Клопидогрел (Clopidogrel)

Клопидогрел — пролекарство, чей активный метаболит, образующийся через изоферменты CYP450, необратимо ингибирует P2Y12-рецептор тромбоцитов, блокируя АДФ-опосредованную активацию GPIIb/IIIa и агрегацию. Эффект сохраняется на весь срок жизни тромбоцитов (7–10 дней); восстановление функции зависит от их обновления. Также подавляется агрегация, вызванная другими агонистами, через блокаду высвобождаемого АДФ.

Из-за полиморфизма или ингибирования CYP450 у некоторых пациентов ингибирование может быть недостаточным.

При приёме 75 мг/сут значимое подавление АДФ-индуцированной агрегации отмечается с 1-го дня, нарастает к 3–7 дню и выходит на плато, составляя в равновесном состоянии 40–60 %. После отмены функция восстанавливается в среднем за 5 дней.

В исследовании ACTIVE-A у пациентов с фибрилляцией предсердий и факторами риска, не принимавших антикоагулянты, клопидогрел + АСК снижал частоту инсульта, ИМ, тромбоэмболий и сосудистой смерти по сравнению с АСК; эффект сохранялся до 5 лет.

В исследованиях TOPIC и TROPICAL-ACS деэскалация с мощного ингибитора P2Y12 на клопидогрел + АСК после острого ИМ показала снижение кровотечений и комбинированных исходов (TOPIC: 13,4 % против 26,3 %) и non-inferiority по первичной конечной точке (TROPICAL-ACS).

Всасывание

При однократном и повторном приёме внутрь в дозе 75 мг в сутки клопидогрел быстро всасывается. Среднее значение максимальной концентрации (Cmax) неизменённого клопидогрела в плазме крови (приблизительно 2,2–2,5 нг/мл после приёма разовой дозы 75 мг) достигается приблизительно через 45 мин после приёма препарата. По данным экскреции метаболитов через почки абсорбция клопидогрела составляет приблизительно 50 %.

Cmax активного метаболита после однократного приёма нагрузочной дозы 300 мг в 2 раза превышает Cmax после 4-х дней приёма поддерживающей дозы 75 мг. Cmax активного метаболита достигается приблизительно в течение 30–60 мин.

Приём пищи не оказывает значимого влияния на всасывание клопидогрела. Опиоидные агонисты могут задерживать и уменьшать абсорбцию клопидогрела вследствие замедления опорожнения желудка.

Распределение

In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (на 98 % и 94 % соответственно); данная связь является ненасыщаемой до концентрации 100 мг/мл.

Биотрансформация

Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени по двум путям:

• Первый путь: гидролиз с помощью эстераз с образованием неактивного производного карбоксильной кислоты (85 % от циркулирующих метаболитов).
• Второй путь: окисление с помощью изоферментов цитохрома P450. Первоначально клопидогрел метаболизируется до промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогрела, который затем превращается в активный тиольный метаболит. Активный метаболит образуется главным образом с участием CYP2C19, а также CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4.

Активный тиольный метаболит быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, блокируя агрегацию.

Выведение

В течение 120 ч после приёма внутрь ¹⁴C-меченого клопидогрела около 50 % радиоактивности выводится через почки и приблизительно 46 % — через кишечник. После однократного приёма дозы 75 мг период полувыведения (T½) клопидогрела составляет приблизительно 6 ч; T½ основного циркулирующего неактивного метаболита составляет 8 ч.

Фармакогенетика

С помощью изофермента CYP2C19 образуются как активный, так и промежуточный метаболиты. Аллель CYP2C191 соответствует полностью функциональному метаболизму; аллели CYP2C192 и CYP2C193 являются нефункциональными и обусловливают снижение метаболизма у большинства представителей европеоидной (85 %) и азиатской (99 %) популяций. Встречаются также редкие нефункциональные аллели CYP2C194, 5, 6, 7, 8.

У пациентов с низкой активностью CYP2C19 экспозиция активного метаболита снижается на 63–71 %; антитромбоцитарное действие значительно ослабевает. Применение режима 600 мг (нагрузочная доза) / 150 мг (поддерживающая доза) у таких пациентов частично компенсирует снижение активности, однако точный режим дозирования с учётом клинических исходов не установлен. Распространённость фенотипа «низкая активность CYP2C19»: у европеоидов — 2 %, у негроидов — 4 %, у представителей азиатской популяции — 14 %.

