Мелфалан (Melphalan)

Противоопухолевое средство алкилирующего типа, производное азотистого иприта. Действие обусловлено образованием иона этиленимония, алкилирующего связи многих внутриклеточных молекул, в том числе нуклеиновых кислот (посредством связывания с гуанином в 7-й позиции), с блокированием их полимеризации и редупликации, образованием дефектных форм ДНК и блокадой митоза быстро делящихся клеток (в том числе опухолевых). Активен в отношении покоящихся и активно делящихся опухолевых клеток. Действие фазонеспецифично, но наиболее чувствительны клетки, находящиеся в конце фазы G₂ и переходе G_2-1; при применении в более высоких дозах - в переходе S-G₂ и фазе синтеза ДНК. Обладает относительно высокой избирательностью действия по отношению к клеткам злокачественных опухолей лимфатических узлов. Наибольшую эффективность отмечают при лечении хронического лимфолейкоза, лимфогранулематоза и лимфосаркомы. В момент лечения уменьшается количество патологических молодых клеток, продуцируемых костным мозгом. В первую очередь нарушается гранулоцитопоэз, затем лимфопоэз и, в меньшей степени, эритро- и тромбоцитопоэз (как правило, при длительном применении). После прекращения приема показатели периферической крови быстро нормализуются. Выраженность цитотоксического действия дозозависима. При полной гибели опухолевой ткани в жизненно важных органах (исключая костный мозг) не обнаруживают необратимых изменений. Стимулирует пролиферативные процессы в соединительной ткани, окружающей опухоль, и регенерацию нервных волокон. Повышает фолликулостимулирующую функцию гипофиза, усиливает секрецию кортикостерона. Дозолимитирующими осложнениями считают мукозиты и нарушения деятельности ЦНС.

Абсорбция из желудочно-кишечного тракта вариабельная и неполная. Связь с белками плазмы 60-90 % (умеренная или высокая, преимущественно с альбумином, α₁-кислым гликопротеином; 30 % препарата необратимо связывается с белками плазмы крови). Биотрансформация в плазме посредством гидролиза с образованием неактивных метаболитов. Период полувыведения 160 часов. Период распределения - 10 минут. Максимальная концентрация в крови достигается через 2 часа.

Выводится преимущественно путем химического гидролиза до моногидрокси- и дигидроксимелфалана (не более 10 %), при приеме внутрь - почками (в неизмененном виде). Не выводится при гемодиализе.

- множественная миелома;

- прогрессирующая аденокарцинома яичников;

- рак молочной железы;

- форма злокачественной меланомы конечностей;

- локализованная форма саркомы мягких тканей конечностей;

- истинная полицитемия;

- нейробластома.

Индивидуальная непереносимость, беременность и грудное вскармливание, угнетение функции костного мозга (снижение числа лейкоцитов ниже 2×10⁹/л и тромбоцитов ниже 50×10⁹/л).

- ветряная оспа, опоясывающий лишай и другие системные инфекции;

- тяжелые сопутствующие заболевания (паренхиматозный гепатит, мочекаменная болезнь, гиперурикемия, подагрический артрит);

- инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками;

- предшествующая цитотоксическая или лучевая терапия (интервал не менее месяца);

- терминальная стадия болезни;

- нарушение функции почек;

- детский и пожилой возраст.

Категория действия на плод по FDA - D. Запрещен к использованию во время беременности и в период грудного вскармливания.

Препарат вводится внутрь, медленно внутривенно в течение 20 минут, внутриартериально, внутрибрюшинно, внутриплеврально, гипертермическая регионарная перфузия. Дозу подбирают индивидуально в каждом конкретном случае, корректируют на основании эффекта от терапии и проявлений побочных эффектов.

Взрослым, при множественной миеломе назначается по 0,15 мг/кг в сутки внутрь, дробными дозами в сочетании с 40 мг преднизолона, в течение 4-х дней, повторно, с интервалами в 6 недель; внутривенно - 8-30 мг/м² с интервалами 2-6 недель (при комбинировании с цитостатиками), или 16 мг/м² (0,4 мг/кг) 1 раз каждые 4 недели при монотерапии, или однократно 100-200 мг/м² (2,5-5 мг/кг). Средняя продолжительность лечения - 1 год. При истинной полицитемии для достижения ремиссии обычно назначают внутрь 6-10 мг в сутки в течение 5-10 дней, поддерживающая доза - 2-4 мг в сутки 1 раз в неделю. При меланоме гипертермическая регионарная перфузия применяется в качестве адъювантной терапии при хирургических вмешательствах на ранней стадии злокачественной меланомы и как паллиативное лечение при запущенных, но локализованных формах заболевания. При саркоме мягких тканей регионарная перфузия применяется при лечении всех стадий локализованной саркомы мягких тканей, обычно в сочетании с хирургическим лечением. Прогрессирующая нейробластома у детей - 100-240 мг/м² в течение 3-х дней.

