсолютная биодоступность амоксициллина в таблетках, покрытых оболочкой, и в капсулах составляет около 70–93%, время достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) - 1-2 ч [1, 2, 3]. Для таблеток диспергируемых биодоступность выше: AUC на 23% выше, Cmax на 33% выше, Tmax около 1 ч по сравнению с обычными таблетками/капсулами. Фармакокинетический профиль диспергируемых таблеток эквивалентен пероральным суспензиям, биодоступность которых может достигать 98% [2].

При приеме в дозе 250 мг (капсулы): Cmax 3,3 ± 1,12 мкг/мл, AUC(0–24 ч) = 26,7 ± 4,56 мкг·ч/мл, T½ 1,36 ± 0,56 ч [2]. При приеме в дозе 250 мг (таблетки): Cmax 5 мкг/мл; при 500 мг - Cmax 10 мкг/мл [1]. В дозовом диапазоне 250–3000 мг биодоступность изменяется линейно пропорционально дозе [2].

Распределение

Амоксициллин имеет большой объем распределения - кажущийся Vd составляет примерно 0,3–0,4 л/кг [2]. Связь с белками плазмы - 15–25% [1, 3] (около 18% [2]).

Высокие концентрации обнаруживаются в плазме крови, бронхиальном секрете (в гнойном секрете - распределение слабее), печени, лимфатических узлах, матке, яичниках, околоносовых пазухах, плевральной и перитонеальной жидкости, слюне и слезной жидкости, моче, содержимом кожных волдырей, легочной ткани, слизистой оболочке кишечника, жидкости среднего уха, костях, жировой ткани, желчном пузыре (концентрация в желчи превышает плазменную в 2–4 раза [3], по другим данным - в 10 раз при нормальной проходимости желчных протоков [1]), тканях плода.

В амниотической жидкости и сосудах пуповины концентрация составляет 25-30% от плазменной [3] или около 50% [1]. Плохо проникает через неизменённый гематоэнцефалический барьер; при воспалении мозговых оболочек (менингите) концентрация в ЦСЖ возрастает до 20% от плазменной. В небольшом количестве проникает в грудное молоко.

В тканях брюшной полости, коже, жировой ткани, мышцах, синовиальной жидкости, желчи и гное также обнаруживается в терапевтических концентрациях [2].

Биотрансформация

Частично метаболизируется с образованием неактивных метаболитов (пенициллойная кислота) в количестве 10–20% [1, 3] или 10–25% от принятой дозы [2].

Выведение

Период полувыведения (T½) - 1-1,5 ч [1, 3], в среднем 1 ч [2]. Средний общий плазменный клиренс у здоровых лиц - около 25 л/ч [2]. Выводится преимущественно почками - 50-70% в неизмененном виде путем канальцевой секреции (80%) и клубочковой фильтрации (20%), через кишечник/печень - 10–20% [1, 3]. Около 60-70% от однократной дозы 250 мг или 500 мг выводится с мочой в течение первых 6 ч [2].

Амоксициллин выводится при гемодиализе [1, 2].

Особые популяции

Почечная недостаточность: при КК ≤ 15 мл/мин Т1/2 удлиняется до 8,5 ч; при анурии - до 8,5 ч. Общий плазменный клиренс снижается пропорционально ухудшению функции почек [1, 2, 3].

Печеночная недостаточность: специальных данных по изменению фармакокинетики нет; необходимы осторожность и регулярный контроль функции печени [1, 2].

Пожилые пациенты: ввиду возможного снижения функции почек подбор дозы проводится осторожно, необходим контроль функции почек.

T1/2 у детей от 3 мес. до 2 лет сходен с Т1/2 у детей старшего возраста и взрослых [1].

Недоношенные новорожденные: в первую неделю жизни амоксициллин вводят не более 2 раз в сутки с учетом незрелости почечного пути выведения [2].

Пол: не оказывает существенного влияния на фармакокинетику [1, 2].

• Гиперчувствительность к амоксициллину и другим пенициллинам.
• Тяжелые реакции гиперчувствительности немедленного типа (например, анафилаксия) в анамнезе к другим бета-лактамным антибиотикам (цефалоспоринам, карбапенемам, монобактамам) [2, 3]; к другим бета-лактамам (другим пенициллинам, цефалоспоринам, монобактамам, карбапенемам) [1].
• Детский возраст до 3 лет (для лекарственных форм: таблетки п/п/о, капсулы) [1, 3];
• Острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП), развившийся на фоне предшествующего применения амоксициллина, является противопоказанием для его дальнейшего применения при любых ситуациях [1, 2].

