Метформин (Metformin)

Механизм действия. Метформин — бигуанид с гипогликемическим действием, снижающий как тощаковую (базальную), так и постпрандиальную концентрацию глюкозы в плазме крови. Препарат не стимулирует секрецию инсулина и в связи с этим не вызывает гипогликемии при монотерапии.

Метформин действует посредством трёх основных механизмов:

• снижение выработки глюкозы в печени за счёт ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза;
• повышение чувствительности периферических рецепторов к инсулину, способствуя усвоению и утилизации глюкозы клетками (особенно в мышечной ткани);
• задержание всасывания глюкозы в кишечнике.

Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, воздействуя на гликогенсинтазу. Увеличивает транспортную ёмкость всех типов мембранных переносчиков глюкозы (GLUT).

Влияние на массу тела. В клинических исследованиях при применении метформина масса тела пациента сохранялась стабильной или умеренно снижалась.

Влияние на липидный обмен. Метформин оказывает благоприятное влияние на метаболизм липидов независимо от действия на гликемию. В контролируемых среднесрочных и долгосрочных клинических исследованиях при использовании метформина в терапевтических дозах препарат снижал уровень общего холестерина, холестерина ЛПНП и триглицеридов.

Клиническая эффективность (UKPDS)

В проспективном рандомизированном исследовании UKPDS была показана долгосрочная польза интенсивного контроля уровня глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Анализ результатов у пациентов с избыточной массой тела, получавших метформин после неэффективности диеты, показал:

• значительное снижение абсолютного риска любых осложнений, связанных с диабетом: 29,8 против 43,3 события на 1000 пациенто-лет (только диета), p = 0,0023;
• значительное снижение абсолютного риска смерти, связанной с диабетом: 7,5 против 12,7 событий на 1000 пациенто-лет (только диета), p = 0,017;
• значительное снижение абсолютного риска смерти от всех причин: 13,5 против 20,6 событий на 1000 пациенто-лет (только диета), p = 0,011;
• значительное снижение абсолютного риска развития инфаркта миокарда: 11 против 18 событий на 1000 пациенто-лет (только диета), p = 0,01.

Для метформина, используемого в качестве терапии второй линии в сочетании с препаратами сульфонилмочевины, пользы в отношении клинического исхода показано не было. [1]

Применение у детей и подростков. Согласно результатам контролируемых клинических исследований, в ходе которых препарат в течение 1 года применяли у небольшого числа детей и подростков в возрасте 10–16 лет, контроль уровня сахара в крови был сравним с эффектом у взрослых пациентов. [1]

Абсорбция:

• Таблетки с обычным высвобождением. После приёма внутрь одной таблетки максимальная концентрация в плазме (Cmax) достигается примерно через 2,5 часа (Tmax). Абсолютная биодоступность у здоровых людей после приёма 500 или 850 мг составляет около 50–60 %. После приёма внутрь фракция, не подвергшаяся всасыванию и выделяемая с калом, составляет 20–30 %. Абсорбция является неполной и насыщаемой; фармакокинетика — нелинейная. При рекомендуемых дозах равновесная концентрация в плазме достигается в течение 24–48 часов и обычно составляет менее 1 мкг/мл; Cmax в контролируемых исследованиях не превышала 5 мкг/мл даже при максимальных дозах. Приём пищи снижает степень и слегка замедляет всасывание: при приёме таблетки 850 мг с пищей Cmax снижается на 40 %, AUC — на 25 %, Tmax удлиняется на 35 минут. Клиническая значимость этих результатов не установлена. [1]
• Таблетки с пролонгированным высвобождением (500 мг). Всасывание метформина замедлено по сравнению с таблетками с обычным высвобождением: Tmax — около 7 часов (при обычном высвобождении — 2,5 часа). В равновесном состоянии Cmax и AUC увеличиваются непропорционально дозе. После однократного приёма 2000 мг пролонгированной формы AUC аналогична наблюдаемой после приёма 1000 мг обычной формы два раза в сутки. Всасывание из пролонгированной таблетки 500 мг не изменяется в зависимости от приёма пищи. Кумуляции при многократном приёме до 2000 мг не наблюдается. [2]
• Таблетки с пролонгированным высвобождением (750 мг). Среднее Tmax метформина (Cmax 1193 нг/мл) после перорального приёма 1500 мг составляет 5 часов (диапазон 4–12 часов). В равновесном состоянии Cmax и AUC увеличиваются непропорционально дозе. После однократного приёма 2000 мг AUC аналогична таковой для 1000 мг обычной формы два раза в сутки. Всасывание не изменяется в зависимости от состава принимаемой пищи. [2]
• Таблетки с пролонгированным высвобождением (850 мг, 1000 мг). Tmax после приёма 850 мг — около 2,5 часа, после приёма 1000 мг — около 5 часов (диапазон 4–10 часов). После приёма 1000 мг с едой AUC увеличивается на 77 % (Cmax — на 26 %, Tmax — примерно на 1 час). В равновесном состоянии Cmax и AUC увеличиваются непропорционально дозе. Кумуляции при многократном приёме до 2000 мг не наблюдается. [4]