При нарушении функции почек (клиренс 30-50 мл/мин) дозу следует уменьшить на 50 %. Полная доза может применяться только при уровне лейкоцитов не ниже 4×10⁹/л и тромбоцитов не ниже 100×10⁹/л; при снижении до 3×10⁹/л и 75×10⁹/л соответственно доза составляет 75 %, до 2×10⁹/л и 50×10⁹/л - 50 %. Снижение числа лейкоцитов ниже 2×10⁹/л и тромбоцитов ниже 50×10⁹/л - лечение следует прекратить.

Кровь: анемия, гемолитическая анемия, нейтропения с инфекцией или без нее, тромбоцитопения.

Дыхательная система: фиброз легких.

Пищеварительная система: тошнота, рвота, мукозит, стоматит, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, нарушение функций печени.

Мочевыделительная система: гиперурикемия или мочекислая нефропатия.

Кожа: поражение кожи или мягких тканей, тяжелый рецидивирующий васкулит, алопеция, изъязвления и некроз кожи при экстравазации.

Аллергия: анафилаксия. Пациенты, демонстрирующие гиперчувствительность к хлорамбуцилу (в виде кожных высыпаний), могут быть гиперчувствительны к мелфалану.

Репродуктивная система: супрессия гонад (аменорея или азооспермия), особенно в комбинации с алкилирующими агентами; эффекты зависят от дозы и длительности лечения и могут быть необратимы.

Канцерогенность (мутагенность): вторичные злокачественные опухоли - потенциальный отсроченный побочный эффект многих противоопухолевых препаратов. Неизвестно, связано ли это с их мутагенным или иммуносупрессивным действием. Неясно влияние дозы и длительности лечения, но предполагается повышение риска при длительном применении. 10-летний риск развития вторичной острой лейкемии или миелопролиферативного синдрома - менее 2 % при кумулятивной дозе менее 600 мг, 19,5 % - при кумулятивной дозе 730-9652 мг, в связи с чем необходима индивидуальная оценка потенциальной пользы и риска индукции вторичных злокачественных опухолей.

Другие: повышение концентрации 5-гидроксииндолуксусной кислоты в моче (возможно, вследствие деструкции опухолевых клеток и выделения метаболитов), гепатит.

При передозировке развивается анемия (необычная слабость или утомляемость, кровоточивость или образование гематом), колит (боли в животе), тяжелый мукозит (затруднение глотания, диарея), тошнота и рвота, нейтропения, возможно, с присоединением инфекций (озноб или лихорадка, кашель или огрубение голоса, боли в пояснице, болезненное или затрудненное мочеиспускание), стоматит (болезненные язвы на слизистой оболочке полости рта), тромбоцитопения (необычная кровоточивость или образование гематом, черный дегтеобразный стул, точечные красные высыпания на коже), электролитные нарушения.

Специфического антидота нет. Мелфалан не удаляется при гемодиализе или гемоперфузии. Необходим регулярный мониторинг показателей периферической крови в течение 3-6 недель после передозировки. При развитии лейкопении необходим мониторинг инфекционных осложнений, может потребоваться антибиотикотерапия. Применение колониестимулирующих факторов может снизить длительность панцитопении. При невозможности естественного питания вследствие мукозита необходимо парентеральное питание.

Глюкокортикоиды - усиление противоопухолевого эффекта мелфалана.

Интерфероны альфа - возможно повышение элиминации мелфалана, вероятно, вследствие лихорадки, индуцируемой интерферонами альфа.

Кармустин - возможен синергизм с мелфаланом (при внутривенном введении) с развитием легочной токсичности.

Метамизол натрия, хлорамфеникол, хлорпромазин - усиление миелосупрессии.

Налидиксовая кислота - возможно развитие тяжелого (вплоть до фатального) геморрагического энтероколита у детей при комбинировании с высокими дозами мелфалана.

Циклоспорин - повышение риска нефротоксичности.

Циметидин - снижение концентрации мелфалана в плазме крови, возможно, вследствие снижения абсорбции (на 30 %).

Цисплатин - индукция нарушений функций почек и изменение клиренса мелфалана.

Раствор мелфалана в 0,9 % растворе хлорида натрия с концентрацией 0,1 мг/мл химически несовместим при инфузии через Y-образный разветвитель с амфотерицином В, даунорубицином, идарубицином, лоразепамом, метилпреднизолоном, прохлорперазином и хлорпромазином.

Мелфалан нельзя разводить раствором декстрозы.

При приготовлении растворов мелфалана следует руководствоваться правилами обращения с токсическими и раздражающими кожу веществами.