• Пожилые пациенты.
• Беременные женщины и кормящие матери.
• Пациенты с нарушением функции почек (требуется коррекция дозы).
• Пациенты с нарушением функции печени (необходим периодический контроль).
• Пациенты с реакциями гиперчувствительности к пенициллинам или цефалоспоринам в анамнезе (риск перекрёстных реакций); лица с атопией.
• Пациенты с судорожными расстройствами или состояниями, предрасполагающими к судорогам (менингит, эпилепсия) - особенно при высоких дозах или почечной недостаточности.
• Пациенты со сниженным диурезом (риск кристаллурии при высоких дозах).
• Пациенты с катетеризированным мочевым пузырем (необходим контроль проходимости катетера).
• Пациенты, получающие одновременно непрямые антикоагулянты (необходим мониторинг МНО/ПТ).
• Длительная терапия: необходим периодический контроль функции кроветворения, почек и печени.
• Инфекционный мононуклеоз или лимфолейкоз (высокий риск развития кореподобной сыпи; в случае подозрения на мононуклеоз препарат не применять).
• Пациенты с подозрением на нечувствительные микроорганизмы (инфекции мочевыводящих путей, тяжелые инфекции ЛОР-органов) - необходимо предварительное установление возбудителя и его чувствительности [2].

Категория действия на плод по FDA - B.

Беременность

Результаты исследований на животных не выявили прямого или косвенного влияния на репродуктивную токсичность. Ограниченные данные по применению амоксициллина у беременных женщин не указывают на повышение риска врожденных пороков развития. Амоксициллин может применяться при беременности только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода [1, 2, 3].

Следует учитывать, что применение амоксициллина может искажать результаты количественного определения эстриола [1, 3] и эстрадиола в моче у беременных [2].

Лактация

Амоксициллин выделяется с грудным молоком в небольших количествах; при необходимости возможно применение в период грудного вскармливания. У ребенка, находящегося на грудном вскармливании, возможно развитие диареи, сенсибилизации и грибковой инфекции слизистых оболочек, поэтому может потребоваться прекращение грудного вскармливания. Препарат следует применять в период лактации только после оценки врачом соотношения польза/риск [1, 2, 3].

Данные о влиянии амоксициллина на фертильность в источниках [1, 2, 3] не представлены.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Принимать внутрь до или после приема пищи [1].

Взрослые и дети ≥ 13 лет и/или с массой тела ≥ 40 кг: обычно назначают 250–500 мг 3 раза в сутки или 500–1000 мг 2 раза в сутки. При синусите, внебольничной пневмонии и других тяжёлых инфекциях - 500-1000 мг 3 раза в сутки. Максимальная суточная доза - 6 г.

Болезнь Лайма (ранняя стадия): 500-1000 мг 3 раза в сутки (максимальная суточная доза 4 г, разделенная на несколько приемов) в течение 14 дней (10–21 день).

Эрадикация H. pylori: 1000 мг 2 раза в сутки в комбинации с ИПП (омепразол, лансопразол) и другим антибиотиком (кларитромицин, метронидазол) в течение 7 дней.

Профилактика бактериального эндокардита: 2 г (или 50 мг/кг/сут) за 0,5-1 ч до хирургического вмешательства.

Дети от 3 до 5 лет и/или с массой тела 15-19 кг: обычно 250 мг 2 раза в сутки. При вероятной инфекции резистентным Streptococcus pneumoniae - 500 мг 2-3 раза в сутки.

Болезнь Лайма: 250 мг 3 раза в сутки.

Эрадикация H. pylori: 250–500 мг 2 раза в сутки.

Профилактика эндокардита: 750–1000 мг (из расчёта 50 мг/кг/сут) перед процедурой.

Дети от 5 до 13 лет и/или с массой тела 19–40 кг: обычно 250 мг 3 раза в сутки. При вероятной инфекции резистентным S. pneumoniae - 500-1000 мг 3 раза в сутки. Максимальная суточная доза - 100 мг/кг/сут.

Болезнь Лайма: 500 мг 2–3 раза в сутки (50 мг/кг/сут, разделённые на 3 приёма).

Эрадикация H. pylori: 500–1000 мг 2 раза в сутки (50 мг/кг/сут, разделённые на 2 приёма).

Профилактика эндокардита: 1000–2000 мг (50 мг/кг/сут) перед процедурой.

Нарушение функции почек (взрослые и дети ≥ 40 кг):

Таблетки диспергируемые

Принимать внутрь независимо от приема пищи. Перед применением таблетку следует растворить в воде (не менее 50 мл) и тщательно перемешать; полученную смесь принять сразу после приготовления. Допускается также проглатывать целиком [2].

Взрослые:

Пожилые пациенты: коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции почек (дети и взрослые):

Дети с массой тела < 40 кг:

Капсулы

Принимать внутрь до или после приема пищи [3].

