Итоприд (Itopride)

Итоприда гидрохлорид — гастропрокинетик для приема внутрь. Итоприд характеризуется двойным механизмом действия: антагонизм к D~2~-дофаминовым рецепторам и ингибирование ацетилхолинэстеразы. В результате действия итоприда увеличивается концентрация ацетилхолина, что приводит к усилению моторики желудка, повышению тонуса нижнего пищеводного сфинктера (НПС), ускорению процесса опорожнения желудка и улучшению гастродуоденальной координации [1,2,3,4]. Итоприда гидрохлорид также оказывает противорвотный эффект за счет взаимодействия с D~2~-дофаминовыми рецепторами, расположенными в хеморецепторной триггерной зоне продолговатого мозга. Итоприд вызывает дозозависимое подавление рвоты, вызванной апоморфином [1,2,3,4]. Действие препарата у пациентов с функциональной диспепсией приводит к снижению выраженности симптомов (общая оценка пациентом, постпрандиальная тяжесть в животе, раннее насыщение). Применение итоприда пациентами с диабетическим гастропарезом способствовало ускорению эвакуации из желудка жидкой и твердой пищи. У пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) итоприд уменьшает количество преходящих расслаблений НПС и уменьшает продолжительность времени с высокой кислотностью в пищеводе (pH < 4) [1,2,3,4]. При совместном применении итоприда гидрохлорида с альфа-липоевой кислотой наблюдалось ускорение процесса опорожнения желудка и снижение уровня гастрина и мотилина в сравнении с монотерапией итопридом [1,2,3]. Итоприда гидрохлорид оказывает высокоспецифичное действие на верхний отдел желудочно-кишечного тракта, ускоряет опорожнение желудка. Не влияет на сывороточные уровни гастрина [1,2,3,4].

Всасывание. Итоприда гидрохлорид быстро и практически полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Относительная биодоступность составляет 60 %, что связано с метаболизмом при первом прохождении через печень. Пища не оказывает влияния на биодоступность. Максимальная концентрация в плазме крови (C~max~ 0,28 мкг/мл) достигается через 0,5–0,75 ч после приема 50 мг итоприда гидрохлорида [1,2,3,4].

При повторном приеме итоприда гидрохлорида внутрь в дозе 50–200 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней фармакокинетика препарата и его метаболитов была линейной, а кумуляция оказалась минимальной [1,2,3,4].

Распределение. Итоприда гидрохлорид на 96 % связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. Связывание с альфа-1-кислым гликопротеином составляет менее 15 % от общего связывания [1,2,3,4].

Итоприд активно распределяется в ткани (объем распределения Vd~бета~ = 6,1 л/кг) и обнаруживается в высоких концентрациях в почках, тонком кишечнике, печени, надпочечниках и желудке. Проникновение в головной и спинной мозг минимальное. Итоприд проникает в грудное молоко [1,2,3,4].

Биотрансформация. Итоприд подвергается активной биотрансформации в печени у человека. Идентифицированы 3 метаболита, только один из которых проявляет небольшую активность, которая не имеет фармакологического значения (примерно 2–3 % от таковой итоприда). Первичным метаболитом у человека является N-оксид, который образуется в результате окисления третичной амино-N-диметильной группы [1,2,3,4].

Итоприд метаболизируется под действием флавин-зависимой монооксигеназы (FMO3). Количество и эффективность изоферментов FMO у человека может отличаться в зависимости от генетического полиморфизма, который в редких случаях приводит к развитию аутосомно-рецессивного состояния, известного под названием триметиламинурия (синдром рыбного запаха) [1,2,3,4]. У пациентов с триметиламинурией период полуэлиминации препарата увеличивается [4].

По данным фармакокинетических исследований CYP-опосредованных реакций in vivo итоприд не оказывает ингибирующего или индуцирующего действия на изоферменты CYP2C19 и CYP2E1. Терапия итопридом не влияет на CYP или активность уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы [1,2,3,4].

