Капецитабин (Capecitabine)

Капецитабин – производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие. In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, in vivo превращается во фторурацил (ФУ), который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора – тимидинфосфорилазы, что сводит к минимуму системное воздействие ФУ на здоровые ткани организма. Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. После перорального назначения капецитабина пациентам с колоректальным раком концентрация ФУ в ткани опухоли в 3,2 раза больше его концентрации в прилежащих здоровых тканях. Соотношение концентраций ФУ в ткани опухоли и плазме – 21,4, соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме – 8,9. Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях. В опухолевых клетках у пациентов с раком молочной железы, желудка, колоректальным раком, шейки матки и яичников содержится более высокий уровень тимидинфосфорилазы, способной превращать 5’-ДФУР в ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях. Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридинмонофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридинтрифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой (ТС) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса; это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидинтрифосфата, который крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридинтрифосфата (УТФ); эта метаболическая «ошибка» нарушает процессинг РНК и синтез белка.

Всасывание. После приема внутрь капецитабин всасывается быстро и полностью, после чего происходит его трансформация в метаболиты 5’-ДФЦТ и 5’-ДФУР. Пища уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако на величину AUC 5’-ДФУР и следующего метаболита ФУ влияет незначительно. При назначении капецитабина после приема пищи в дозе 1250 мг/м² на 14-й день максимальные концентрации в плазме (Cmax) капецитабина, 5’-ДФЦТ, 5’-ДФУР, ФУ и ФБАЛ составили соответственно 4,47, 3,05, 12,1, 0,95 и 5,46 мкг/мл; время достижения максимальной концентрации (Tmax) – 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 и 3,34 ч.

Распределение. Исследование in vitro в плазме крови человека показало, что для капецитабина, 5’-ДФЦТ, 5’-ДФУР и ФУ связь с белками (главным образом, с альбумином) составляет 54 %, 10 %, 62 % и 10 % соответственно.

Биотрансформация. Капецитабин первично метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5’-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5’-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся в основном в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора – тимидинфосфорилазы. Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после преобразования в ФУ и метаболиты ФУ. Далее ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов: дигидро-5-фторурацила (ФУН₂), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и ФБАЛ; этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.

Элиминация. Период полувыведения (t½) капецитабина, 5’-ДФЦТ, 5’-ДФУР, ФУ и ФБАЛ составляет 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 и 3,23 ч соответственно. После приема капецитабина внутрь его метаболиты выводятся главным образом почками. Большая часть (95,5 %) принятой дозы выводится почками, выведение с калом минимально (2,6 %). Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57 % принятой дозы. Около 3 % принятой дозы выводится почками в неизмененном виде.

Особые группы. У пациентов с легкой и средней степенью нарушений функции печени, обусловленных метастазами, клинически значимого изменения биоактивации и фармакокинетики капецитабина не происходит; данные у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют. При почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного препарата и ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК), однако КК влияет на величину AUC 5’-ДФУР (увеличение на 35 % при снижении КК на 50 %) и ФБАЛ (увеличение на 114 % при снижении КК на 50 %). Возраст не влияет на фармакокинетику 5’-ДФУР и ФУ; AUC ФБАЛ увеличивается с возрастом. Фармакокинетика у пациентов негроидной расы не отличается от таковой у пациентов европеоидной расы.

• Рак молочной железы: комбинированная терапия с доцетакселом местнораспространенного или метастатического рака молочной железы при неэффективности химиотерапии, включающей препарат антрациклинового ряда (Таблетки 150 мг, 500 мг)
• Рак молочной железы: монотерапия местнораспространенного или метастатического рака молочной железы, резистентного к химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда, или при наличии противопоказаний к ним (Таблетки 150 мг, 500 мг)
• Колоректальный рак: адъювантная терапия рака толстой кишки III стадии после хирургического лечения (Таблетки 150 мг, 500 мг)
• Колоректальный рак: терапия метастатического колоректального рака (Таблетки 150 мг, 500 мг)
• Рак желудка: терапия первой линии распространенного рака желудка (Таблетки 150 мг, 500 мг)

• Гиперчувствительность к капецитабину и/.
• Гиперчувствительность к фторурацилу (ФУ) или при зарегистрированных случаях развития неожиданных или тяжелых побочных реакций на лечение производными фторпиримидина в анамнезе.
• Установленный полный дефицит активности ДПД (дигидропиримидиндегидрогеназы).
• Одновременный прием соривудина или его структурных аналогов типа бривудина.
• Тяжелая печеночная недостаточность.
• Лейкопения.
• Тяжелая почечная недостаточность (КК ниже 30 мл/мин).
• Исходное содержание нейтрофилов < 1,5 × 10⁹/л и/или тромбоцитов < 100 × 10⁹/л.
• При наличии противопоказаний к одному из препаратов комбинированной терапии его не следует использовать.
• Беременность.
• Период грудного вскармливания (в ходе терапии капецитабином и в течение 2 недель после последнего приема препарата).