Взрослые и дети старше 13 лет и/или с массой тела более 40 кг: обычно 250–500 мг 3 раза в сутки или 500–1000 мг 2 раза в сутки. При синусите, пневмонии и других тяжелых инфекциях - 500–1000 мг 3 раза в сутки. Максимальная суточная доза - 6 г.

Режимы при болезни Лайма, эрадикации H. pylori, профилактике эндокардита - аналогичны указанным для таблеток п/п/о [3].

Дети от 3 до 5 лет и/или с массой тела 15–19 кг; дети от 5 до 13 лет и/или с массой тела 19–40 кг: аналогичны режимам, указанным для таблеток п/п/о [3].

Нарушение функции почек: аналогично таблицам, указанным для таблеток п/п/о. При КК ≤ 15 мл/мин T1/2 увеличивается до 8,5 ч [3].

Наиболее частыми нежелательными реакциями являются диарея, тошнота и кожная сыпь [1, 2, 3].

Классификация частот (ВОЗ/ЕАЭС): очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна - на основании имеющихся данных оценить невозможно.

Симптомы

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея (следствием рвоты и диареи может быть нарушение водно-электролитного баланса). Амоксициллин-ассоциированная кристаллурия, которая в ряде случаев может привести к почечной недостаточности. У пациентов с нарушением функции почек или при введении высоких доз - эпилептические приступы [1, 2, 3].

Лечение

При необходимости - вызвать рвоту или провести промывание желудка [2]. Прием активированного угля, осмотических слабительных (натрия сульфат) [2]. Симптоматическая терапия. Коррекция нарушений водно-электролитного баланса. При необходимости - гемодиализ (амоксициллин удаляется при гемодиализе) [1, 2, 3].

Непрямые антикоагулянты (варфарин, аценокумарол)

Описаны случаи увеличения МНО и протромбинового времени при совместном применении амоксициллина с аценокумаролом или варфарином. Механизм: подавление кишечной микрофлоры, снижение синтеза витамина К и протромбинового индекса.

Рекомендация: при одновременном назначении необходимо тщательно контролировать ПТВ/МНО в начале лечения и после его отмены; может потребоваться коррекция дозы непрямых антикоагулянтов [1, 2, 3].

Пробенецид

Пробенецид снижает канальцевую секрецию амоксициллина, увеличивает его концентрацию в крови и желчи.

Рекомендация: одновременное применение не рекомендуется [1, 2].

Аллопуринол

Одновременное применение повышает риск развития аллергических кожных реакций (риск ампициллиноподобной сыпи).

Рекомендация: одновременное применение не рекомендуется [1, 2].

Бактериостатические антибиотики (макролиды, тетрациклины, сульфаниламиды, хлорамфеникол)

Бактериостатические препараты угнетают бактерицидное действие амоксициллина - поскольку амоксициллин проявляет бактерицидный эффект только в отношении делящихся микроорганизмов, подавление роста бактерий ведет к фармакодинамическому антагонизму.

Рекомендация: одновременного применения следует избегать [1, 2, 3].

Аминогликозиды

При одновременном применении возможен синергический эффект [1, 3]. В источнике [2] данное взаимодействие отдельно не описано.

Метотрексат

Антибиотики пенициллинового ряда могут снижать экскрецию метотрексата [2], что вероятно обусловлено конкурентным ингибированием канальцевой секреции метотрексата амоксициллином [1, 3].

Рекомендация: при одновременном применении необходимо контролировать токсичность метотрексата; возможно увеличение гематологической и других видов токсичности [1, 3].

Дисульфирам

Рекомендация: одновременное применение не рекомендуется. Механизм взаимодействия в источниках не уточняется [1, 3]. В источнике [2] не упоминается.

Антациды, глюкозамин, слабительные препараты

Замедляют и снижают абсорбцию амоксициллина [1, 3].

Рекомендация: при необходимости совместного применения следует разнести приём по времени.

Аскорбиновая кислота

Повышает абсорбцию амоксициллина [1, 3].

Рекомендация: при необходимости совместное применение допустимо.

Дигоксин

На фоне терапии амоксициллином возможно увеличение времени абсорбции дигоксина.

Рекомендация: может потребоваться коррекция дозы дигоксина [1]. В источниках [2, 3] данное взаимодействие отдельно не описано.

Диуретики, НПВП, оксифенбутазон, фенилбутазон и другие блокаторы канальцевой секреции

Препараты, блокирующие канальцевую секрецию, снижают почечный клиренс амоксициллина и повышают его концентрацию в крови.

Рекомендация: при совместном применении следует учитывать возможность увеличения концентрации амоксициллина [1, 3]. (В источнике [2] не упоминается.)

