Альфакальцидол (Alfacalcidol)

Механизм действия. Альфакальцидол (1альфа-гидроксиколекальциферол / 1альфа-гидроксивитамин D3) в печени быстро трансформируется в 1,25-дигидроксиколекальциферол (кальцитриол) — активный метаболит витамина D3, действующий как регулятор обмена кальция и фосфора [1,2,3]. Альфакальцидол повышает абсорбцию кальция и фосфатов в кишечнике и их реабсорбцию в проксимальных канальцах почек, повышает минерализацию костей за счет стимуляции синтеза остеокальцина в костной ткани, снижает активность щелочной фосфатазы и концентрацию в плазме крови паратиреоидного гормона [1]. Влияние альфакальцидола на реабсорбцию кальция примерно в 2 раза превышает влияние на всасывание фосфатов [1]. Фармакологическое действие альфакальцидола длится 3–5 дней [1]. Воздействуя на обе части процесса костного ремоделирования (резорбцию и синтез), альфакальцидол не только увеличивает минерализацию костной ткани, но и повышает ее упругость за счет стимулирования синтеза белков матрикса кости, костных морфогенетических белков, факторов роста кости, что способствует уменьшению частоты развития переломов [2,3].

У пациентов пожилого возраста на фоне эндокринно-иммунной дисфункции, в том числе дефицита продукции D-гормона (кальцитриола), происходит снижение общей мышечной массы (саркопения) и появление синдрома мышечной слабости (вследствие нарушения нормального функционирования нервно-мышечного аппарата), что сопровождается повышением риска падений и обусловленных этим травм и переломов. В ряде исследований было показано значительное снижение частоты падений пожилых пациентов при применении альфакальцидола. Альфакальцидол стимулирует регенерацию мышечных волокон, что восстанавливает утраченный мышечный тонус [2,3].

Нарушение 1альфа-гидроксилирования почками снижает продукцию эндогенного 1,25-дигидроксиколекальциферола, что способствует нарушению минерального обмена, выявляемого при некоторых заболеваниях, в том числе при заболеваниях почек, гипопаратиреозе, витамин D-зависимом рахите. Эти нарушения, требующие высоких доз витамина D для их лечения, можно корректировать небольшими дозами альфакальцидола [1].

Альфакальцидол обладает более быстрым началом фармакологического действия, что позволяет осуществлять более точное титрование дозы. В случае возникновения гиперкальциемии ее можно устранить в течение нескольких дней после прекращения приема альфакальцидола [1]. Восстанавливает положительный кальциевый баланс при лечении синдрома кальциевой мальабсорбции, снижает интенсивность резорбции костей и частоту развития переломов [1,2,3].

Всасывание. Альфакальцидол пассивно и почти полностью всасывается в тонком кишечнике [1]. После приема внутрь альфакальцидол быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта [2,3]. Максимальная концентрация (Cmax) 1,25-дигидроксиколекальциферола в плазме крови достигается через 8–12 часов после однократного приема альфакальцидола [1,2,3].

Биотрансформация. После всасывания альфакальцидол метаболизируется в печени с образованием активного метаболита 1,25-дигидроксиколекальциферола (кальцитриола) путем гидроксилирования по 25-му атому углерода; процесс гидроксилирования происходит очень быстро (носит субстрат-зависимый характер) [1,2,3]. В отличие от нативного витамина D альфакальцидол не нуждается в гидроксилировании в почках, поэтому эффективен даже у пациентов со сниженной активностью почечной 1-альфа-гидроксилазы (патология почек, пожилой возраст) [2,3].

Элиминация. Выводится почками и через кишечник с желчью примерно в одинаковом количестве [1,2,3]. Период полувыведения альфакальцидола составляет около 4 часов [1]. Период полувыведения кальцитриола составляет 19 дней [2,3].

Особые группы. Эффективность альфакальцидола в целом сохраняется у пациентов со сниженной функцией печени. При печеночной недостаточности тяжелой степени концентрация активного метаболита 1,25-дигидроксиколекальциферола может уменьшаться за счет ослабления процесса гидроксилирования или ввиду снижения кишечно-печеночной рециркуляции. В этом случае может потребоваться назначение препарата в более высоких дозах [1].