Особые группы пациентов

• Пожилые (старше 75 лет): коррекции дозы не требуется; достоверных различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения по сравнению с молодыми добровольцами не выявлено.
• Почечная недостаточность (КК 5–15 мл/мин): ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов снижается на 25 % по сравнению со здоровыми добровольцами; удлинение времени кровотечения сопоставимо со здоровыми. Опыт применения ограничен.
• Печёночная недостаточность: ингибирование агрегации тромбоцитов и время кровотечения сопоставимы со здоровыми. Опыт применения у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью ограничен.

• Вторичная профилактика атеротромботических осложнений у взрослых пациентов с острым коронарным синдромом без подъёма сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q) — в комбинации с АСК (Таблетки 300 мг (нагрузочная доза) + 75 мг (поддерживающая доза) [1][2])
• Вторичная профилактика атеротромботических осложнений у взрослых пациентов с острым инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST — в комбинации с АСК (Таблетки 75 мг (с/без нагрузочной дозы 300 мг) [1][2])
• Вторичная профилактика атеротромботических осложнений у взрослых пациентов после недавно перенесённого инфаркта миокарда, недавно перенесённого ишемического инсульта или при диагностированном заболевании периферических артерий (Таблетки 75 мг [2])
• Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), которые не могут принимать антагонисты витамина К и имеют низкий риск кровотечения, — в комбинации с АСК (Таблетки 75 мг [2])
• Лечение взрослых пациентов с ТИА среднего или высокого риска (ABCD2 ≥4) или малым ишемическим инсультом (NIHSS ≤3) в течение 24 ч после события — в комбинации с АСК, в течение 21 дня (Таблетки 300 мг (нагрузочная доза) + 75 мг (поддерживающая доза) [1][2])

• Гиперчувствительность к клопидогрелу или к любому из вспомогательных веществ препарата.
• Тяжёлая печёночная недостаточность.
• Острое кровотечение (например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние).
• Беременность и период лактации.
• Детский возраст до 18 лет: безопасность и эффективность применения не установлены (таблетки 300 мг [1]; таблетки 75 мг [2]).

• Умеренная печёночная недостаточность (возможна предрасположенность к кровотечению; ограниченный клинический опыт).
• Почечная недостаточность (ограниченный клинический опыт).
• Заболевания, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (в особенности желудочно-кишечных или внутриглазных).
• Повышенный риск развития кровотечения: травма, хирургическое вмешательство, другие патологические состояния.
• Одновременный приём АСК, гепарина, варфарина, блокаторов гликопротеина IIb/IIIa, НПВП (в т.ч. ингибиторов ЦОГ-2), СИОЗС, мощных индукторов CYP2C19 и других ЛС, ассоциирующихся с риском кровотечения.
• Одновременный приём субстратов CYP2C8 (репаглинид, паклитаксел).
• Низкая активность CYP2C19.
• Анамнез аллергических и гематологических реакций на другие тиенопиридины (тиклопидин, прасугрел): возможность перекрёстных реакций.
• Недавно перенесённый преходящий ишемический инсульт (при сочетании с АСК).
• Пациенты старше 75 лет с ОКС без подъёма ST: нагрузочная доза 600 мг не рекомендуется (повышен риск кровотечения) [2].
• Пациенты старше 75 лет с ИМ с подъёмом ST, которым проводилось ЧКВ: нагрузочная доза 600 мг — только после индивидуальной оценки риска кровотечения [2].
• Тройная антиагрегантная терапия (клопидогрел + АСК + дипиридамол) для вторичной профилактики инсульта при некардиоэмболическом ишемическом инсульте или ТИА: не рекомендуется (повышенный риск кровотечения) [2].
• Двойная антиагрегантная терапия у пациентов, которым показана каротидная эндартерэктомия, внутрисосудистая тромбэктомия, тромболизис или антикоагулянтная терапия: данные в поддержку применения ДАТ отсутствуют.

Беременность: исследования на животных не выявили вредного влияния на беременность, эмбрион, роды и постнатальное развитие. Однако контролируемых данных у человека нет, поэтому клопидогрел при беременности не рекомендуется, кроме случаев крайней необходимости по решению врача.

Лактация: у крыс препарат и его метаболиты проникают в молоко; у человека неизвестно. Из-за возможного риска для грудных детей применение в период лактации противопоказано [1][2] — следует либо прекратить кормление, либо отменить препарат с учётом пользы для матери.

В исследованиях на животных клопидогрел не оказывал влияния на фертильность самцов и самок крыс.