Элиминация. Итоприда гидрохлорид и его метаболиты выводятся в основном с мочой. Почечная экскреция итоприда и его N-оксида после однократного приема препарата внутрь в терапевтической дозе (50 мг) у здоровых людей составляла 3,7 и 75,4 % соответственно. Период полувыведения итоприда гидрохлорида составляет около 6 часов [1,2,3,4].

• Лечение желудочно-кишечных симптомов, связанных с нарушением моторики желудка или его замедленным опорожнением, таких как: вздутие живота, быстрое насыщение, чувство переполнения в желудке после приема пищи, боль или дискомфорт в эпигастральной области (R10.1, R14), снижение аппетита, изжога (R12), тошнота (R11), рвота (R11) (Все формы [1,2,3,4])
• Функциональная (неязвенная) диспепсия (K30) или хронический гастрит (K29) (Все формы [1,2,3,4])

• Гиперчувствительность к итоприду [1,2,3,4]
• Желудочно-кишечное кровотечение, механическая обструкция или перфорация желудочно-кишечного тракта [1,2,3,4]
• Беременность [1,3]
• Период грудного вскармливания [1,3,4]
• Детский возраст до 16 лет [1,2,3,4]

• Пациенты, для которых развитие холинергических побочных реакций может усугубить течение основного заболевания [1,2,3,4]
• Пациенты пожилого возраста (учитывая более высокую частоту снижения функции печени и почек, наличие сопутствующих заболеваний или другое лечение) [1,2,3,4]
• Пациенты с нарушением функции печени и почек [4]

Беременность. На данный момент имеется ограниченное количество данных (менее 300 исходов беременности) по применению итоприда у беременных женщин. Исследования на животных не выявили признаков прямого или непрямого отрицательного влияния итоприда, указывающих на репродуктивную токсичность. В целях предосторожности следует избегать применения итоприда при беременности [1,2,3]. Применение во время беременности возможно только в случае, когда отсутствует альтернативная терапия, а потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода [4].

Лактация. Итоприд выделяется с молоком у животных, однако на данный момент отсутствует достаточное количество данных о выделении итоприда с грудным молоком у человека. При кормлении грудью нельзя исключать риск влияния препарата на ребенка. Решение о прекращении грудного вскармливания или отмене/перерыве в приеме препарата следует принимать, основываясь на оценке пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы препарата для матери [1,2,3]. При необходимости приема в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить [4].

Данные о влиянии итоприда на фертильность у человека отсутствуют. Тем не менее исследования на животных не выявили признаков отрицательного влияния препарата на фертильность [1,2,3].

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг (взрослые и дети от 16 до 18 лет):

Внутрь, до еды, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды. Рекомендуемая доза — 50 мг (1 таблетка) 3 раза в сутки. Рекомендуемая суточная доза составляет 150 мг. Суточная доза может быть снижена с учетом возраста и симптомов больного. В клинических исследованиях продолжительность лечения итопридом составляла до 8 недель [1,3].

Таблетки диспергируемые, 50 мг (взрослые и дети от 16 до 18 лет):

Внутрь, до еды. Растворить таблетку как минимум в 50 мл (1/4 стакана) воды, тщательно перемешать до получения однородной суспензии и выпить полученную суспензию сразу после приготовления. Рекомендуемый режим дозирования — по 50 мг (1 таблетка) 3 раза в сутки. Рекомендуемая суточная доза составляет 150 мг. Указанная доза может быть снижена с учетом возраста и симптомов пациента. В клинических исследованиях продолжительность лечения составляла до 8 недель [2].

Таблетки, 50 мг (взрослые):

Внутрь, до еды. Обычно взрослым назначают по 1 таблетке (50 мг) 3 раза в сутки. Рекомендуемая суточная доза составляет 150 мг. Указанная доза может быть снижена с учетом возраста и симптомов больного. Если препарат не был принят вовремя, то в дальнейшем его следует принимать через равные промежутки времени. Не рекомендуется принимать в двойной дозе для компенсации пропущенной. В клинических исследованиях продолжительность лечения итопридом составляла до 8 недель [4].

Особые группы пациентов.

