Абатацепт (Abatacept)

Абатацепт представляет собой растворимый белок, состоящий из внеклеточного домена антигена 4 цитотоксических Т-лимфоцитов (CTLA-4), связанного с модифицированным Fc-фрагментом иммуноглобулина G1 (IgG1) человека. Абатацепт является рекомбинантным белком с молекулярной массой около 92 кД, который производится методом генной инженерии на выделенной клеточной культуре млекопитающих. Абатацепт селективно модулирует ключевой ко-стимулирующий сигнал, необходимый для полной активации Т-лимфоцитов, экспрессирующих кластер дифференцировки 28 (CD28). У пациентов с РА Т-лимфоциты обнаруживаются в синовиальной жидкости. Активированные Т-лимфоциты играют важную роль в патогенезе ревматоидного артрита и других аутоиммунных заболеваний. Для полной активации Т-лимфоцитов требуется 2 сигнала от антигенпрезентирующих клеток: первый — для распознавания специфического антигена рецепторами Т-клеток (сигнал 1); второй (неспецифический) ко-стимулирующий сигнал предполагает связывание молекул CD80 и CD86 на поверхности антигенпрезентирующих клеток с рецептором CD28 на поверхности Т-лимфоцитов (сигнал 2). Абатацепт специфически связывается с CD80 и CD86, селективно ингибируя этот путь. Установлено, что абатацепт в большей степени влияет на ответ неактивированных (наивных) T-лимфоцитов, чем Т-лимфоцитов памяти. В исследованиях in vitro и на моделях животных показано, что абатацепт уменьшает зависимое от Т-лимфоцитов образование антител и воспаление. In vitro абатацепт уменьшает активацию Т-лимфоцитов, о чём свидетельствует снижение пролиферации и выработки цитокинов в лимфоцитах человека (ФНО-альфа, интерферона-γ и интерлейкина-2). У крыс с коллагениндуцированным артритом абатацепт подавляет воспаление, уменьшает образование антиколлагеновых антител и антигенспецифичную продукцию интерферона-γ.

Всасывание. При многократном внутривенном введении (дни 1, 15, 30, далее каждые 4 недели) наблюдалось пропорциональное увеличение значений максимальной концентрации (Cmax) и AUC (площадь под кривой «концентрация-время») в интервале доз от 2 мг/кг до 10 мг/кг.

Распределение. При введении дозы 10 мг/кг объём распределения (Vss) составил 0,071 л/кг и варьировал в диапазоне значений от 0,02 л/кг до 0,13 л/кг. Равновесное значение концентраций составило около 25 мкг/мл, а Cmax — около 290 мкг/мл. Системная аккумуляция абатацепта в организме не наблюдалась у больных РА при продолжительном повторном введении препарата (с интервалами в 1 месяц) в дозе 10 мг/кг.

Биотрансформация. Клинические исследования по оценке метаболизма и элиминации абатацепта не проводились. В связи с пространственной структурой и гидрофильностью абатацепт не метаболизируется в печени ферментами системы цитохрома P450.

Элиминация. При введении дозы 10 мг/кг период полувыведения (T1/2) составил 13,1 дней, варьируя от 8 до 25 дней. Значение системного клиренса составило около 0,22 мл/ч/кг. Учитывая большую молекулярную массу абатацепта, предполагается, что абатацепт не выводится с мочой. Популяционный фармакокинетический анализ выявил более высокий клиренс абатацепта у пациентов с повышенной массой тела. Возраст и пол больных не влияли на клиренс абатацепта. Одновременное применение метотрексата, нестероидных противовоспалительных препаратов, глюкокортикостероидов и блокаторов фактора некроза опухоли не влияло на клиренс абатацепта.

Особые группы. Исследования по оценке влияния нарушения функции почек и печени на фармакокинетику абатацепта не проводились. Популяционный фармакокинетический анализ концентрации абатацепта в сыворотке крови у пациентов в возрасте от 6 до 17 лет с ювенильным идиопатическим артритом после введения абатацепта 10 мг/кг показал, что клиренс абатацепта (при пересчёте на массу тела) у детей был выше, чем у взрослых пациентов: 0,44 мл/ч/кг и 0,3 мл/ч/кг соответственно. Объём распределения и период полувыведения препарата у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом составили 0,12 л/кг и 11,2 дней соответственно. В результате более высокого клиренса препарата средние концентрации абатацепта в сыворотке крови (пиковая и базовая) у детей были ниже, чем у взрослых.

• Гиперчувствительность к абатацепту.
• Совместное применение с блокаторами фактора некроза опухоли.
• Беременность.
• Период лактации.
• Возраст до 6 лет (для лиофилизата для приготовления концентрата для инфузий); возраст до 18 лет (для раствора для подкожного введения — эффективность и безопасность не изучены).
• Тяжёлые неконтролируемые инфекции (сепсис, оппортунистические инфекции), активные инфекции (в т.ч. туберкулёз) до установления контроля над ними.
• Совместное применение с азатиоприном, препаратами золота и анакинрой.

• У пациентов с рецидивирующими инфекциями
• При состояниях, предрасполагающих к инфекциям (сахарный диабет)
• При гепатитах
• У пациентов пожилого возраста

Введение абатацепта следует прекратить в случае развития нового серьёзного инфекционного заболевания.

Беременность. В связи с отсутствием клинических исследований с участием беременных женщин, препарат не должен применяться во время беременности. Абатацепт может проникать через плацентарный барьер, что в свою очередь может привести к повышению риска развития инфекций у новорождённого. Безопасность применения живых вакцин у новорождённых, подвергавшихся воздействию абатацепта во время их внутриутробного развития, не установлена. Применение живых вакцин у таких новорождённых не рекомендуется в течение 10 недель с момента последнего введения препарата матери.

