Амлодипин (Amlodipine)

Амлодипин — блокатор кальциевых каналов III поколения. Снижает тонус сосудов, расширяет артерии, уменьшает постнагрузку на сердце и его потребность в кислороде, улучшает кровоснабжение миокарда, предотвращает спазм коронарных артерий.

Антиангинальный эффект
При стенокардии увеличивает толерантность к нагрузкам, замедляет приступы, снижает частоту стенокардии и потребность в нитратах.

Антигипертензивный эффект
Обеспечивает стойкое снижение АД в течение 24 ч (пик — через 6–10 ч). Редко вызывает ортостатическую гипотензию. Не снижает фракцию выброса, уменьшает гипертрофию левого желудочка.

Влияние на сердце
Не влияет на сократимость, проводимость и ЧСС.

Дополнительно
Тормозит агрегацию тромбоцитов, улучшает фильтрацию почек, не влияет на липиды и обмен веществ. Применим при астме, диабете, подагре.

Клинические исходы
Замедляет атеросклероз сонных артерий, снижает смертность от инфаркта, инсульта, частоту госпитализаций при нестабильной стенокардии и ХСН, уменьшает число вмешательств на коронарных сосудах.
Не повышает риск смерти при ХСН III–IV NYHA (на фоне стандартной терапии), но у пациентов с неишемической ХСН возможен отёк лёгких.

Абсорбция

После приёма внутрь амлодипин медленно абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Средняя абсолютная биодоступность составляет 64–80%. Максимальная концентрация в сыворотке крови определяется через 6–12 ч. Равновесные концентрации достигаются после 7–8 дней терапии. Одновременный приём пищи не влияет на абсорбцию амлодипина [1].

Распределение

Средний объём распределения составляет 21 л/кг массы тела, что указывает на то, что большая часть препарата находится в тканях, а меньшая — в крови. Большая часть препарата, находящегося в крови (97,5%), связывается с белками плазмы крови [1].

Амлодипин проникает через гематоэнцефалический барьер [1].

Биотрансформация

Амлодипин подвергается медленному, но активному метаболизму в печени при отсутствии значимого эффекта «первичного прохождения» через печень. Метаболиты не обладают существенной фармакологической активностью [1].

Элиминация

После однократного приёма период полувыведения (T₁/₂) варьирует от 35 до 50 ч, при повторном назначении T₁/₂ составляет приблизительно 45 ч. Около 60% принятой внутрь дозы выводится почками преимущественно в виде метаболитов, 10% — в неизменённом виде, а 20–25% — через кишечник с жёлчью. Общий клиренс амлодипина составляет 0,116 мл/с/кг (7 мл/мин/кг, 0,42 л/ч/кг) [1].

При гемодиализе не удаляется [1].

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек: почечная недостаточность не оказывает существенного влияния на кинетику амлодипина [1].

Нарушение функции печени: удлинение T₁/₂ у пациентов с печёночной недостаточностью предполагает, что при длительном применении кумуляция препарата в организме будет выше (T₁/₂ — до 60 ч) [1].

Пациенты пожилого возраста: у пожилых пациентов (старше 65 лет) выведение амлодипина замедлено (T₁/₂ — 65 ч) по сравнению с молодыми пациентами, однако эта разница не имеет клинического значения [1].

• Артериальная гипертензия (как в монотерапии, так и в сочетании с другими гипотензивными средствами) (Таблетки 2,5 мг, 5 мг, 10 мг [1])
• Стабильная стенокардия (как в монотерапии, так и в сочетании с другими антиангинальными средствами) (Таблетки 2,5 мг, 5 мг, 10 мг [1])
• Вазоспастическая стенокардия (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия) (как в монотерапии, так и в сочетании с другими антиангинальными средствами) (Таблетки 2,5 мг, 5 мг, 10 мг [1])

• Гиперчувствительность к амлодипину и другим производным дигидропиридина или к любому из вспомогательных веществ.
• Тяжёлая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.).
• Обструкция выносящего тракта левого желудочка (включая тяжёлый аортальный стеноз).
• Шок (включая кардиогенный шок).
• Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после инфаркта миокарда.
• Период грудного вскармливания.
• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Применять у пациентов со следующими состояниями:

• Печёночная недостаточность.
• Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) неишемической этиологии III–IV функционального класса по классификации NYHA.
• Нестабильная стенокардия.
• Аортальный стеноз.
• Митральный стеноз.
• Гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия.
• Острый инфаркт миокарда (и в течение 1 месяца после него).
• Синдром слабости синусового узла (выраженная тахикардия, брадикардия).
• Артериальная гипотензия.
• Пожилой возраст.
• Одновременное применение с ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4.

