Лоперамид (Loperamide)

Механизм действия. Лоперамид является агонистом опиоидных рецепторов (преимущественно μ-опиоидных) в стенке кишечника. Связываясь с этими рецепторами, лоперамид подавляет высвобождение ацетилхолина и простагландинов, что приводит к замедлению перистальтики и увеличению времени прохождения содержимого по кишечнику. Помимо этого, лоперамид повышает тонус анального сфинктера, уменьшая тем самым недержание каловых масс и позывы к дефекации. Благодаря активному пресистемному метаболизму и действию P-гликопротеина как эффлюксного транспортёра лоперамид практически не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в терапевтических дозах, что отличает его от системных опиоидов.

Клиническая эффективность В результате клинических исследований получены данные о том, что противодиарейный эффект наступает в течение одного часа после приёма однократной дозы (4 мг). Фармакотерапевтическая группа Противодиарейные, кишечные противовоспалительные/противомикробные средства; средства, снижающие моторику желудочно-кишечного тракта.

Всасывание. Большая часть лоперамида всасывается в кишечнике. Вследствие активного пресистемного метаболизма системная биодоступность составляет примерно 0,3 %. Вследствие активного пресистемного метаболизма концентрация неизменённого лоперамида в плазме крови ничтожно мала.

Распределение. Данные доклинических исследований свидетельствуют о том, что лоперамид является субстратом P-гликопротеина. Связывание лоперамида с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) составляет 95 %.

Биотрансформация. Лоперамид преимущественно метаболизируется в печени, конъюгируется и выделяется с жёлчью. Окислительное N-деметилирование является основным путём метаболизма лоперамида и осуществляется преимущественно при участии изоферментов CYP3A4 и CYP2C8.

Выведение. Период полувыведения у человека составляет в среднем 11 часов (от 9 до 14 часов). Неизменённый лоперамид и его метаболиты выводятся преимущественно через кишечник (с калом).

Особые группы пациентов.

• Дети: фармакокинетические исследования у детей не проводились. Ожидается, что фармакокинетика лоперамида и его взаимодействие с другими лекарственными препаратами будут аналогичны таковым у взрослых.
• Пациенты с нарушением функции почек: корректировка дозы не требуется.
• Пациенты с нарушением функции печени: фармакокинетические данные у пациентов с печёночной недостаточностью отсутствуют. У таких пациентов возможно замедление пресистемного метаболизма, что может приводить к относительной передозировке.

Примечание: источники [2] (таблетки) и [3] (таблетки жевательные) не включают показание по СРК в раздел показаний.

• Гиперчувствительность к лоперамиду.
• Детский возраст до 6 лет.
• Беременность в I триместре (капсулы [1], таблетки-лиофилизат [4]); беременность (любой срок) (таблетки [2], таблетки жевательные [3]).
• Период грудного вскармливания (капсулы [1]); грудное вскармливание — не рекомендуется (таблетки [2], таблетки жевательные [3]); противопоказано (таблетки-лиофилизат [4]).
• В качестве основной терапии при: острой дизентерии со стулом с примесью крови и высокой температурой; язвенном колите в стадии обострения; бактериальном энтероколите, вызванном Salmonella, Shigella, Campylobacter; псевдомембранозном колите, связанном с терапией антибиотиками широкого спектра действия.
• Состояния, при которых замедление перистальтики нежелательно из-за возможного риска развития серьёзных осложнений, включая кишечную непроходимость, мегаколон и токсический мегаколон. Лоперамид необходимо немедленно отменить при появлении запора, вздутия живота или кишечной непроходимости.

• Печёночная недостаточность (нарушение функции печени): возможна относительная передозировка вследствие замедленного пресистемного метаболизма, что может привести к токсическому воздействию на ЦНС.
• Пациенты со СПИДом и инфекционным колитом: повышен риск развития токсического мегаколона; при первых признаках вздутия живота или кишечной непроходимости приём следует немедленно прекратить.
• Применение у лиц с опиоидной зависимостью: описаны случаи злоупотребления лоперамидом в качестве заменителя опиоидов.
• Длительное применение: не следует применять без наблюдения врача в течение длительного периода времени; пациенты не должны превышать рекомендованную дозу и продолжительность лечения.
• Синдром раздражённого кишечника (СРК): пациентам в возрасте 40 лет и старше перед применением рекомендуется консультация врача; дополнительные меры предосторожности — при наличии кишечного кровотечения, сильного запора, тошноты, рвоты, потери аппетита, снижения массы тела, лихорадки, после поездок за рубеж.

