Нелфинавир (Nelfinavir)

Противовирусный препарат, ингибитор протеазы ВИЧ-1. Протеаза вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) — фермент, необходимый для протеолитического расщепления полипротеиновых предшественников вируса на отдельные белки, входящие в состав ВИЧ, способного к инфицированию. Расщепление этих вирусных полипротеинов крайне важно для созревания вируса. Нелфинавир связывается с активным участком протеазы ВИЧ и препятствует расщеплению полипротеинов, что приводит к образованию незрелых вирусных частиц, неспособных к инфицированию других клеток [1,2]. Противовирусная активность in vitro. Противовирусная активность нелфинавира in vitro была продемонстрирована в условиях острой и хронической ВИЧ-инфекции в лимфобластах, лимфоцитах периферической крови, моноцитах и макрофагах. Нелфинавир активен в отношении широкого спектра лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 и ВИЧ-2, штамма ROD. 95% эффективная концентрация (ЕС₉₅) нелфинавира колеблется от 7 до 111 нМ (в среднем 58 нМ). Нелфинавир оказывает аддитивный и синергический эффект в отношении ВИЧ как компонент двойных и тройных комбинированных режимов терапии, в которые входят ингибиторы обратной транскриптазы зидовудин (ZDV), ламивудин (3TC), диданозин (ddI), зальцитабин (ddC) и ставудин (d4T), без усиления цитотоксичности последних [1,2]. Эффективность. Терапия нелфинавиром в комбинации с другими противоретровирусными препаратами продолжительностью не менее 1 года продемонстрировала стойкое снижение уровня РНК ВИЧ-1 в плазме и увеличение числа CD4-клеток как у ранее не леченных, так и у ранее леченных ВИЧ-1-инфицированных пациентов. Терапия нелфинавиром в комбинации с зидовудином и ламивудином у ВИЧ-1-сероположительных пациентов, ранее не получавших противоретровирусные препараты, со средним исходным числом CD4-клеток 288 в 1 мкл и средней исходной концентрацией РНК ВИЧ в плазме 5,21 log10 копий/мл (160 394 копий/мл) приводила к снижению уровня РНК ВИЧ в плазме (по методу ПЦР) до 2,33 log10, росту среднего числа CD4-клеток, увеличению процента больных (75%) со стойким снижением концентрации РНК ВИЧ в плазме ниже предела определения (< 400 копий/мл). Не выявлено различий в фармакодинамических эффектах в зависимости от суточной дозы препарата: среднее число CD4-клеток и процент больных с концентрацией РНК ВИЧ в плазме < 400 копий/мл практически не отличались у пациентов, получавших препарат в дозе 1250 мг 2 раза в сутки и 750 мг 3 раза в сутки [1,2]. Резистентность и перекрёстная резистентность. In vitro были получены изоляты ВИЧ со сниженной чувствительностью к нелфинавиру. Генотипирование варианта вируса со сниженной в 9 раз чувствительностью показало уникальное замещение аспартовой кислоты (D) на аспарагин (N) в протеазе ВИЧ у аминокислотного остатка 30 (D30N). В соответствии с результатами in vitro, доминирующим изменением генов протеазы ВИЧ в клинических изолятах вируса было замещение D30N, которое у ряда больных сохранялось до 44-й недели терапии. Мутации, описанные для других ингибиторов протеазы, либо не наблюдались никогда (G48V, V82F/T, I84V), либо наблюдались очень редко (L90M). Анализ аминокислотной последовательности генов протеазы у больных, получавших монотерапию нелфинавиром либо нелфинавир в комбинации с зидовудином и ламивудином, показал достоверное по сравнению с монотерапией уменьшение генотипической резистентности к нелфинавиру при комбинированной терапии (56% и 12% соответственно). Перекрёстная резистентность между нелфинавиром и ингибиторами обратной транскриптазы маловероятна, поскольку эти препараты действуют на разные ферменты-мишени: изоляты ВИЧ с высокой степенью устойчивости к зидовудину, ламивудину, невирапину и делавирдину остаются полностью чувствительными к нелфинавиру. In vitro чувствительность шести клинических изолятов вируса, содержащих замещение в положении D30N, к саквинавиру, ритонавиру, индинавиру и ампренавиру не изменялась. У больных, получавших нелфинавир около 1 года и после этого переведённых на другие ингибиторы протеазы, отмечался стойкий ответ на новый вид терапии [1,2].