• У пациентов с ишемической болезнью сердца, аритмией и стенокардией в анамнезе (риск кардиотоксичности).
• У пациентов с ранее диагностированной гипо- или гиперкальциемией.
• У пациентов с заболеваниями центральной и периферической нервной системы (метастазы в головном мозге, нейропатия).
• У пациентов с сахарным диабетом и нарушениями водно-электролитного баланса.
• При одновременном применении препаратов, метаболизирующихся цитохромом P4502C9 (варфарин, фенитоин).
• У пациентов с печеночной недостаточностью (тщательное медицинское наблюдение).
• У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30–50 мл/мин).
• У пациентов с частичным дефицитом ДПД (повышенный риск тяжелой токсичности).
• У пациентов с нарушениями со стороны органа зрения в анамнезе (риск офтальмологических осложнений).
• У пациентов пожилого возраста (≥ 60–65 лет — повышенная частота тяжелых нежелательных реакций).

Беременность. Капецитабин противопоказан к применению при беременности. Женщинам во время терапии капецитабином и в течение 6 месяцев после ее окончания следует использовать надежные методы контрацепции. Если беременность наступила в период проведения терапии, пациентка должна быть осведомлена о потенциальной угрозе для плода. На основании результатов исследований генотоксичности пациентам мужского пола и их партнершам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции во время терапии капецитабином и в течение 3 месяцев после ее окончания.

Лактация. Капецитабин противопоказан к применению в период грудного вскармливания. Следует прекратить грудное вскармливание во время лечения капецитабином и в течение 2 недель после последнего приема препарата.

На основании данных исследований у животных капецитабин может оказывать влияние на фертильность у мужчин и женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом.

Лечение капецитабином следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых средств. Доза рассчитывается исходя из площади поверхности тела пациента.

Монотерапия (колоректальный рак, рак толстой кишки, рак молочной железы): по 1250 мг/м² 2 раза в сутки — утром и вечером (общая суточная доза 2500 мг/м²) в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом.

Комбинированная терапия с доцетакселом (рак молочной железы): по 1250 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом, в комбинации с доцетакселом в дозе 75 мг/м² 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии в течение 1 часа.

Комбинированная терапия (колоректальный рак, рак толстой кишки, рак желудка): за исключением терапии в комбинации с иринотеканом, доза капецитабина составляет 800–1000 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом или 625 мг/м² 2 раза в сутки при непрерывном режиме. В комбинации с иринотеканом (режим XELIRI) рекомендованная доза — 800 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом. В адъювантной терапии рака толстой кишки III стадии рекомендованная продолжительность терапии составляет 6 месяцев (8 курсов).

Способ применения: внутрь целиком, запивая водой, не позднее чем через 30 мин после еды. Таблетки не следует дробить или разламывать.

Коррекция дозы у особых групп. Не требуется изменение начальной дозы у пациентов с метастазами в печень и нарушением функции печени легкой или средней степени (требуется тщательное наблюдение). При почечной недостаточности средней степени (КК 30–50 мл/мин) рекомендуется уменьшение начальной дозы до 75 % от 1250 мг/м²; при начальной дозе 1000 мг/м² коррекция не требуется. При монотерапии у пожилых коррекция начальной дозы не требуется; при комбинации с доцетакселом у пациентов ≥ 60 лет рекомендуется снизить начальную дозу до 75 % (950 мг/м² 2 раза в сутки). Коррекция дозы при токсических явлениях проводится по схеме согласно степеням токсичности NCIC (прерывание терапии, снижение до 75 % или 50 % от начальной дозы).