Беременность. Данные о применении лоперамида у беременных женщин ограничены. В исследованиях на крысах наблюдалась повышенная эмбриональная смертность при применении высоких доз. Тератогенного или эмбриотоксического действия у лоперамида не выявлено, однако перед применением во время беременности следует тщательно сопоставить ожидаемую терапевтическую пользу с потенциальными рисками [1][4]. Источники [2][3] указывают, что лоперамид не рекомендуется применять во время беременности; в случае диареи необходима консультация врача. Применение в I триместре беременности противопоказано [1][4]; данные [2][3] не разграничивают триместры, указывая на нежелательность применения на протяжении всей беременности.

Лактация. Небольшое количество лоперамида может проникать в грудное молоко. Препарат противопоказан в период грудного вскармливания [1][4]. Источники [2][3] — не рекомендуется, при необходимости лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Результаты исследований на животных свидетельствуют о том, что лоперамид не оказывает влияния на фертильность в терапевтических дозах. Данные исследований у человека отсутствуют. Согласно ОХЛП таблеток-лиофилизата: воздействие на фертильность у людей не оценивалось [4].

Капсулы 2 мг (взрослые)

• Острая диарея: начальная доза — 2 капсулы (4 мг), далее по 1 капсуле (2 мг) после каждого акта дефекации в случае жидкого стула. Максимальная суточная доза — 6 капсул (12 мг).
• Хроническая диарея: начальная доза — 2 капсулы (4 мг) в сутки; далее дозу корректируют для достижения частоты нормального стула 1–2 раза в сутки. Поддерживающая доза: 1–6 капсул (2–12 мг) в сутки. Максимальная суточная доза — 6 капсул (12 мг).
• СРК — острые эпизоды диареи (только взрослые): начально 2 капсулы (4 мг), затем по 1 капсуле (2 мг) после каждого жидкого стула или по рекомендации врача. Максимальная суточная доза — 6 капсул (12 мг).

При нормализации стула или отсутствии стула более 12 ч препарат отменяют.

Капсулы 2 мг (дети старше 6 лет)

• Острая диарея: начальная доза — 1 капсула (2 мг), далее по 1 капсуле (2 мг) после каждого акта дефекации. Максимальная суточная доза рассчитывается исходя из массы тела (3 капсулы на 20 кг), но не более 6 капсул (12 мг) в сутки.
• Хроническая диарея: начальная доза — 1 капсула (2 мг), далее корректируют; поддерживающая доза — 1–6 капсул (2–12 мг) в сутки.

Дети до 6 лет: безопасность и эффективность не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения капсул: внутрь, не разжёвывая, запивая 100 мл воды.

Таблетки 2 мг (взрослые). Острая и хроническая диарея: начальная доза — 2 таблетки (4 мг), затем по 1 таблетке (2 мг) после каждого акта дефекации (в случае жидкого стула). Максимальная суточная доза — 6 таблеток (12 мг).

Таблетки 2 мг (дети старше 6 лет). Острая диарея: начальная доза — 1 таблетка (2 мг), затем по 1 таблетке после каждого акта дефекации. Максимальная суточная доза — 6 таблеток (12 мг). Не применять у детей до 6 лет. При нормализации стула или отсутствии стула более 12 ч лечение прекращают.

Способ применения таблеток: внутрь, не разжёвывая, запивая 100 мл воды.

Таблетки жевательные 2 мг (взрослые). Острая и хроническая диарея: начальная доза — 2 таблетки (4 мг), затем по 1 таблетке (2 мг) после каждого акта дефекации (в случае жидкого стула). Максимальная суточная доза — 6 таблеток (12 мг).

Таблетки жевательные 2 мг (дети старше 6 лет). Острая диарея: начальная доза — 1 таблетка (2 мг), затем по 1 таблетке после каждого акта дефекации. Максимальная суточная доза — 6 таблеток (12 мг). Не применять у детей до 6 лет. При нормализации стула или отсутствии стула более 12 ч лечение прекращают.

Способ применения таблеток жевательных: внутрь, разжёвывая.