Безопасность и эффективность у детей от 0 до 16 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют [1,2].

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Лейкопения — Частота неизвестна

Тромбоцитопения — Частота неизвестна

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности, включая анафилактоидную реакцию — Частота неизвестна

Эндокринные нарушения

Повышение уровня пролактина в крови — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение — Нечасто

Головная боль — Нечасто

Тремор — Частота неизвестна

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Боль в животе — Часто

Диарея — Часто

Повышенное слюноотделение — Нечасто

Запор — Частота неизвестна

Тошнота — Частота неизвестна

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Желтуха — Частота неизвестна

Повышение активности АСТ — Частота неизвестна

Повышение активности АЛТ — Нечасто

Повышение активности гамма-глутамилтранспептидазы — Частота неизвестна

Повышение активности щелочной фосфатазы — Частота неизвестна

Повышение уровня билирубина — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь — Нечасто

Эритема — Частота неизвестна

Зуд — Частота неизвестна

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Гинекомастия — Частота неизвестна

Лабораторные и инструментальные данные

Снижение количества лейкоцитов — Нечасто

Классификация частот: очень часто (>=1/10), часто (>=1/100, <1/10), нечасто (>=1/1000, <1/100), редко (>=1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Случаи передозировки у человека не описаны [4].

Лечение. При передозировке показаны промывание желудка и симптоматическая терапия [1,2,3,4].

Метаболическое взаимодействие не ожидается, так как итоприд первично метаболизируется под действием флавиновой монооксигеназы, а не с участием системы цитохрома CYP450 [1,2,3,4].

При одновременном применении варфарина, диазепама, диклофенака натрия, тиклопидина гидрохлорида, нифедипина и никардипина гидрохлорида изменений связывания с белками не наблюдалось [1,2,3].

Антихолинергические средства

Антихолинергические средства могут ослабить эффект итоприда [1,2,3]. М-холиноблокаторы понижают эффективность итоприда [4].

Препараты с низким терапевтическим индексом, лекарственные формы с замедленным высвобождением и препараты с кишечнорастворимой оболочкой

Итоприд усиливает моторику желудка, поэтому он может повлиять на всасывание других препаратов, принимаемых внутрь. Особую осторожность следует соблюдать при применении препаратов с низким терапевтическим индексом, а также лекарственных форм с замедленным высвобождением или препаратов с кишечнорастворимой оболочкой [1,2,3,4].

Противоязвенные препараты (циметидин, ранитидин, тепренон, цетраксат)

Противоязвенные препараты, такие как циметидин, ранитидин, тепренон и цетраксат, не влияют на прокинетическое действие итоприда [1,2,3,4].

М-холиномиметики и ингибиторы холинэстеразы

Холинергическое действие итоприда может возрасти при одновременном применении М-холиномиметиков, а также ингибиторов холинэстеразы [4].

Холинергические реакции. Итоприда гидрохлорид усиливает действие ацетилхолина, что может вызывать холинергические нежелательные реакции. Препарат следует назначать с осторожностью категории пациентов, для которых появление таких реакций может усугубить течение основного заболевания [1,2,3,4].

Пожилые пациенты. Пациентам пожилого возраста итоприд следует назначать с осторожностью, учитывая более высокую частоту снижения функции печени и почек, наличие сопутствующих заболеваний или другое лечение [1,2,3,4].

Длительное применение. Данные о длительном применении итоприда отсутствуют [1,2,3].

Нарушение функции печени и почек. Пациенты с нарушением функции печени или почек должны находиться под тщательным контролем врача, в случае необходимости дозу препарата снижают или прекращают терапию [4].

Галакторея и гинекомастия. При проявлении симптомов галактореи и гинекомастии лечение необходимо прервать или полностью прекратить [4].

Исследований относительно влияния итоприда на способность к управлению автомобилем и механизмами не проводилось. Однако в период лечения препаратом следует соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (управление транспортными средствами, работа с движущимися механизмами, работа диспетчера и оператора), так как применение препарата может вызвать головокружение [1,2,3,4].