Распределение. Связывание с белками плазмы незначительно. Метформин частично связывается с эритроцитами, которые, вероятно, являются вторичным компартментом распределения. Значение Cmax в крови ниже Cmax в плазме и достигается примерно в то же время. Среднее значение объёма распределения (Vd) составляет 63–276 л. [1][2][4]

Биотрансформация. Метформин выводится с мочой в неизменённом виде. Метаболитов у человека не обнаружено. [1][2][4]

Элиминация. Почечный клиренс метформина превышает 400 мл/мин, что указывает на выведение за счёт клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После перорального приёма период полувыведения составляет около 6,5 часов. При нарушении функции почек клиренс метформина уменьшается пропорционально клиренсу креатинина, увеличивается период полувыведения, что приводит к повышению концентрации метформина в плазме. [1][2][4]

Особые группы пациентов:

• При почечной недостаточности коррекция дозы должна проводиться с учётом клинической эффективности/переносимости.
• У детей после однократного приёма 500 мг наблюдался такой же фармакокинетический профиль, как у здоровых взрослых; при многократном приёме 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней Cmax и AUC0-t снижались примерно на 33 % и 40 % соответственно по сравнению со взрослыми. [1]

• Повышенная чувствительность к метформину.
• Любой тип острого метаболического ацидоза (лактоацидоз, диабетический кетоацидоз) [1]; диабетическая прекома, кома [1][2][4].
• Тяжёлая почечная недостаточность (СКФ/КК менее 30 мл/мин).
• Острые состояния, протекающие с риском развития нарушения функции почек: дегидратация (тяжёлая диарея, многократная рвота); тяжёлые инфекционные заболевания; шок.
• Заболевания с риском тканевой гипоксии (декомпенсированная сердечная недостаточность, острая сердечная недостаточность или хроническая сердечная недостаточность с нестабильными показателями гемодинамики, дыхательная недостаточность, недавно перенесённый инфаркт миокарда, шок).
• Печёночная недостаточность, нарушение функции печени.
• Хронический алкоголизм, острая алкогольная интоксикация.
• Лактоацидоз, в том числе в анамнезе [2][4].
• Применение в течение менее 48 ч до и в течение 48 ч после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащего контрастного вещества (для пролонгированных форм) [2][4].
• Соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут) (для пролонгированных форм) [2][4].
• Обширные хирургические операции и травмы, когда показано проведение инсулинотерапии (для пролонгированных форм) [2][4].
• Возраст до 10 лет (для таблеток с обычным высвобождением — до 10 лет; для пролонгированных форм — до 18 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности) [2][4].