Не выявлено различий фармакокинетики нелфинавира у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных больных [1,2].

Всасывание. После однократного или многократного перорального приёма 500–750 мг нелфинавира во время еды максимальные концентрации препарата в плазме достигались, как правило, через 2–4 часа. После многократного приёма 750 мг каждые 8 часов в течение 28 дней (достижение равновесной концентрации — Css) максимальные концентрации в плазме составляли 3–4 мкг/мл, а минимальные (в конце междозового интервала) — 1–3 мкг/мл. После однократного приёма разных доз концентрации нелфинавира в плазме возрастали быстрее, чем соответствующие дозы. Абсорбция — 78%. Фармакокинетические показатели нелфинавира при приёме 2 и 3 раза в сутки одинаковы; при использовании обоих режимов дозирования минимальные концентрации препарата не менее чем в 20 раз превышают средние IC95 на протяжении всего интервала дозирования. Клиническая значимость переноса показателей активности препарата, полученных in vitro, на клинические исходы терапии не установлена. При приёме препарата во время еды максимальные концентрации в плазме и площадь под кривой «концентрация — время» (AUC) в 2–3 раза выше, чем после приёма натощак, и не зависят от содержания жира в пище [1,2].

Распределение. Объём распределения — 2–7 л/кг, превышает общий объём воды в организме, что свидетельствует о хорошем проникновении препарата в ткани организма. После однократного применения концентрация препарата в головном мозге ниже, чем в других тканях, однако превышает 95% эффективную противовирусную концентрацию (EC₉₅) in vitro. В сыворотке нелфинавир в большой степени (> 98%) связывается с белками [1,2].

Биотрансформация. Метаболизируется в печени под влиянием изоферментов цитохрома Р450, в том числе CYP3A4, CYP2C19/C9 и CYP2D6, путём окисления с образованием основного активного и нескольких других метаболитов. Плазменные концентрации активного метаболита составляют около 25% от суммарной плазменной концентрации нелфинавира и его производных. После однократного перорального приёма 750 мг ¹⁴С-нелфинавира неизменённый нелфинавир составлял 82–86% радиоактивности в плазме. Основной оксиметаболит in vitro обладает такой же противовирусной активностью, как и исходный препарат [1,2].

Элиминация. Клиренс после однократного и повторного приёма внутрь составляет соответственно 24–33 л/час и 26–61 л/час. Период полувыведения терминальной фазы в плазме, как правило, равнялся 3,5–5 часам. 87% выводится с каловыми массами в неизменённом виде, почками — 1–2% в неизменённом виде [1,2].

Особые группы. У детей в возрасте от 2 до 13 лет клиренс нелфинавира после приёма внутрь примерно в 2–3 раза выше, чем у взрослых. Назначение нелфинавира в виде порошка для приёма внутрь или таблеток в дозах около 25–30 мг/кг 3 раза в сутки во время еды позволяет достичь равновесных концентраций в плазме, аналогичных таковым у взрослых больных, получающих по 750 мг три раза в сутки. При поражении печени (классы А–С по Чайлд-Пью) AUC нелфинавира возрастает на 49–69%; конкретные рекомендации по дозированию не представлены [1,2].