Таблетки-лиофилизат 2 мг (взрослые)

• Острая диарея: начальная доза — 2 таблетки (4 мг), далее по 1 таблетке (2 мг) после каждого акта дефекации в случае жидкого стула. Максимальная суточная доза — 6 таблеток (12 мг).
• Хроническая диарея: начальная доза — 2 таблетки (4 мг) в сутки; далее дозу корректируют (поддерживающая доза 1–6 таблеток (2–12 мг) в сутки). Максимальная суточная доза — 6 таблеток (12 мг).
• СРК — острые эпизоды диареи (только взрослые от 18 лет): начальная доза — 2 таблетки (4 мг), далее по 1 таблетке (2 мг) после каждого жидкого стула или по рекомендации врача. Максимальная суточная доза — 6 таблеток (12 мг).

Таблетки-лиофилизат 2 мг (дети от 6 до 18 лет)

• Острая и хроническая диарея: начальная доза — 1 таблетка (2 мг), далее по 1 таблетке (2 мг) после каждого акта дефекации в случае жидкого стула. Максимальная суточная доза рассчитывается исходя из массы тела (3 таблетки на 20 кг), но не более 6 таблеток (12 мг) в сутки. При нормализации стула или отсутствии стула более 12 ч препарат отменяют.
• По показанию СРК у детей от 0 до 18 лет — не применяется.
• Дети до 6 лет: безопасность и эффективность не установлены.

Способ применения таблеток-лиофилизата: таблетку кладут на язык, в течение нескольких секунд она растворяется, после чего её проглатывают со слюной, не запивая водой. Во избежание повреждения хрупких таблеток их не следует продавливать сквозь фольгу: необходимо снять фольгу с ячейки и осторожно надавить снизу.

Особые группы пациентов (все формы)

• Пациенты пожилого возраста: корректировка дозы не требуется.
• Пациенты с нарушением функции почек: корректировка дозы не требуется.
• Пациенты с нарушением функции печени: применять с осторожностью, фармакокинетических данных нет. Возможно замедление пресистемного метаболизма.

Классификация частоты по ВОЗ: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — на основании имеющихся данных оценить невозможно.

Примечание по острому панкреатиту: НЛР «острый панкреатит» указана в источниках [1] (капсулы) и [4] (таблетки-лиофилизат) с частотой «неизвестна»; в источниках [2] и [3] данная НЛР явно не указана.

Симптомы. При передозировке (в том числе при относительной передозировке вследствие нарушения функции печени) могут появиться: задержка мочеиспускания, паралитическая кишечная непроходимость, запор, признаки угнетения ЦНС (угнетение дыхания, обструкция дыхательных путей, рвота с нарушением сознания, ступор, нарушение координации (хореоатетоз, атаксия [1][4]), судороги [1], апатия, сонливость, миоз, гипертонус мышц). Дети и пациенты с нарушением функции печени могут быть более чувствительны к влиянию лоперамида на ЦНС, чем взрослые. У лиц, преднамеренно принявших чрезмерную дозу лоперамида (от 40 до 749 мг/сутки [1]; от 40 до 240 мг/сутки [2][3][4]), отмечалось удлинение интервала QT и комплекса QRS и/или серьёзные желудочковые аритмии, включая тахикардию по типу «пируэт»; остановка сердца, обморок. Описывались случаи смертельного исхода при преднамеренной передозировке. Злоупотребление, неправильное применение и/или передозировка высокими дозами лоперамида может привести к клиническому проявлению синдрома Бругада. Передозировка может выявить существующий синдром Бругада [1][4]. После передозировки наблюдались симптомы, сходные с синдромом отмены при применении опиоидов [1].

Лечение. В случае передозировки необходимо начать ЭКГ-мониторинг для выявления удлинения интервала QT. При появлении симптомов передозировки со стороны ЦНС в качестве антидота можно использовать налоксон. Если через 10 минут после введения налоксона эффекта нет — выявить другую причину симптомов [1]. Поскольку длительность действия лоперамида больше, чем налоксона (1–3 часа), может потребоваться повторное применение налоксона. Необходимо наблюдать за состоянием пациента в течение не менее 48 часов. При угнетении дыхания обеспечить искусственную вентиляцию лёгких [1]. При необходимости может быть проведено промывание желудка для удаления остатков действующего вещества [1]. Рекомендуется связаться с токсикологическим центром для получения актуальных рекомендаций.