• Пациенты пожилого возраста (старше 60 лет, выполняющие тяжёлую физическую работу) — повышенный риск лактоацидоза [2][4].
• Почечная недостаточность умеренной степени (КК 30–59 мл/мин) — требуется коррекция дозы, регулярный мониторинг функции почек.
• Пациенты с повышенным риском прогрессирования нарушения функции почек.
• Хроническая сердечная недостаточность (стабильная) — регулярный мониторинг сердечной и почечной функций.
• Одновременный приём препаратов, которые могут нарушать функцию почек (антигипертензивные препараты, диуретики, НПВП) — мониторинг функции почек.
• Комбинированная терапия с инсулином, производными сульфонилмочевины, меглитинидами, акарбозой, салицилатами — риск гипогликемии.
• Период грудного вскармливания [4].
• Дети в возрасте 10–12 лет — ограниченные данные, повышенная осторожность [1].
• Пациенты с известными или предполагаемыми митохондриальными заболеваниями (MELAS, MIDD) — не рекомендуется из-за риска обострения лактоацидоза и неврологических осложнений [1][4].

Беременность. Декомпенсированный сахарный диабет во время беременности (гестационный или постоянный) связан с повышенным риском врождённых пороков и перинатальной смертности.

По данным источника [1]: ограниченное количество данных об использовании метформина беременными женщинами не указывает на повышенный риск врождённых дефектов. Исследования на животных не показали вредного воздействия. При планировании беременности, а также в случае её наступления применение метформина для лечения диабета не рекомендуется; рекомендуется инсулин. [1]

По данным источников [2][4]: неконтролируемая гипергликемия в периконцепционный период и во время беременности связана с повышенным риском врождённых пороков, выкидышей, артериальной гипертензии, преэклампсии и перинатальной смертности. Метформин проникает через плаценту в концентрациях, которые могут быть такими же высокими, как у матери. Большое количество данных о беременных женщинах (более 1000 случаев), полученных в рамках когортных исследований, мета-анализов и реестров, указывают на отсутствие повышенного риска врождённых аномалий или фето-/неонатальной токсичности после воздействия метформина в периконцепционный период и/или во время беременности. Имеются ограниченные и неубедительные данные о влиянии метформина на долгосрочные результаты массы тела детей, подвергавшихся воздействию препарата внутриутробно. Метформин не влияет на двигательное и социальное развитие у детей до 4 лет, подвергшихся воздействию препарата во время беременности. В случае клинической необходимости применение метформина может быть рассмотрено во время беременности и в периконцепционный период в качестве дополнения или альтернативы инсулину. [2][4]

Лактация. Метформин проникает в грудное молоко. Нежелательных реакций у новорождённых и младенцев при грудном вскармливании на фоне приёма метформина не наблюдалось. Однако в связи с ограниченным количеством данных применение метформина в период грудного вскармливания не рекомендовано. Решение о прекращении грудного вскармливания следует принимать с учётом пользы от грудного вскармливания и потенциального риска возникновения нежелательных реакций у ребёнка. [1][2][4]

Метформин не влиял на фертильность самцов и самок крыс при введении в дозах до 600 мг/кг/сут, что примерно в 3 раза превышает максимальную рекомендуемую суточную дозу для человека, основанную на сравнении площади поверхности тела. [1][2][4]

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 500 мг, 850 мг, 1000 мг (взрослые, нормальная функция почек — СКФ ≥ 90 мл/мин)

• Обычная начальная доза — 500 мг или 850 мг 2–3 раза в сутки во время или после еды. Через 10–15 дней рекомендуется корректировать дозу на основании результатов измерения концентрации глюкозы в крови.
• Медленное увеличение дозы способствует снижению нежелательных эффектов со стороны ЖКТ.
• Максимальная рекомендованная доза — 3000 мг/сут, разделённая на 3 приёма. Пациентов, принимающих 2000–3000 мг/сут, можно перевести на таблетки 1000 мг.
• Таблетки проглатывают целиком, запивая достаточным количеством жидкости; нельзя жевать или измельчать.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 500 мг, 850 мг, 1000 мг (дети от 10 лет и подростки)

• Начальная доза — 500 мг или 850 мг 1 раз в сутки во время или после еды. Через 10–15 дней корректировать дозу.
• Максимальная рекомендуемая доза — 2000 мг/сут, разделённая на 2–3 приёма.

