Метамизол натрия (Metamizole)

Метамизол натрия — анальгезирующее ненаркотическое средство группы пиразолонов, обладающее анальгезирующим, жаропонижающим и спазмолитическим действием.

Механизм действия окончательно не установлен. Имеющиеся данные позволяют полагать, что метамизол натрия и его основной метаболит (4-N-метиламиноантипирин [4-МАА]) обладают центральным и периферическим механизмом действия. При применении в дозах, превышающих терапевтические, может достигаться противовоспалительный эффект, возможно, за счёт подавления синтеза простагландинов.

Всасывание. После приёма внутрь метамизол натрия под действием желудочного сока быстро гидролизуется до своего основного метаболита (4-МАА), который хорошо всасывается. Метамизол натрия почти полностью всасывается после приёма внутрь; биодоступность 4-МАА составляет 85–93 %, среднее время достижения максимальной концентрации — 1,2–2 часа [1]. После внутримышечного введения биодоступность 4-МАА составляет 87 %, среднее время достижения максимальной концентрации — 1,7 часа [2,3]. Одновременный приём пищи не оказывает значимого влияния на фармакокинетику метамизола натрия.

Распределение. Связывание 4-МАА с белками плазмы крови составляет 58 %. Другие метаболиты связываются с белками плазмы в следующей степени: 4-аминоантипирин — 48 %, 4-формиламиноантипирин — 18 %, 4-ацетиламиноантипирин — 14 %. Метамизол натрия проникает через плацентарный барьер; метаболиты проникают в грудное молоко кормящих матерей.

Биотрансформация. Основной метаболит метамизола натрия (4-МАА) подвергается дальнейшему метаболизму в печени путём окисления, деметилирования и последующего ацетилирования. Другими основными метаболитами являются 4-аминоантипирин (4-АА), 4-формиламиноантипирин (4-ФАА) и 4-ацетиламиноантипирин (4-АцАА). Жаропонижающее, анальгезирующее и противовоспалительное действие препарата могут быть обусловлены метаболитами 4-МАА и 4-АА.

Элиминация. У здоровых мужчин более 90 % дозы препарата выводится с мочой в течение 7 дней. Период полувыведения (Т½) метамизола натрия, меченного радиоизотопом, составляет около 10 часов. Терминальный Т½ 4-МАА при разных путях введения колеблется от 2,5±0,06 до 3,2±0,8 часов, для других метаболитов Т½ составляет от 3,7 до 11,2 часов. Для всех метаболитов характерна нелинейная фармакокинетика; при коротком курсе лечения накопление метаболитов имеет минимальное значение.

Особые группы пациентов.

• При нарушении функции почек снижается скорость выведения некоторых метаболитов (4-АцАА, 4-ФАА).
• У пациентов с нарушением функции печени Т½ 4-МАА и 4-ФАА увеличивается примерно в 3 раза.
• У пожилых пациентов Т½ 4-МАА существенно продолжительнее, а клиренс 4-МАА существенно ниже, чем у лиц молодого возраста.
• У детей выведение метаболитов происходит значительно быстрее, чем у взрослых.

• Гиперчувствительность к метамизолу натрия.
• Повышенная чувствительность к пиразолонам (феназону, пропифеназону, изопропиламинофеназону) или к пиразолидинам (фенилбутазону, оксифенбутазону), включая указания в анамнезе на развитие агранулоцитоза или тяжёлых кожных реакций при применении одного из этих препаратов.
• Нарушения костномозгового кроветворения (например, после лечения цитостатическими препаратами) или заболевания гематопоэтической системы.
• Указания в анамнезе на развитие бронхоспазма или других анафилактических реакций (например, крапивницы, ринита, ангионевротического отёка) при применении анальгезирующих препаратов (салицилаты, парацетамол, диклофенак, ибупрофен, индометацин, напроксен).
• Острая интермиттирующая печёночная порфирия (риск развития обострений порфирии).
• Врождённая недостаточность глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы (риск развития гемолиза).
• Артериальная гипотензия, нестабильность гемодинамики (для раствора для инъекций) [2,3].
• Беременность (первый и третий триместр).
• Период грудного вскармливания.
• Детский и подростковый возраст до 15 лет (таблетки) [1].
• Детский возраст до 3 месяцев или с массой тела менее 5 кг (раствор для инъекций); детский возраст от 3 до 12 месяцев — только для внутривенного введения [2,3].