Беременность:

Безопасность применения амлодипина во время беременности не установлена. Применение амлодипина во время беременности возможно только в случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Необходимо проконсультироваться с врачом [1].

Лактация:

Опыт применения препарата показывает, что амлодипин выделяется в женское грудное молоко. Среднее соотношение молоко/плазма для концентрации амлодипина составило 0,85 среди 31 кормящей женщины, страдавших артериальной гипертензией, обусловленной беременностью, и получавших амлодипин в начальной дозировке 5 мг в сутки. Предполагаемая суточная доза амлодипина, получаемая младенцем через грудное молоко, составляет 4,17 мкг/кг [1].

Применение амлодипина в период грудного вскармливания противопоказано. При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание [1].

У некоторых пациентов, получавших блокаторы кальциевых каналов, были обнаружены обратимые биохимические изменения в головке сперматозоидов, что может быть клинически значимым при проведении экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). В настоящее время нет достаточных клинических данных относительно потенциального влияния амлодипина на фертильность. В доклиническом исследовании были выявлены нежелательные влияния на фертильность у самцов [1].

Взрослые

При артериальной гипертензии, стенокардии обычно начальная доза составляет 5 мг 1 раз в сутки, в зависимости от терапевтического ответа дозу можно увеличить до максимальной суточной дозы — 10 мг [1].

Способ применения: внутрь, один раз в сутки, запивая необходимым количеством воды (100 мл) [1].

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста: Амлодипин рекомендуется применять в средней терапевтической дозе, коррекции дозы не требуется. При увеличении дозы необходимо более тщательное наблюдение за пациентами [1].

Пациенты с нарушением функции почек: Рекомендуется применять в обычных дозах, однако необходимо учитывать возможное незначительное увеличение T₁/₂. Не требуется коррекции дозы при одновременном применении с тиазидными диуретиками, бета-адреноблокаторами и ингибиторами АПФ [1].

Пациенты с нарушением функции печени: Несмотря на то, что T₁/₂ препарата, как и всех БМКК, увеличивается у пациентов с нарушениями функции печени, коррекции дозы обычно не требуется (применять с осторожностью) [1].

Дети: Безопасность и эффективность амлодипина у детей и подростков в возрасте младше 18 лет не была установлена. Данные отсутствуют [1].

Классификация частот НЛР (Распоряжение Коллегии ЕЭК № 187): очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100 и <1/10; нечасто — ≥1/1000 и <1/100; редко — ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко — <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Симптомы:

Выраженное снижение АД с возможным развитием рефлекторной тахикардии и чрезмерной периферической вазодилатации (риск развития выраженной и стойкой артериальной гипотензии, в т.ч. с развитием шока и летального исхода) [1].

Лечение:

Промывание желудка, приём активированного угля (особенно в первые 2 часа после передозировки), поддержание функции сердечно-сосудистой системы, возвышенное положение нижних конечностей, мониторинг показателей работы сердца и лёгких, контроль объёма циркулирующей крови (ОЦК) и диуреза. Для восстановления тонуса сосудов — применение сосудосуживающих средств (при отсутствии противопоказаний к их применению); для устранения последствий блокады кальциевых каналов — внутривенное введение глюконата кальция. Гемодиализ неэффективен [1].

Тиазидные и «петлевые» диуретики, ингибиторы АПФ, бета-адреноблокаторы, нитраты

Возможно усиление антиангинального и гипотензивного действия БМКК при совместном применении с тиазидными и «петлевыми» диуретиками, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами и нитратами. Амлодипин может безопасно применяться для терапии артериальной гипертензии вместе с тиазидными диуретиками, альфа-адреноблокаторами, бета-адреноблокаторами и ингибиторами АПФ [1].

Альфа-1-адреноблокаторы, нейролептики

Усиление гипотензивного действия при совместном применении с альфа-1-адреноблокаторами и нейролептиками [1].

Антиаритмические средства, удлиняющие интервал QT (амиодарон, хинидин)

Хотя при изучении амлодипина отрицательного инотропного действия обычно не наблюдали, тем не менее, некоторые БМКК могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических средств, вызывающих удлинение интервала QT [1].