Инфекции и инвазии

Герпесвирусная инфекция, назофарингит, инфекции нижних дыхательных путей — Часто

Сепсис, инфекции мочевыводящих путей, целлюлит, тонзиллит, фарингит, кандидоз слизистой оболочки полости рта, грипп, гастроэнтерит, грибковые инфекции, абсцесс зуба — Нечасто

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования

Липома — Нечасто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения, анемия — Часто

Фебрильная нейтропения, панцитопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение МНО / увеличение протромбинового времени — Нечасто

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность — Часто

Ангионевротический отек — Редко

Нарушения метаболизма и питания

Анорексия — Очень часто

Дегидратация, снижение массы тела, гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия, нарушение аппетита, расстройство пищеварения, гипертриглицеридемия — Часто

Сахарный диабет — Нечасто

Психические нарушения

Бессонница, депрессия — Часто

Состояние спутанности сознания, панические атаки, подавленное настроение, снижение либидо — Нечасто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль, летаргия, головокружение, парестезии, дисгевзия — Часто

Афазия, расстройство памяти, атаксия, обморок, нарушение равновесия, расстройство чувствительности, периферическая нейропатия — Нечасто

Токсическая лейкоэнцефалопатия — Редко

Нарушения со стороны органа зрения

Повышенное слезоотделение, конъюнктивит, раздражение глаз — Часто

Снижение остроты зрения, диплопия — Нечасто

Стеноз слезного канала, поражение роговицы, кератит, точечный кератит — Редко

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Вертиго, боль в ушах — Нечасто

Нарушения со стороны сердца

Нестабильная стенокардия, стенокардия, ишемия миокарда / инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия, синусовая тахикардия, ощущение сердцебиения — Нечасто

Фибрилляция желудочков, удлинение интервала QT, желудочковая тахисистолия типа «пируэт», брадикардия, вазоспазм — Редко

Нарушения со стороны сосудов

Тромбофлебит — Часто

Тромбоз глубоких вен, повышение артериального давления, петехии, понижение артериального давления, «приливы», похолодание дистальных отделов конечностей — Нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка, носовое кровотечение, кашель, ринорея — Часто

Легочная эмболия, пневмоторакс, кровохарканье, бронхиальная астма, одышка при физической нагрузке — Нечасто

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея, рвота, тошнота, стоматит, боли в животе — Очень часто

Желудочно-кишечное кровотечение, запор, боли в верхней части живота, диспепсия, метеоризм, сухость во рту — Часто

Кишечная непроходимость, асцит, энтерит, гастрит, дисфагия, боль внизу живота, эзофагит, дискомфорт в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит, кровь в стуле — Нечасто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Гипербилирубинемия, изменение функциональных тестов печени — Часто

Желтуха — Нечасто

Печеночная недостаточность, холестатический гепатит — Редко

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Ладонно-подошвенный синдром — Очень часто

Сыпь, алопеция, эритема, сухость кожи, зуд, гиперпигментация кожи, макулярная сыпь, шелушение кожи, дерматит, нарушение пигментации, изменения ногтей — Часто

Волдыри, язва кожи, сыпь, крапивница, реакция светочувствительности, ладонная эритема, отек лица, пурпура, синдром радиационного отзыва — Нечасто

Кожная форма красной волчанки — Редко

Тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз — Очень редко

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Боли в конечностях, боли в спине, артралгия — Часто

Опухание суставов, боли в костях, боли в области лица, скелетно-мышечная скованность, мышечная слабость — Нечасто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение креатинина в плазме крови — Нечасто

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Вагинальные кровотечения — Нечасто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Утомляемость, астения — Очень часто

Пирексия, периферические отеки, недомогание, боль в груди — Часто

Отеки, озноб, гриппоподобный синдром, ригидность, повышение температуры тела — Нечасто

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Симптомы острой передозировки включают тошноту, рвоту, диарею, воспаление слизистой оболочки (мукозит), раздражение желудочно-кишечного тракта и кровотечения, а также угнетение функции костного мозга.

Лечение. Лечение передозировки должно включать стандартный комплекс терапевтических и поддерживающих мероприятий, направленных на коррекцию клинических симптомов и предупреждение возможных осложнений.