Лактация. Неизвестно, проникает ли препарат в грудное молоко, поэтому кормить грудью при применении препарата не следует.

Специальных данных о влиянии абатацепта на фертильность в инструкциях-источниках не приведено.

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий (внутривенно):

• Абатацепт вводят внутривенно в течение 30 минут.
• После первого введения следующие дозы рекомендуется вводить через 2 и 4 недели, а затем каждые 4 недели.
• Приготовленный инфузионный раствор вводят через инфузионную систему со стерильным апирогенным фильтром с низкой способностью связывать белки (размер пор от 0,2 до 1,2 мкм) [1].

Лиофилизат (дети от 6 до 17 лет):

• Детям с массой тела менее 75 кг вводимую дозу абатацепта 10 мг/кг массы тела следует рассчитывать индивидуально, непосредственно перед каждым введением препарата.
• Детям с массой тела от 75 кг и более препарат вводят в режиме дозирования для взрослых; максимальная доза составляет 1000 мг.
• Безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 6 лет не установлены [1].

Раствор для подкожного введения (взрослые):

• Препарат вводят один раз в неделю подкожно в дозе 125 мг (1 наполненный шприц) независимо от массы тела — после введения нагрузочной дозы внутривенной формы препарата или без предварительной нагрузочной дозы.
• При переводе пациента с внутривенного на подкожное введение первая подкожная инъекция проводится вместо следующей запланированной инфузии.
• У пациентов пожилого возраста изменение дозы не требуется.
• Препарат для подкожного введения не предназначен для внутривенных инъекций или инфузий [2].

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000).

Симптомы. Симптомы передозировки не описаны. Дозы до 50 мг/кг при внутривенном введении не вызывали явных токсических эффектов.

Лечение. При передозировке рекомендуется наблюдение врача и, при необходимости, симптоматическое лечение.

Блокаторы фактора некроза опухоли. При применении абатацепта совместно с блокаторами фактора некроза опухоли увеличивается риск возникновения серьёзных инфекций, поэтому применение данной комбинации не рекомендуется. При переводе пациента с лечения блокатором фактора некроза опухоли на терапию абатацептом следует контролировать состояние пациента в связи с возможным развитием инфекции.

Базисные противовоспалительные препараты (метотрексат, глюкокортикостероиды, салицилаты, НПВП, хлорохин/гидроксихлорохин, сульфасалазин, лефлуномид). Препарат может быть использован совместно с базисными противовоспалительными препаратами: метотрексатом, глюкокортикостероидами, салицилатами, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), а также реже используемыми противовоспалительными препаратами — хлорохин/гидроксихлорохин, сульфасалазин и лефлуномид. Не наблюдалось изменения клиренса абатацепта при совместном его применении с метотрексатом, НПВП, глюкокортикостероидами и ингибиторами ФНО-α. Рекомендация: совместное применение допустимо и рационально; коррекции режима дозирования абатацепта не требуется.

Азатиоприн, препараты золота и анакинра. Сведений о безопасности и эффективности комбинации абатацепта с азатиоприном, препаратами золота и анакинрой недостаточно, поэтому совместное применение с этими препаратами не рекомендуется.

Препараты, вызывающие снижение числа лимфоцитов. Абатацепт не изучался в комбинации с препаратами, вызывающими снижение числа лимфоцитов. При такой комбинации возможно потенцирование действия абатацепта на иммунную систему. Рекомендация: соблюдать осторожность; при необходимости совместного применения учитывать потенцирование иммуносупрессивного действия.

Живые вакцины. Не следует использовать живые вакцины во время лечения абатацептом и в течение 3 месяцев после его отмены, так как лекарства, влияющие на иммунную систему, могут уменьшать эффективность вакцинации. Возможно использование инактивированных вакцин во время лечения препаратом.

Реакции гиперчувствительности. Реакции гиперчувствительности могут наблюдаться при лечении любым инъекционным белковым препаратом. После первого введения препарата существует вероятность развития анафилаксии или анафилактоидных реакций, в том числе жизнеугрожающих; отмечен случай анафилаксии с летальным исходом после первой инфузии. В случае появления анафилактической или другой серьёзной аллергической реакции следует прекратить применение абатацепта (как в форме лиофилизата, так и в форме раствора для подкожного введения) без последующего возобновления и немедленно начать соответствующую терапию.

Инфекции. При применении препарата отмечались случаи развития серьёзных инфекций, включая сепсис и пневмонию, в том числе с фатальным исходом, чаще у пациентов, применяющих сопутствующую терапию иммуносупрессорами. Не следует начинать терапию у пациентов с активным течением инфекционного заболевания, пока заболевание не будет взято под контроль. Безопасность препарата у пациентов с латентным туберкулёзом не изучена — перед назначением необходимо провести стандартную противотуберкулёзную терапию. Перед началом лечения следует исключить носительство вируса гепатита В.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Лечение иммунодепрессантами может ассоциироваться с ПМЛ. При возникновении неврологических симптомов с подозрением на ПМЛ применение абатацепта следует прекратить и принять соответствующие терапевтические меры.

Злокачественные новообразования. Потенциальная роль абатацепта в развитии злокачественных новообразований не установлена. Случаи немеланомного рака кожи были зарегистрированы у пациентов, получавших абатацепт; рекомендуется периодическое обследование кожи всем пациентам, особенно при наличии факторов риска.

Вакцинация. Препараты, влияющие на иммунный ответ, могут влиять на эффективность вакцинации. Живые вакцины не применять во время лечения и в течение 3 месяцев после отмены. При назначении детям рекомендуется завершить план обязательной вакцинации до начала применения препарата.

Следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами, и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, если препарат вызывает головокружение, нарушения зрения и другие нежелательные реакции, которые могут влиять на указанные способности.