Коррекция дозы при нарушении функции почек (таблетки с обычным высвобождением). СКФ 60–89 мл/мин — максимальная суточная доза 3000 мг (рассмотреть уменьшение дозы при снижении функции почек). СКФ 45–59 мл/мин — максимальная суточная доза 2000 мг (учесть факторы риска лактоацидоза). СКФ 30–44 мл/мин — максимальная суточная доза 1000 мг; начальная доза — не более половины от максимальной. СКФ менее 30 мл/мин — метформин противопоказан.

Таблетки с пролонгированным высвобождением 500 мг (взрослые)

• Начальная доза — 500 мг 1 раз в сутки во время ужина. Через каждые 10–15 дней возможно медленное увеличение дозы (на 500 мг), до достижения максимальной суточной дозы 2000 мг.
• Если при приёме максимальной дозы 1 раз в сутки не удаётся достичь адекватного контроля, доза может быть разделена: 2 таблетки по 500 мг во время завтрака и 2 таблетки по 500 мг во время ужина.
• Если контроль гликемии не достигается при 2000 мг пролонгированной формы, возможен переход на метформин с обычным высвобождением с максимальной суточной дозой 3000 мг.

Монотерапия предиабета (таблетки с пролонгированным высвобождением 500 мг). Обычная доза — 1000–1500 мг 1 раз в сутки во время или после приёма пищи. Регулярно проводить гликемический контроль для оценки необходимости дальнейшего применения.

Таблетки с пролонгированным высвобождением 750 мг (взрослые)

• Начальная доза — 750 мг 1 раз в сутки во время ужина. Через каждые 10–15 дней корректировать дозу.
• Рекомендованная доза — 2 таблетки по 750 мг 1 раз в сутки во время ужина; при необходимости увеличение до максимальной — 3 таблетки по 750 мг в сутки.
• Пациентам, принимающим метформин с обычным высвобождением в дозе более 2000 мг, переход на пролонгированные формы 750 мг не рекомендован.

Таблетки с пролонгированным высвобождением 850 мг (взрослые)

• Рекомендованная доза — 2 таблетки по 850 мг (1700 мг) 1 раз в сутки.
• Максимальная суточная доза — 3 таблетки по 850 мг (2550 мг) 1 раз в сутки.

Таблетки с пролонгированным высвобождением 1000 мг (взрослые)

• Принимать 1 раз в сутки во время ужина.
• Назначается в качестве поддерживающей терапии пациентам, принимающим метформин с обычным высвобождением в дозе 1000 мг или 2000 мг.
• Максимальная суточная доза — 2000 мг.
• Если при приёме максимальной дозы 1 раз в сутки не достигается адекватный гликемический контроль, доза может быть разделена: 1 таблетка 1000 мг во время завтрака и 1 таблетка 1000 мг во время ужина.

Монотерапия предиабета (таблетки с пролонгированным высвобождением 850 мг, 1000 мг)

• Обычная доза — 1000–1500 мг 1 раз в сутки во время или после приёма пищи.

Коррекция дозы при нарушении функции почек (пролонгированные формы). КК 60–89 мл/мин — максимальная суточная доза 2000 мг. КК 45–59 мл/мин — максимальная суточная доза 2000 мг (учесть факторы риска). КК 30–44 мл/мин — максимальная суточная доза 1000 мг; начальная доза — половина максимальной. КК менее 30 мл/мин — противопоказан.

Комбинация с инсулином. Начальная доза метформина — 500 мг или 850 мг 2–3 раза в сутки (обычное высвобождение) или 1 таблетка пролонгированной формы 1 раз в сутки во время ужина. Доза инсулина подбирается индивидуально по уровню глюкозы в крови.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты. Дозу корректируют с учётом функции почек, необходим регулярный мониторинг СКФ/КК.

Способ применения — пролонгированные формы. Таблетки проглатывают целиком, не разжёвывая, запивая небольшим количеством жидкости, 1 раз в сутки во время ужина. Неактивные компоненты пролонгированных форм могут выделяться в неизменённом виде через кишечник — это не влияет на терапевтическую активность. [2][4]

Очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Наиболее частыми нежелательными реакциями в начале применения метформина являются тошнота, рвота, диарея, боль в животе и снижение аппетита. В большинстве случаев они проходят самостоятельно. Для их предотвращения рекомендуется распределять суточную дозу на 2–3 приёма и увеличивать дозу постепенно.