• Комбинированная терапия ВИЧ-1-инфицированных взрослых и детей старше 2 лет вместе с другими противоретровирусными препаратами (Таблетки, порошок для приёма внутрь [1,2])

• Гиперчувствительность к нелфинавиру [1,2]
• Одновременный приём лекарственных средств с узким терапевтическим индексом, являющихся субстратами CYP3A4 (терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, амиодарон, хинидин, триазолам, мидазолам, алкалоиды спорыньи) [1,2]
• Одновременный приём рифампицина (индуктора CYP3A4) [1,2]

• Гемофилия
• Печёночная недостаточность
• Детский возраст до 2 лет
• Беременность
• Период лактации

Беременность. В исследованиях репродуктивной токсичности на крысах, в которых животные получали дозы, обеспечивавшие такую же системную экспозицию к препарату, как используемые в клинике, никаких нежелательных явлений, связанных с препаратом, не наблюдалось. Клинический опыт применения у беременных женщин отсутствует. До появления дополнительных данных нелфинавир следует назначать при беременности только в исключительных случаях [1,2].

Лактация. Данные по экскреции нелфинавира с женским молоком отсутствуют. Исследования на лактирующих крысах показали, что нелфинавир попадает в грудное молоко. Женщинам рекомендуется прекратить кормление грудью, если они получают нелфинавир [1,2].

Данные о влиянии нелфинавира на фертильность человека в источниках не приведены.

Таблетки и порошок нелфинавира следует принимать во время еды [1,2].

Взрослые и дети старше 13 лет: по 750 мг (три таблетки по 250 мг) три раза в сутки или по 1250 мг (пять таблеток по 250 мг) два раза в сутки, внутрь [1].

Дети от 2 до 13 лет: по 25–30 мг/кг массы тела три раза в сутки. Детям, которые не могут глотать таблетки, нелфинавир можно назначать в виде порошка для приёма внутрь. Рекомендованное для детей количество на приём три раза в сутки:

Порошок для приёма внутрь: можно смешивать с водой, молоком, смесями для искусственного вскармливания (в том числе соевыми), соевым молоком, пудингом и т.д.; использовать смесь рекомендуется не позже чем через 6 часов. Не рекомендуется смешивать порошок с кислыми средами (апельсиновый или яблочный сок, яблочный соус) — приобретает горький вкус. Добавлять воду во флаконы с порошком нельзя [2].

Нарушение функции печени и почек: данные по этим категориям больных отсутствуют, специальных рекомендаций по дозированию дать не представляется возможным [1,2].

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Уменьшение числа нейтрофилов — ≥ 2% [1,2]

Повышенная кровоточивость (в т.ч. спонтанные подкожные гематомы, гемартрозы) у больных гемофилией — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности (в т.ч. бронхоспазм, умеренно или сильно выраженная сыпь, лихорадка, отёки) — Редко [1,2]

Нарушения метаболизма и питания

Перераспределение жировой ткани (снижение периферической жировой клетчатки, увеличение висцерального жира), гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия — Частота неизвестна [1,2]

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея — Очень часто [1,2]

Метеоризм — ≥ 2% [1,2]

Тошнота — ≥ 2% [1,2]

Рвота — Редко [1,2]

Панкреатит — Редко [1,2]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности АЛТ/АСТ — ≥ 2% [1,2]

Гепатит — Редко [1,2]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь — ≥ 2% [1,2]

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение активности креатинкиназы — ≥ 2% [1,2]

Повышение активности амилазы — Редко [1,2]

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10 000, < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (не может быть определена по имеющимся данным). Частоты «≥ 2%» приведены в источнике в оригинальной формулировке, без перевода в шкалу ЕАЭС.

Симптомы. Данные об острой передозировке нелфинавира у человека ограничены [1,2].

Лечение. Специфического антидота при передозировке нелфинавира нет. По показаниям невсосавшийся препарат удаляют, вызывая рвоту, или промывают желудок. Целесообразно также назначение активированного угля. Поскольку нелфинавир в высокой степени связывается с белками, диализ не эффективен [1,2].

Другие ингибиторы протеазы ВИЧ

Безопасность и эффективность перечисленных комбинаций не установлены. Ритонавир: одновременный приём увеличивает AUC нелфинавира на 152% при незначительном изменении AUC ритонавира. Индинавир: увеличение AUC нелфинавира на 83%, AUC индинавира — на 51%. Саквинавир в мягких желатиновых капсулах: увеличение AUC нелфинавира на 18%, AUC саквинавира — в 4 раза. Ампренавир: небольшое увеличение AUC нелфинавира и ампренавира, повышение Смин ампренавира на 189%; коррекции доз не требуется [1,2].