Ингибиторы P-гликопротеина (хинидин, ритонавир) При одновременном применении лоперамида (однократно в дозе 16 мг) и хинидина или ритонавира, являющихся ингибиторами P-гликопротеина, концентрация лоперамида в плазме крови увеличивалась в 2–3 раза. Клиническое значение данного фармакокинетического взаимодействия при применении лоперамида в рекомендованных дозах неизвестно. Рекомендация: применять с осторожностью; пациентов следует предупреждать о возможном усилении эффектов лоперамида.

Итраконазол (ингибитор CYP3A4 и P-гликопротеина) Одновременное применение лоперамида (однократно в дозе 4 мг) и итраконазола приводило к увеличению концентрации лоперамида в плазме крови в 3–4 раза. Данное повышение не было связано с влиянием на ЦНС (по данным психомоторных тестов). Рекомендация: применять с осторожностью.

Гемфиброзил (ингибитор CYP2C8) Применение гемфиброзила приводило к увеличению концентрации лоперамида в плазме крови приблизительно в 2 раза. При комбинации итраконазола и гемфиброзила пиковая концентрация лоперамида увеличивалась в 4 раза, а общая концентрация — в 13 раз, без признаков влияния на ЦНС. Рекомендация: применять с осторожностью.

Кетоконазол (ингибитор CYP3A4 и P-гликопротеина) Одновременное применение лоперамида (однократно в дозе 16 мг) и кетоконазола приводило к пятикратному повышению концентрации лоперамида в плазме крови без увеличения фармакодинамического действия (по величине зрачка). Рекомендация: применять с осторожностью.

Десмопрессин При одновременном пероральном приёме десмопрессина и лоперамида концентрация десмопрессина в плазме крови увеличивалась в 3 раза, вероятно, вследствие замедления моторики желудочно-кишечного тракта. Рекомендация: учитывать возможное повышение концентрации десмопрессина.

Препараты со схожими фармакологическими свойствами (замедляющие перистальтику) Ожидается, что препараты со схожими фармакологическими свойствами могут усиливать действие лоперамида. Рекомендация: применять с осторожностью, контролировать возможное усиление антиперистальтического эффекта.

Препараты, увеличивающие скорость прохождения пищи через ЖКТ Ожидается, что препараты, ускоряющие транзит через ЖКТ (прокинетики и др.), могут уменьшать действие лоперамида. Рекомендация: учитывать возможное снижение эффективности лоперамида.

Симптоматическое лечение. Лоперамид применяется только для симптоматического лечения диареи. В случае установления причины диареи необходимо проводить соответствующую этиотропную терапию.

Восполнение жидкости и электролитов. У пациентов с диареей, особенно у детей, может иметь место потеря жидкости и электролитов. Необходимо проводить соответствующую заместительную терапию.

Продолжительность терапии. При острой диарее — если клиническое улучшение не наблюдается в течение 48 часов, приём препарата следует прекратить и проконсультироваться с врачом. Препарат не следует принимать в течение длительного периода времени без наблюдения врача.

СРК. Если пациенты принимают лоперамид для контроля эпизодов диареи, связанных с ранее диагностированным СРК, и клиническое улучшение не наблюдается в течение 48 часов, лечение следует прекратить. Пациентам также следует обратиться к врачу, если характер симптомов меняется или повторяющиеся эпизоды диареи продолжаются более 2 недель. Препарат для лечения симптомов СРК следует принимать только при ранее установленном диагнозе.

Пациенты со СПИДом. Принимающие лоперамид для лечения диареи должны прекратить приём при первых признаках вздутия живота или кишечной непроходимости. Описаны единичные случаи развития токсического мегаколона.

Печёночная недостаточность. Применять с осторожностью вследствие замедленного пресистемного метаболизма и риска токсического воздействия на ЦНС.

Удлинение интервала QT. Сообщалось об удлинении интервала QT и желудочковой аритмии (включая тахикардию по типу «пируэт») в связи с передозировкой, в некоторых случаях со смертельным исходом. Передозировка может выявить существующий синдром Бругада. Пациенты не должны превышать рекомендованную дозу.

Злоупотребление. Злоупотребление или неправильное применение лоперамида в качестве заменителя опиоидов описывалось у лиц с опиоидной зависимостью.

В период лечения лоперамидом следует воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, так как лоперамид может вызывать головокружение и другие нежелательные реакции, которые могут влиять на указанные способности [1][2][3].

Согласно ОХЛП таблеток-лиофилизата [4], препарат оказывает слабое влияние на способность управлять транспортными средствами; при появлении головокружения и других нежелательных реакций необходимо воздержаться от управления транспортом.