У детей и подростков нежелательные реакции по характеру и степени тяжести были сходными с наблюдавшимися у взрослых. [1]

Симптомы. При приёме метформина в дозе 85 г (в 42,5 раза превышающей максимальную суточную дозу) развития гипогликемии не наблюдалось. Однако в этом случае наблюдалось развитие лактоацидоза. Значительная передозировка или сопутствующие факторы риска могут привести к развитию лактоацидоза — состоянию, требующему неотложной медицинской помощи. Признаки лактоацидоза: сильное недомогание с общей слабостью, ацидотическая одышка, боль в животе, мышечные судороги, гипотермия с последующей комой.

Лечение. В случае появления признаков лактоацидоза прём препарата необходимо немедленно прекратить, пациента срочно госпитализировать, определить концентрацию лактата для уточнения диагноза. Наиболее эффективным методом выведения лактата и метформина является гемодиализ. Проводят также симптоматическое лечение. [1][2][4]

Йодсодержащие рентгеноконтрастные средства (противопоказанная/нерекомендуемая комбинация). Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ может привести к развитию нефропатии и накоплению метформина, что повышает риск возникновения лактоацидоза. Рекомендация: прём метформина следует отменить до процедуры визуализации (или за 48 ч до для пролонгированных форм [2][4]) и возобновить не ранее чем через 48 часов после, при условии, что функция почек признана стабильной.

Ингибиторы OCT1 — верапамил и аналогичные. Ингибиторы OCT1 (верапамил) снижают всасывание метформина в кишечнике, уменьшая его антигипергликемический эффект. Рекомендация: соблюдать осторожность; при необходимости — коррекция дозы метформина на основании гликемического контроля. [1]

Индукторы OCT1 — рифампицин и аналогичные. Индукторы OCT1 (рифампицин) увеличивают всасывание метформина в ЖКТ, повышая его антигипергликемический эффект. Рекомендация: соблюдать осторожность; при необходимости — коррекция дозы метформина на основании гликемического контроля. [1]

Ингибиторы OCT2 (циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, вандетаниб, изавуконазол, кризотиниб, олапариб, даклатасвир). Ингибиторы OCT2 снижают почечную элиминацию метформина, что приводит к увеличению его плазменной концентрации и риску лактоацидоза. Рекомендация: соблюдать осторожность, особенно у пациентов с почечной недостаточностью; при необходимости — коррекция дозы метформина. [1][4]

Препараты с гипергликемической активностью (ГКС и симпатомиметики). Глюкокортикостероиды (для системного и местного применения), симпатомиметики, тетракозактид, бета₂-адреномиметики, даназол, хлорпромазин в больших дозах (100 мг/сут), диуретики оказывают непрямое гипергликемическое действие. Рекомендация: более частый контроль концентрации глюкозы в крови, особенно в начале лечения; при необходимости — коррекция дозы метформина. [1][2][4]

Препараты, ухудшающие функцию почек (НПВП, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, диуретики). Некоторые препараты могут нарушать функцию почек, увеличивая риск лактоацидоза (НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, диуретики, особенно петлевые). Рекомендация: тщательный контроль функции почек при одновременном применении с метформином. [1]

Производные сульфонилмочевины, инсулин, акарбоза, салицилаты, меглитиниды (репаглинид). При одновременном применении с метформином возможно развитие гипогликемии. Рекомендация: соблюдать осторожность; пациентам следует быть осведомлёнными о симптомах гипогликемии. [2][4]

Нифедипин. Нифедипин повышает абсорбцию и Cmax метформина. Рекомендация: клиническая значимость не охарактеризована в источниках; при совместном применении учитывать возможное усиление эффекта метформина. [2][4]