Ингибиторы CYP3A4 (дилтиазем, эритромицин, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин)

При одновременном применении дилтиазема в дозе 180 мг и амлодипина в дозе 5 мг у пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией отмечается повышение системной экспозиции амлодипина на 57%. Одновременное применение амлодипина и эритромицина у здоровых добровольцев не приводит к значительным изменениям экспозиции амлодипина (увеличение AUC на 22%). Мощные ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол) могут приводить к увеличению концентрации амлодипина в плазме крови в большей степени, чем дилтиазем. Следует с осторожностью применять амлодипин и ингибиторы CYP3A4. При совместном применении с кларитромицином повышен риск снижения АД — рекомендуется тщательное медицинское наблюдение [1].

Индукторы CYP3A4

Данных о влиянии индукторов CYP3A4 на фармакокинетику амлодипина нет. Следует тщательно контролировать АД при одновременном применении амлодипина и индукторов CYP3A4 [1].

Противовирусные средства (ритонавир)

Ритонавир увеличивает плазменные концентрации БМКК, в т.ч. амлодипина [1].

Симвастатин

Одновременное многократное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводит к повышению экспозиции симвастатина на 77%. В таких случаях следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг [1].

Аторвастатин

Повторное применение амлодипина в дозе 10 мг и аторвастатина в дозе 80 мг не сопровождается значимыми изменениями показателей фармакокинетики аторвастатина [1].

Ингибиторы mTOR (сиролимус, темсиролимус, эверолимус)

Ингибиторы mTOR являются субстратами CYP3A4. Амлодипин является слабым ингибитором CYP3A4. При одновременном применении с ингибиторами mTOR амлодипин может повышать их экспозицию [1].

Такролимус

При одновременном применении с амлодипином есть риск увеличения концентрации такролимуса в плазме крови. Следует контролировать концентрацию такролимуса и при необходимости корректировать дозу [1].

Циклоспорин

Различные исследования взаимодействия амлодипина с циклоспорином у пациентов после трансплантации почки показывают, что применение данной комбинации может не приводить к какому-либо эффекту либо повышать минимальную концентрацию циклоспорина в различной степени до 40%. Следует принимать во внимание эти данные и контролировать концентрацию циклоспорина у этой группы пациентов [1].

Дигоксин

Не оказывает влияния на концентрацию в сыворотке крови дигоксина и его почечный клиренс [1].

Варфарин

Не оказывает существенного влияния на действие варфарина (протромбиновое время) [1].

Цимeтидин

Цимeтидин не влияет на фармакокинетику амлодипина [1].

Силденафил

Однократный приём 100 мг силденафила у пациентов с эссенциальной гипертензией не оказывает влияния на параметры фармакокинетики амлодипина [1].

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая индометацин

В отличие от других БМКК клинически значимого взаимодействия амлодипина (III поколение БМКК) не было обнаружено при совместном применении с НПВП, в том числе с индометацином [1].

Препараты лития

При совместном применении БМКК с препаратами лития (для амлодипина данные отсутствуют) возможно усиление проявления нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах) [1].

Препараты кальция

Препараты кальция могут уменьшить эффект БМКК [1].

Изофлуран

Усиление антигипертензивного действия производных дигидропиридина [1].

Необходимо поддержание гигиены зубов и наблюдение у стоматолога для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии дёсен [1].

У пожилых пациентов может удлиняться T₁/₂ и снижаться клиренс препарата. Изменения доз для пожилых пациентов не требуется; при увеличении дозы необходимо более тщательное наблюдение за пациентами [1].

Эффективность и безопасность применения амлодипина при гипертоническом кризе не установлены [1].

Несмотря на отсутствие у БМКК синдрома «отмены», прекращение лечения желательно проводить, постепенно уменьшая дозу препарата [1].

На фоне применения амлодипина у пациентов с ХСН III и IV функциональных классов по классификации NYHA неишемического генеза отмечалось повышение частоты развития отёка лёгких, несмотря на отсутствие признаков ухудшения сердечной недостаточности [1].

Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на одну таблетку, то есть, по сути, не содержит натрия [1].

Амлодипин не оказывает прямого негативного влияния на управление транспортом, но из-за риска чрезмерного снижения АД, головокружения или сонливости требуется осторожность, особенно в начале терапии и при повышении дозы [1].