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Эфавиренз увеличивает AUC нелфинавира на 20% без изменения AUC эфавиренца — коррекция доз не требуется. Делавирдин увеличивает AUC нелфинавира на 107% и снижает AUC делавирдина на 31%. Невирапин — клинически значимого взаимодействия не отмечается, коррекция доз не требуется [1,2].

Нуклеозидные аналоги — ингибиторы обратной транскриптазы

Клинически значимых взаимодействий между нелфинавиром и нуклеозидными аналогами (зидовудин + ламивудин, ставудин, ставудин + диданозин) не наблюдалось. Диданозин в виде таблеток с буфером рекомендуется принимать на пустой желудок, поэтому нелфинавир следует принимать во время еды через 1 час после диданозина или более чем за 2 часа до его приёма [1,2].

Индукторы CYP3A4

Рифампицин уменьшает AUC нелфинавира на 82% — совместное применение противопоказано. Другие мощные индукторы CYP3A4 (фенобарбитал, карбамазепин, препараты, содержащие Hypericum perforatum) также могут снижать концентрации нелфинавира в плазме; при необходимости лечения этими препаратами следует искать альтернативу. Рифабутин: при одновременном назначении нелфинавира 750 мг 3 раза в сутки и рифабутина 300 мг 1 раз в сутки AUC нелфинавира снижается на 32%, AUC рифабутина возрастает на 207%; при снижении дозы рифабутина до 150 мг 1 раз в сутки AUC рифабутина возрастает на 83% — дозу рифабутина при совместном приёме следует уменьшать до 150 мг 1 раз в сутки. Фенитоин: одновременный приём не изменял концентрации нелфинавира, но снижал AUC и концентрации свободного фенитоина на 28–29% — коррекции дозы нелфинавира не требуется, но необходимо мониторировать концентрации фенитоина [1,2].

Ингибиторы CYP3A4

Кетоконазол (сильный ингибитор CYP3A4) увеличивает AUC нелфинавира на 35% — изменение не считается клинически значимым, коррекция доз не требуется. Клинически значимых взаимодействий с другими специфическими ингибиторами CYP3A4 (флуконазол, итраконазол, кларитромицин, эритромицин) не ожидается, однако исключить такую возможность нельзя [1,2].

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

Симвастатин: AUC увеличивается на 506%. Аторвастатин: AUC увеличивается на 74%. Ожидается аналогичное взаимодействие с ловастатином. Во избежание токсических явлений нелфинавир не следует назначать одновременно с симвастатином или ловастатином; приём аторвастатина следует начинать с наименьшей дозы и с осторожностью [1,2].

Силденафил

Одновременное применение ингибитора протеазы и силденафила может значительно увеличить концентрации последнего и привести к усилению его побочных действий, в том числе артериальной гипотонии, нарушений зрения и приапизма [1,2].

Препараты с узким терапевтическим индексом, удлиняющие интервал QT

Нелфинавир повышает концентрации терфенадина в плазме — совместное назначение не рекомендуется во избежание тяжёлых или угрожающих жизни аритмий. Вероятны аналогичные взаимодействия с астемизолом и цизапридом — их также не следует назначать одновременно с нелфинавиром [1,2].

Триазолам и мидазолам

Специальных исследований не проводилось, однако седативные средства, метаболизирующиеся CYP3A4 (триазолам, мидазолам), не следует применять вместе с нелфинавиром — их седативный эффект может удлиняться [1,2].

Алкалоиды спорыньи

Одновременный приём противопоказан в связи с риском развития эрготизма (входят в группу препаратов с узким терапевтическим индексом — субстратов CYP3A4) [1,2].