Катионные лекарственные средства. Амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм и ванкомицин, секретирующиеся в почечных канальцах, конкурируют с метформином за канальцевые транспортные системы и могут приводить к увеличению его Cmax. Рекомендация: соблюдать осторожность при совместном применении; контролировать концентрацию метформина. [2][4]

Колесевелам. При одновременном применении с метформином в форме таблеток с пролонгированным высвобождением увеличивает концентрацию метформина в плазме (увеличение AUC без значительного увеличения Cmax). Рекомендация: контролировать гликемию; при необходимости корректировать дозу. [4]

Лактоацидоз. Лактоацидоз является очень редким, но серьёзным метаболическим осложнением (высокая смертность при отсутствии неотложного лечения). Чаще всего возникает при остром ухудшении функции почек, кардиореспираторных заболеваниях или сепсисе. Кумуляция метформина происходит при резком ухудшении функции почек. Диагностические лабораторные показатели: снижение pH крови ниже 7,35, концентрация лактата в плазме свыше 5 ммоль/л, повышенные анионная разница и отношение лактат/пируват. При подозрении на лактоацидоз прём препарата следует немедленно прекратить и обратиться за медицинской помощью.

Функция почек. Поскольку метформин выводится почками, перед началом лечения и регулярно в последующем необходимо определять СКФ/КК: не реже 1 раза в год у пациентов с нормальной функцией почек; каждые 3–6 месяцев у пациентов с КК 45–59 мл/мин и у пожилых; каждые 3 месяца у пациентов с КК 30–44 мл/мин. Метформин противопоказан при КК менее 30 мл/мин. Особая осторожность при дегидратации, одновременном применении гипотензивных препаратов, диуретиков или НПВП.

Функция сердца. Пациенты с сердечной недостаточностью имеют более высокий риск развития гипоксии и почечной недостаточности. Пациентам с хронической сердечной недостаточностью следует регулярно проводить мониторинг сердечной и почечной функций. Острая и нестабильная сердечная недостаточность — противопоказание.

Применение йодсодержащих рентгеноконтрастных препаратов. Метформин следует отменить до или во время рентгенологического исследования с применением йодсодержащих контрастных препаратов и возобновить не ранее чем через 48 часов после, при условии нормальной функции почек.

Хирургические операции. Применение метформина должно быть прекращено во время операций под общей, спинальной или эпидуральной анестезией [1]; за 48 часов до плановых операций [2][4]. Терапия может быть продолжена не ранее чем через 48 часов при условии нормальной функции почек.

Митохондриальные заболевания. Пациентам с синдромом MELAS и MIDD метформин не рекомендуется из-за риска обострения лактоацидоза и неврологических осложнений. При появлении признаков этих синдромов лечение следует немедленно прекратить. [1][4]

Снижение уровня витамина B12. Метформин может снизить уровень витамина B12 в сыворотке крови. Риск снижается по мере увеличения дозы и продолжительности лечения. Рекомендуется ежегодный контроль уровня витамина B12. При подозрении на дефицит (анемия, нейропатия) — проверить уровень в сыворотке. При диагностировании мегалобластной анемии — учитывать возможность данной этиологии.

Гипогликемия. Метформин при монотерапии не вызывает гипогликемию. При комбинации с инсулином, производными сульфонилмочевины или меглитинидами — соблюдать осторожность.

Диета. Все пациенты должны соблюдать диету, равномерно распределяя потребление углеводов в течение дня. Пациентам с избыточной массой тела — соблюдать гипокалорийную диету (не менее 1000 ккал/сут).

Дети и подростки. Перед началом лечения необходимо подтвердить диагноз СД 2 типа. В 1-летних контролируемых исследованиях влияния на рост и половое созревание обнаружено не было, однако в виду отсутствия долгосрочных данных рекомендован тщательный контроль. Особая осторожность при назначении детям 10–12 лет. [1]

Монотерапия препаратом не вызывает гипогликемии и не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Тем не менее при применении в комбинации с другими противодиабетическими препаратами (производные сульфонилмочевины, инсулин, меглитиниды/репаглинид) возможно развитие гипогликемии. При появлении симптомов гипогликемии не следует управлять транспортными средствами и механизмами. [1][2][4]