• Артериальная гипотензия (систолическое АД ниже 100 мм рт. ст.), нестабильность гемодинамики (инфаркт миокарда, множественная травма, начинающийся шок), снижение объёма циркулирующей крови, начинающаяся сердечная недостаточность, высокая лихорадка (риск резкого снижения артериального давления).
• Заболевания, при которых значительное снижение артериального давления может представлять повышенную опасность (тяжёлая ишемическая болезнь сердца, выраженный стеноз артерий головного мозга).
• Алкоголизм (длительное злоупотребление этанолом).
• Повышенный риск тяжёлых анафилактических/анафилактоидных реакций (бронхиальная астма, особенно в сочетании с полипозным риносинуситом; хроническая крапивница и другие виды атопии; непереносимость алкоголя; непереносимость красителей или консервантов).
• Выраженное нарушение функции печени и почек (пиелонефрит, гломерулонефрит, в том числе в анамнезе) — рекомендуется применение низких доз.
• Беременность (второй триместр).
• Пациенты, получающие цитостатические средства (приём под наблюдением врача).

Беременность. Данные о негативном влиянии метамизола натрия на плод отсутствуют: у крыс и кроликов метамизол натрия не оказывал тератогенного действия, а токсическое действие на плод наблюдалось только при применении в высоких дозах, токсичных для организма матери. Тем не менее клинических данных о применении во время беременности недостаточно. Метамизол натрия проникает через плаценту. В первом триместре беременности применение противопоказано. Во втором триместре лечение должно осуществляться по строгим медицинским показаниям, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Применение в третьем триместре также противопоказано, так как, хотя метамизол натрия и является слабым ингибитором синтеза простагландинов, невозможно полностью исключить возможность преждевременного закрытия артериального (боталлова) протока и осложнений в перинатальном периоде, связанных с нарушением агрегационной способности тромбоцитов матери и новорождённого.

Период грудного вскармливания. Метаболиты метамизола натрия проникают в грудное молоко. Не допускается грудное вскармливание во время лечения и в течение 48 часов после последнего приёма (введения) препарата.

Данные о влиянии метамизола натрия на фертильность человека в источниках не представлены.

Таблетки, 500 мг (взрослые и подростки от 15 лет, масса тела > 53 кг): разовая доза — 500 мг (1 таблетка), максимальная разовая доза — 1000 мг (2 таблетки), до 4 раз в сутки; максимальная суточная доза — 4000 мг (8 таблеток). Внутрь, не разжёвывая, запивая достаточным количеством воды. Противопоказан детям и подросткам до 15 лет. [1]

Раствор для внутривенного и внутримышечного введения (взрослые и подростки старше 15 лет): разовая доза — 500–1000 мг (1–2 мл) внутримышечно или внутривенно; максимальная разовая доза — 1000 мг (2 мл), максимальная суточная доза — 2000 мг (4 мл), разделённая на 2–3 введения. Внутривенное введение — медленно (не более 500 мг (1 мл) в минуту) в положении лёжа под контролем артериального давления. Парентеральное введение показано только при невозможности приёма внутрь. [2,3]

Дети (раствор для внутривенного и внутримышечного введения): применяется у детей от 3 месяцев или массой тела более 5 кг (для внутривенного введения — от 12 месяцев). Рекомендуемые разовые дозы: 3–11 месяцев (5–8 кг) — 0,1–0,2 мл (50–100 мг), только внутримышечно; 1–3 года (9–15 кг) — 0,2–0,5 мл (100–250 мг); 4–6 лет (16–23 кг) — 0,3–0,8 мл (150–400 мг); 7–9 лет (24–30 кг) — 0,4–1,0 мл (200–500 мг); 10–12 лет (31–45 кг) — 0,5–1,0 мл (250–500 мг); 13–14 лет (46–53 кг) — 0,8–1,8 мл (400–900 мг). Разовая доза может быть разделена на 2–3 введения. [2,3]

Особые группы пациентов: пожилым пациентам, пациентам со сниженным клиренсом креатинина, нарушением функции печени и почек рекомендуется применять более низкие дозы и избегать повторного приёма высоких доз в связи с возможным снижением выведения метаболитов.