Метадон

Одновременный приём нелфинавира 1250 мг 2 раза в сутки и метадона снижал AUC метадона на 47%; синдром отмены у наблюдавшихся пациентов не развивался, однако у части пациентов возможно появление симптомов отмены, что может потребовать увеличения дозы метадона [1,2].

Азитромицин

Одновременный приём приводил к небольшому уменьшению AUC нелфинавира и увеличению AUC азитромицина на 113%. Коррекция доз не рекомендуется; необходимо наблюдать за известными побочными действиями азитромицина (повышение активности печёночных ферментов, нарушения слуха) [1,2].

Пероральные контрацептивы

Одновременный приём нелфинавира и комбинированного орального контрацептива (норэтиндрон + этинилэстрадиол) сопровождался снижением AUC этинилэстрадиола на 47% и AUC норэтиндрона на 18%. Следует рассмотреть применение других методов контрацепции [1,2].

Блокаторы кальциевых каналов и иммунодепрессанты (такролимус, циклоспорин)

Нелфинавир может увеличивать плазменные концентрации других субстратов CYP3A4 (блокаторов кальциевых каналов, иммунодепрессантов, включая такролимус и циклоспорин) — больных необходимо тщательно наблюдать на предмет признаков токсичности этих препаратов [1,2].

Функция печени. Нелфинавир метаболизируется и выводится, в основном, печенью. Необходимо соблюдать осторожность при его назначении больным с нарушением функции печени [1,2].

Функция почек. С мочой выводится лишь 1–2% дозы нелфинавира, следовательно, нарушение функции почек вряд ли повлияет на концентрации нелфинавира в плазме [1,2].

Дети младше 2 лет. Безопасность и эффективность нелфинавира у детей младше 2 лет не установлены. Нелфинавир следует назначать детям младше 2 лет только в том случае, если вероятные преимущества терапии явно превышают возможный риск [1,2].

Гемофилия. Имеются сообщения об увеличении частоты кровотечений, в том числе спонтанных подкожных гематом и гемартрозов, у больных гемофилией, получающих ингибиторы протеазы; некоторым больным приходилось назначать фактор VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибитором протеазы продолжали или вначале прерывали, а затем возобновляли. Причинная связь предполагается, хотя механизм неясен; больных гемофилией необходимо предупреждать о возможном повышении риска кровотечений [1,2].

Сахарный диабет и гипергликемия. У больных, получающих ингибиторы протеазы, описаны случаи впервые выявленного сахарного диабета, гипергликемии и ухудшения компенсации уже имеющегося сахарного диабета, в ряде случаев с сопутствующим кетоацидозом. Причинная связь между применением ингибиторов протеазы и развитием гипергликемии и диабета не установлена [1,2].

Перераспределение жировой ткани и метаболические нарушения. Комбинированной противоретровирусной терапии, включая схемы с ингибитором протеазы, у некоторых больных сопутствует перераспределение жировой клетчатки (снижение периферической и увеличение висцерального жира, гипертрофия молочных желёз, отложение жира по задней поверхности шеи). Применение ингибиторов протеазы сопряжено также с развитием гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, инсулинорезистентности и гипергликемии. Необходимо контролировать липиды сыворотки и глюкозу крови. Механизм развития этих явлений и их отдалённые последствия, в том числе повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний, окончательно не изучены [1,2].

Лекарственные взаимодействия через CYP3A4. Необходимо соблюдать осторожность при назначении нелфинавира одновременно с индукторами, ингибиторами или субстратами изофермента CYP3A4 — при этом может потребоваться коррекция доз препаратов. Нелфинавир нельзя назначать вместе с рифампицином. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) могут взаимодействовать с ингибиторами протеазы и увеличивать риск миопатии, в том числе рабдомиолиза; одновременное применение с ловастатином или симвастатином не рекомендуется, другие статины следует применять с осторожностью. Особую осторожность необходимо соблюдать при назначении силденафила больным, получающим ингибиторы протеазы, в том числе нелфинавир [1,2].

В источниках сведения о влиянии нелфинавира на способность управлять транспортными средствами и механизмами не приведены.