Антикоагулянты кумаринового ряда

У пациентов, принимавших капецитабин одновременно с антикоагулянтами кумаринового ряда (варфарин и фенпрокумон), сообщалось о нарушениях показателей свертывания и/или кровотечениях. Капецитабин увеличивал AUC S-варфарина на 57 %, а МНО — на 91 % за счет подавления изофермента P4502C9. У пациентов, одновременно принимающих капецитабин и антикоагулянты кумаринового ряда, необходимо тщательно следить за показателями свертывания (протромбиновое время или МНО), дозу антикоагулянта необходимо подбирать в соответствии с этими показателями.

Субстраты цитохрома CYP2C9

Специальных исследований лекарственного взаимодействия капецитабина с другими препаратами, метаболизирующимися изоферментом 2С9 системы цитохрома P450, не проводилось. Следует соблюдать осторожность при назначении капецитабина вместе с этими препаратами.

Фенитоин

При одновременном приеме капецитабина и фенитоина сообщалось об увеличении концентрации последнего в плазме за счет подавления изофермента P4502C9. У пациентов, получающих одновременно капецитабин и фенитоин, необходимо регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме.

Антациды

При одновременном приеме с антацидами, содержащими алюминия гидроксид и магния гидроксид, отмечено небольшое повышение концентрации капецитабина и одного из его метаболитов (5’-ДФЦТ) в плазме крови. На основные метаболиты (5’-ДФУР, ФУ и ФБАЛ) антациды влияния не оказывали.

Аллопуринол

Следует избегать одновременного приема аллопуринола и капецитабина, поскольку возможно снижение эффективности фторурацила вследствие взаимодействия фторурацила с аллопуринолом.

Интерферон альфа

Максимально переносимая доза капецитабина в комбинации с интерфероном 2-альфа (3 млн МЕ/м² в сутки) составила 2000 мг/м² в сутки, в то время как максимально переносимая доза капецитабина в качестве монотерапии составила 3000 мг/м² в сутки.

Соривудин и его структурные аналоги (включая бривудин)

Клинически значимое взаимодействие соривудина и ФУ обусловлено ингибирующим эффектом соривудина на ДПД и может приводить к фатальному усилению токсичности фторпиримидинов. Не следует назначать капецитабин одновременно с соривудином или его структурными аналогами типа бривудина; следует соблюдать как минимум четырехнедельный интервал между окончанием терапии соривудином (включая бривудин) и началом лечения капецитабином.

Кальция фолинат (лейковорин)

Кальция фолинат не влияет на фармакокинетические свойства капецитабина и его метаболитов, однако возможно усиление токсического эффекта капецитабина за счет влияния кальция фолината на его фармакодинамику.

Токсичность, ограничивающая дозу. Побочными реакциями, ограничивающими дозу, являются диарея, боль в животе, тошнота, стоматит и ладонно-подошвенный синдром. Необходимо проводить тщательный медицинский контроль за проявлениями токсичности.

Диарея и дегидратация. Лечение может вызвать диарею, иногда тяжелую. Пациентов с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать; при развитии дегидратации необходимо проводить регидратацию и возмещение потери электролитов. Дегидратация может стать причиной острой почечной недостаточности, в отдельных случаях с летальным исходом.

Ладонно-подошвенный синдром. Проявление кожной токсичности; при возникновении синдрома 2-й или 3-й степени терапию следует прервать до уменьшения симптомов до 1-й степени. Персистирующий или тяжелый синдром может привести к утрате отпечатков пальцев. Витамин B₆ (пиридоксин) не рекомендуется при назначении капецитабина в комбинации с цисплатином.

Кардиотоксичность. Спектр кардиотоксичности включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения на ЭКГ; более характерны для пациентов с ИБС в анамнезе.

Печеночная недостаточность. Капецитабин может вызвать гипербилирубинемию. При гипербилирубинемии > 3,0 × ВГН или повышении активности «печеночных» аминотрансфераз (АЛТ, АСТ) > 2,5 × ВГН лечение следует прервать.

Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). Пациенты с полным дефицитом ДПД подвержены высокому риску жизнеугрожающей или летальной токсичности и не должны получать лечение. У пациентов с частичным дефицитом ДПД повышен риск тяжелой токсичности — следует рассмотреть снижение начальной дозы. Рекомендуется провести фенотипирование и/или генотипирование (включая тестирование вариантов гена DPYD) до начала лечения.

Тяжелые кожные реакции. При развитии синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза прием препарата следует прекратить и не возобновлять.

Капецитабин обладает небольшим или умеренным влиянием на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациентам, у которых возникли такие нежелательные явления, как головокружение, слабость или тошнота, следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.