Пероральные контрацептивы, содержащие эстрогены

Одновременный прием может приводить к снижению их эффективности и повышению риска развития кровотечений "прорыва" [1, 3]. Механизм: подавление кишечной флоры, нарушение энтерогепатической рециркуляции эстрогенов. В источнике [2] данное взаимодействие отдельно не описано.

Реакции гиперчувствительности

Перед началом терапии необходимо подробно опросить пациента о предшествующих реакциях гиперчувствительности на пенициллины, цефалоспорины и другие бета-лактамы. Возможны перекрестные аллергические реакции с цефалоспориновыми антибиотиками у пациентов с гиперчувствительностью к пенициллинам. Описаны серьезные, в том числе летальные, реакции (включая анафилаксию и тяжелые кожные нежелательные реакции). При развитии аллергической реакции немедленно прекратить лечение и назначить соответствующее альтернативное лечение [1, 2, 3].

Синдром Коуниса

В редких случаях реакции гиперчувствительности к амоксициллину могут прогрессировать до синдрома Коуниса - аллергического острого коронарного синдрома, который может привести к инфаркту миокарда [1, 2, 3].

ОГЭП

Возникновение генерализованной эритемы с лихорадкой, сопровождающейся пустулами, в начале терапии может быть симптомом ОГЭП - требует немедленной отмены препарата; последующее его применение будет противопоказано при любых ситуациях [1, 2, 3].

DIES (синдром лекарственно-индуцированного энтероколита)

Преимущественно наблюдается у детей. Ведущий симптом - затяжная рвота через 1-4 ч после приема при отсутствии кожных или респираторных симптомов; возможны боль в животе, диарея, гипотензия, лейкоцитоз с нейтрофилией; в тяжелых случаях - прогрессирование до шока [1, 2, 3].

Антибиотик-ассоциированный колит

При приеме практически всех антибактериальных препаратов возможно развитие колита от легкой до жизнеугрожающей степени. При появлении диареи во время или после лечения немедленно прекратить терапию и назначить соответствующее лечение. Препараты, ингибирующие перистальтику, противопоказаны [1, 2, 3].

Реакция Яриша-Герксгеймера

Наблюдалась при лечении болезни Лайма; обусловлена бактерицидной активностью в отношении Borrelia burgdorferi. Является часто встречающейся и обычно самопроходящей реакцией; пациентов необходимо об этом информировать [1, 2, 3].

Инфекционный мононуклеоз

При подозрении на мононуклеоз амоксициллин применять не следует - может вызвать кореподобную сыпь, затрудняющую диагностику. Пациенты с мононуклеозом и лимфолейкозом особенно предрасположены к образованию сыпи [1, 2, 3].

Продолжительность лечения

Лечение следует продолжать 48-72 ч после исчезновения клинических признаков заболевания [1].

Судороги

Могут возникнуть у пациентов с нарушением функции почек, при высоких дозах или при предрасполагающих факторах (судороги в анамнезе, лечение эпилепсии, менингит) [1, 2, 3].

Кристаллурия

Очень редко наблюдалась у пациентов со сниженным диурезом, преимущественно при парентеральной терапии. При высоких дозах - поддерживать адекватное потребление жидкости и диурез. У пациентов с катетеризированным мочевым пузырем - регулярно контролировать проходимость катетера [1, 2, 3].

Антикоагулянты

Сообщалось о редких случаях увеличения протромбинового времени; при одновременном назначении с антикоагулянтами - мониторинг и возможная коррекция дозы [1, 2, 3].

Длительная терапия

Необходим периодический контроль функции органов кроветворения, почек и печени; возможны изменение числа форменных элементов крови и повышение активности печеночных ферментов. Возможно развитие суперинфекции и кандидоза [1, 2, 3].

Нечувствительные микроорганизмы

При некоторых типах инфекций (особенно инфекции мочевых путей, тяжелые ЛОР-инфекции) перед назначением необходимо установить возбудителя и его чувствительность [2].

Влияние на лабораторные показатели

Высокие концентрации амоксициллина в моче при химических методах могут давать ложноположительные результаты при определении глюкозы (рекомендуется использовать ферментативные глюкозооксидазные методы). Применение амоксициллина может искажать результаты определения эстриола/эстрадиола у беременных [1, 2, 3].

Эрадикация H. pylori

При применении амоксициллина в составе схем эрадикации H. pylori необходимо учитывать информацию, указанную в инструкциях по применению других одновременно используемых препаратов [1].

Специальных исследований о влиянии амоксициллина на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось [1, 2, 3]. Однако возможно возникновение нежелательных реакций (аллергические реакции, головокружение, судороги, сонливость), которые могут влиять на указанные виды деятельности. При появлении этих нежелательных явлений следует воздержаться от управления транспортом и работы с механизмами [1, 2, 3].