Продолжительность терапии: при применении в качестве анальгезирующего средства — 1–5 дней; в качестве жаропонижающего средства — 1–3 дня. Следует применять минимальную дозу, достаточную для контроля боли и лихорадки.

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. При передозировке возможны: тошнота, рвота, боли в животе, снижение функции почек / острая почечная недостаточность с олигурией (например, вследствие развития интерстициального нефрита), реже — симптомы со стороны центральной нервной системы (головокружение, сомноленция, кома, судороги) и резкое снижение артериального давления (иногда прогрессирующее до шока), а также нарушения сердечного ритма (тахикардия). После введения очень высоких доз выведение через почки нетоксичного метаболита (рубазоновой кислоты) может вызывать красное окрашивание мочи.

Лечение. При недавнем приёме препарата могут быть предприняты меры первичной детоксикации, направленные на ограничение дальнейшего всасывания метамизола натрия (промывание желудка, применение активированного угля). Специфического антидота не существует. Основной метаболит метамизола (4-N-метиламиноантипирин) выводится с помощью гемодиализа, гемофильтрации, гемоперфузии или фильтрации плазмы крови. При развитии судорожного синдрома — внутривенное введение диазепама и быстродействующих барбитуратов.

Другие ненаркотические анальгезирующие средства. Одновременное применение метамизола натрия с другими ненаркотическими анальгезирующими средствами может привести к взаимному усилению токсических эффектов. Рекомендация: избегать совместного применения; при необходимости комбинирования соблюдать осторожность и контролировать состояние пациента.

Трициклические антидепрессанты, пероральные контрацептивы, аллопуринол. Трициклические антидепрессанты, пероральные контрацептивы и аллопуринол нарушают метаболизм метамизола натрия в печени и повышают его токсичность. Рекомендация: при совместном применении соблюдать осторожность, контролировать признаки токсичности метамизола натрия.

Индукторы микросомальных ферментов печени (барбитураты, фенилбутазон). Барбитураты, фенилбутазон и другие индукторы микросомальных ферментов печени ослабляют действие метамизола натрия. Рекомендация: учитывать возможное снижение анальгетического эффекта; при необходимости корректировать терапию.

Седативные средства и транквилизаторы. Седативные средства и транквилизаторы усиливают обезболивающее действие метамизола натрия. При одновременном применении метамизола натрия и хлорпромазина может развиться тяжёлая гипотермия. Рекомендация: при совместном применении с хлорпромазином контролировать температуру тела; учитывать усиление обезболивающего эффекта.

Лекарственные средства с высокой связью с белками плазмы. Метамизол натрия, вытесняя из связи с белками плазмы крови пероральные гипогликемические средства, непрямые антикоагулянты, глюкокортикостероиды и индометацин, усиливает их действие.

Миелотоксичные лекарственные средства. Миелотоксичные лекарственные средства усиливают проявление гематотоксичности метамизола натрия. Рекомендация: избегать совместного применения; при необходимости контролировать показатели общего (клинического) анализа крови.

Метотрексат. Добавление метамизола натрия к лечению метотрексатом может усиливать гематотоксическое действие метотрексата, особенно у пациентов пожилого возраста, поэтому следует избегать совместного применения этих лекарственных средств.

Тиамазол и сарколизин. Тиамазол и сарколизин повышают риск развития лейкопении. Рекомендация: при совместном применении контролировать показатели крови; по возможности избегать комбинации.

Кодеин, блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов, пропранолол. Кодеин, блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов и пропранолол усиливают эффекты метамизола натрия. Рекомендация: учитывать возможное усиление эффектов метамизола натрия при совместном применении.

Рентгеноконтрастные вещества, коллоидные кровезаменители, пенициллин. Рентгеноконтрастные вещества, коллоидные кровезаменители и пенициллин не должны применяться во время лечения метамизолом натрия (повышенный риск развития анафилактических/анафилактоидных реакций).