• Приём внутрь, независимо от еды.

• Базовая поддерживающая доза — 75 мг 1 раз/сут.

• При остром коронарном синдроме (ОКС) без подъема ST — нагрузочная доза 300 мг (или 600 мг при ЧКВ у <75 лет), затем 75 мг + АСК (75–325 мг, предпочтительно ≤100 мг).

• При ОКС с подъемом ST — 75 мг/сут + АСК (±тромболитики); у старше 75 лет — без нагрузочной дозы.

• При фибрилляции предсердий — 75 мг/сут + АСК 75–100 мг.

• Коррекция дозы при возрасте >75 лет не требуется.

• При нарушениях функции почек/печени — с осторожностью (опыт ограничен).

• Детям до 18 лет — не рекомендовано.

• Пропуск дозы: <12 ч — принять сразу, >12 ч — пропустить, следующую в обычное время.

Для таблеток 75 мг:

• Для ТИА/малого инсульта (ABCD2≥4 или NIHSS≤3) — нагрузка 300 мг, затем 75 мг/сут + АСК 75–100 мг в течение 21 дня, далее монотерапия.

• При низкой активности CYP2C19 — возможна нагрузка 600 мг и затем 150 мг/сут.

Для таблеток 300 мг:

• Форма только для нагрузочной дозы при ОКС.

• Для ТИА/малого инсульта — нагрузка 300 мг, затем 75 мг/сут + АСК 75–100 мг в течение 21 дня.

Для капсул 75 мг:

• При ОКС без подъема ST — только нагрузка 300 мг (без варианта 600 мг).

Классификация частот: очень часто (>= 1/10); часто (>= 1/100 до < 1/10); нечасто (>= 1/1 000 до < 1/100); редко (>= 1/10 000 до < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных)

Симптомы

Передозировка клопидогрела может приводить к удлинению времени кровотечения с последующими осложнениями в виде развития кровотечений.

Лечение

При появлении кровотечения проводятся соответствующие лечебные мероприятия. Специфический антидот клопидогрела не установлен. Если требуется быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, рекомендуется переливание тромбоцитарной массы.

Пероральные антикоагулянты (например, варфарин)

Одновременное применение клопидогрела и пероральных антикоагулянтов не рекомендуется, так как данная комбинация может усилить кровотечение. Хотя прием клопидогрела 75 мг в сутки не изменял фармакокинетику варфарина или МНО, одновременный прием увеличивает риск кровотечения в связи с независимым дополнительным влиянием на свертываемость крови.

Рекомендация: избегать одновременного применения клопидогрела и пероральных антикоагулянтов. При необходимости комбинации — тщательный мониторинг состояния пациента на предмет кровотечений.

* Данная группа сформирована экспертным путем и может быть скорректирована на основе новых исследований и данных.

Блокаторы гликопротеина IIb/IIIa

В связи с возможностью фармакодинамического взаимодействия между клопидогрелом и блокаторами гликопротеина IIb/IIIa, их одновременное применение требует осторожности, особенно у пациентов с повышенным риском развития кровотечения.

Рекомендация: соблюдать осторожность при одновременном применении, особенно у пациентов с повышенным риском кровотечения (травмы, хирургические вмешательства).

Ацетилсалициловая кислота (АСК)

Клопидогрел потенцирует влияние АСК на коллаген-индуцируемую агрегацию тромбоцитов. При одновременном приеме возможно фармакодинамическое взаимодействие, приводящее к повышению риска кровотечения. В клинических исследованиях пациенты получали комбинированную терапию клопидогрелом и АСК (75–325 мг 1 раз в сутки) до одного года.

Рекомендация: соблюдать осторожность при совместном приеме. Рекомендуемая доза АСК не более 100 мг.

Гепарин

Между клопидогрелом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития кровотечений. Прием клопидогрела не требует изменения дозы гепарина и не изменяет его антикоагулянтное действие.

Рекомендация: соблюдать осторожность при одновременном применении.

Тромболитики

Безопасность совместного применения клопидогрела с тромболитическими средствами и гепарином изучена у пациентов с острым ИМ. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична совместному применению тромболитиков и гепарина с АСК.

Рекомендация: допустимо совместное применение при остром ИМ в соответствии с клиническими рекомендациями.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

Совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений при приеме клопидогрела с НПВП.

Рекомендация: соблюдать осторожность при одновременном применении НПВП (включая ингибиторы ЦОГ-2) и клопидогрела.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)

СИОЗС влияют на активацию тромбоцитов и увеличивают риск развития кровотечения при одновременном применении с клопидогрелом.

Рекомендация: соблюдать осторожность при одновременном применении.

Индукторы изофермента CYP2C19

Рифампицин, являясь мощным индуктором изофермента CYP2C19, при одновременном применении с клопидогрелом приводит к увеличению концентрации активного метаболита клопидогрела и к ингибированию тромбоцитов, что может повышать риск возникновения кровотечения.

Рекомендация: не применять одновременно мощные индукторы изофермента CYP2C19 и клопидогрел.

Ингибиторы изофермента CYP2C19

Применение лекарственных средств, ингибирующих изофермент CYP2C19, может привести к уменьшению образования активного метаболита клопидогрела и снижению его антиагрегантного действия. Мощные и умеренные ингибиторы: омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин, хлорамфеникол.

Рекомендация: избегать одновременного применения клопидогрела с мощными или умеренными ингибиторами изофермента CYP2C19

Ингибиторы протонной помпы (ИПП)

Следует избегать одновременного применения с клопидогрелом ИПП, являющихся мощными или умеренными ингибиторами изофермента CYP2C19 (омепразол, эзомепразол). При необходимости применения ИПП следует выбирать ИПП с наименьшим ингибированием CYP2C19 (пантопразол, лансопразол).

Рекомендация: при необходимости приема ИПП одновременно с клопидогрелом применять пантопразол или лансопразол. Избегать омепразола и эзомепразола.

Субстраты изофермента CYP2C8

Клопидогрел увеличивает системную экспозицию репаглинида вследствие ингибирования изофермента CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогрела. Риск увеличения плазменных концентраций субстратов CYP2C8 (репаглинид, паклитаксел).

Рекомендация: соблюдать осторожность и контролировать состояние пациента при одновременном применении клопидогрела и субстратов CYP2C8.

Опиоидные агонисты

Одновременное применение опиоидных агонистов может задерживать и уменьшать абсорбцию клопидогрела, вероятно, из-за замедленного опорожнения желудка. Клиническое значение данного взаимодействия неизвестно.

Рекомендация: рассмотреть возможность назначения парентерального антиагрегантного препарата у пациентов с острым коронарным синдромом, требующих одновременного применения морфина или других опиоидных агонистов.

Кровотечения и гематологический контроль

• В первые недели лечения и после инвазивных вмешательств — тщательное наблюдение за признаками кровотечения (включая скрытое).

• При подозрении — срочный общий анализ крови, АЧТВ, подсчет тромбоцитов, оценка их функции.

• Клопидогрел удлиняет время кровотечения; с осторожностью применять при состояниях, предрасполагающих к кровотечениям (ЖКТ, внутриглазные).

• За 5–7 дней до плановой операции (если антитромбоцитарный эффект не нужен) — отмена препарата.

• Пациентам сообщить врачу/стоматологу о приеме клопидогрела перед операцией или назначением новых лекарств.

Особые группы и состояния

• Недавний инсульт/ТИА: комбинация с АСК повышает риск больших кровотечений — применять только при явной пользе. Не рекомендован при инсульте <7 дней. При ТИА или малом инсульте двойную терапию начинать в течение 24 ч после симптомов.

• Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП): редко, но жизнеугрожающе (тромбоцитопения, анемия, неврология, почки, лихорадка) — требует немедленного плазмафереза.

• Приобретенная гемофилия: при изолированном удлинении АЧТВ (с кровотечением или без) — рассмотреть диагноз, при подтверждении — отмена клопидогрела и наблюдение специалиста.

• Низкая активность CYP2C19: сниженный эффект, возможен рост сердечно-сосудистых рисков. Доступно генотипирование; у таких пациентов можно рассмотреть более высокие дозы.

• Перекрестные реакции: уточнять анамнез по другим тиенопиридинам (тиклопидин, прасугрел), мониторировать аллергию и гематологические нарушения.

Органная недостаточность

• Тяжелая почечная недостаточность: опыт ограничен — применять с осторожностью.

• Тяжелые заболевания печени (с риском геморрагического диатеза): опыт ограничен — применять с осторожностью.

Клопидогрел может вызывать побочные эффекты со стороны нервной системы (головная боль, головокружение, спутанность сознания, галлюцинации), которые в отдельных случаях способны снижать способность управлять транспортом и заниматься опасными видами деятельности. Однако в большинстве случаев препарат существенно не влияет на эти функции [1–3].