Ацетилсалициловая кислота. При совместном применении метамизол натрия может ослаблять влияние ацетилсалициловой кислоты на агрегацию тромбоцитов, поэтому данную комбинацию следует с осторожностью применять при лечении пациентов, принимающих низкие дозы ацетилсалициловой кислоты с целью кардиопротекции.

Субстраты CYP2B6 и/или CYP3A4. Метамизол натрия может индуцировать метаболизирующие ферменты, включая CYP2B6 и CYP3A4. Совместное применение с субстратами CYP2B6 и/или CYP3A4 (бупропион, эфавиренз, метадон, циклоспорин, такролимус, сертралин) может привести к снижению их концентрации в плазме крови; рекомендуется терапевтический лекарственный мониторинг.

Вальпроат. Метамизол натрия может снижать концентрацию вальпроата в сыворотке крови при совместном применении, что потенциально приводит к снижению его эффективности; рекомендуется контроль клинического ответа и при необходимости мониторинг концентрации вальпроата.

Анафилактические/анафилактоидные реакции. Парентеральное применение связано с более высоким риском возникновения анафилактических/анафилактоидных реакций. Перед применением необходимо провести тщательный опрос пациента. У пациентов группы особого риска (бронхиальная астма, атопия, непереносимость анальгетиков, красителей или консервантов, хроническая крапивница) препарат назначают только после оценки соотношения риск/польза, под строгим медицинским контролем и при наличии средств экстренной помощи. У предрасположенных пациентов может возникнуть анафилактический шок.

Тяжёлые кожные нежелательные реакции. Описаны синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и DRESS-синдром, которые могут быть опасными для жизни или летальными. При появлении кожной сыпи, поражении слизистых оболочек или иных признаках гиперчувствительности лечение следует немедленно прекратить и никогда более не возобновлять.

Агранулоцитоз. Агранулоцитоз имеет иммуноаллергическое происхождение, не является дозозависимым и может возникнуть в любой момент лечения, даже вскоре после его прекращения и даже при ранее хорошей переносимости. При появлении симптомов (лихорадка, озноб, боль в горле, болезненные изменения слизистой оболочки рта, носа, горла, области гениталий или ануса) пациент должен немедленно прекратить приём и обратиться за медицинской помощью. Необходимо срочно выполнить общий (клинический) анализ крови с определением лейкоцитарной формулы; при подтверждении агранулоцитоза лечение не возобновляют.

Панцитопения. При развитии панцитопении лечение немедленно прекращают и контролируют показатели общего (клинического) анализа крови вплоть до нормализации. Пациентов следует информировать о необходимости немедленно обратиться за помощью при появлении признаков патологических изменений крови (общее недомогание, инфекция, стойкая лихорадка, гематомы, кровотечения, бледность).

Изолированные гипотензивные реакции. Введение метамизола натрия может вызывать изолированные гипотензивные реакции, зависящие от дозы и чаще возникающие после парентерального введения. У пациентов, которым необходимо избегать снижения АД (тяжёлая ишемическая болезнь сердца, стенозы сосудов головного мозга), применение допускается только при тщательном контроле гемодинамики.

Острая боль в животе. Недопустимо использование препарата для снятия острой боли в животе до выяснения её причины.

Лекарственное поражение печени. Описаны случаи острого гепатита преимущественно гепатоцеллюлярного характера, начинавшегося через несколько дней — несколько месяцев после начала лечения (повышение печёночных ферментов с желтухой или без неё, часто на фоне реакций гиперчувствительности). В отдельных случаях развивалась острая печёночная недостаточность, потребовавшая трансплантации печени. При появлении симптомов поражения печени применение прекращают и оценивают функцию печени; возобновление у пациентов с ранее развившимся метамизол-индуцированным поражением печени не рекомендуется.

Нарушение функции печени или почек. У пациентов с нарушением функции печени или почек препарат применяют только после консультации с врачом, поскольку скорость выведения снижена; следует избегать повторного приёма высоких доз.

В рекомендованных дозах метамизол натрия не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Однако при терапии в высоких дозах следует учитывать возможность нарушения способности к концентрации внимания и снижения скорости реакции, что может представлять риск в ситуациях, где данные способности особенно важны (управление автомобилем или движущимся механизмом), особенно при сопутствующем употреблении алкоголя.