• Гиперчувствительность к альфакальцидолу [1,2,3].
• Гиперкальциемия [1,2,3].
• Гиперфосфатемия (за исключением гиперфосфатемии при гипопаратиреозе) [1,2,3].
• Гипермагниемия [1,2,3].
• Гипервитаминоз D [1,2,3].
• Беременность [1,2,3].
• Период грудного вскармливания [1,2,3].
• Туберкулез легких (активная форма) [1].
• Дети с массой тела менее 20 кг [2,3].

• Нефроуролитиаз [1], нефролитиаз [2,3].
• Атеросклероз [1,2,3].
• Хроническая сердечная недостаточность [1,2,3].
• Хроническая почечная недостаточность [1,2,3].
• Туберкулез легких (активная форма) [2,3].
• Саркоидоз или другие гранулематозы [1,2,3].
• Органические поражения сердца [1].
• Печеночная недостаточность [1].
• Пациенты, получающие тиазидные диуретики или сердечные гликозиды [1].
• Повышенный риск развития гиперкальциемии, особенно при наличии почечнокаменной болезни [1,2,3].
• Заболевания желудочно-кишечного тракта (в том числе язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки) [1].
• Гипотиреоз [1].
• Детский возраст [1]; дети с массой тела более 20 кг [2,3].

Беременность. Применение альфакальцидола в период беременности противопоказано [1,2,3]. В исследованиях на животных при введении альфакальцидола в высоких дозах была выявлена репродуктивная токсичность [1]. Гиперкальциемия у матери в период беременности, связанная с длительной передозировкой витамина D, может вызвать у плода повышение чувствительности к витамину D, подавление функции паращитовидных желез, синдром специфической эльфоподобной внешности, задержку умственного развития, аортальный стеноз [1,2,3].

Лактация. Препарат противопоказан к применению в период грудного вскармливания [1,2,3].

Снижение либидо [1].

Капли для приема внутрь, 9 мкг/мл (взрослые): Препарат применяют внутрь независимо от приема пищи, однократно в сутки. Дозируют каплями с помощью пробки-капельницы. Начальная доза — 1 мкг в сутки. Поддерживающие дозы, как правило, назначаются в диапазоне от 0,25 до 1 мкг в сутки. При рахите и остеомаляции: 1–3 мкг в сутки; при гипопаратиреозе: 1–4 мкг в сутки; при остеодистрофии при хронической почечной недостаточности: 0,5–2 мкг в сутки; при остеопорозе: 0,5–1 мкг в сутки [1]. Начинать терапию рекомендуется с минимальных доз альфакальцидола. Определение концентрации кальция и фосфора в плазме крови в начале терапии должно проводиться 1 раз в неделю, когда доза препарата подобрана — каждые 2–4 недели. Доза альфакальцидола может быть увеличена на 0,25–0,5 мкг (1–2 капли) в сутки до стабилизации биохимических показателей [1].

Капли для приема внутрь, 9 мкг/мл (дети): Масса тела менее 20 кг: 0,01–0,05 мкг/кг/сут. Масса тела 20 кг и более: 1 мкг/сут (кроме случаев почечной остеодистрофии). Остеодистрофия при хронической почечной недостаточности: 0,04–0,08 мкг/кг/сут [1].

Капсулы 0,25 мкг, 0,5 мкг, 1,0 мкг (взрослые): Препарат принимают внутрь независимо от приема пищи, не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости. Рекомендуемую суточную дозу можно принимать сразу за один прием или разделить на 2 приема. Терапия может продолжаться от 2–3 месяцев до 1 года и более [2,3].

Почечная остеодистрофия, гипопаратиреоз, гиперпаратиреоз, рахит и остеомаляция:

• Начальная доза для взрослых: 1 мкг/сут.
• Начальная доза для пожилых пациентов: 0,5 мкг/сут.
• Начальная доза для детей с массой тела 20 кг и более: 1 мкг/сут.

Дозу можно повышать с шагом от 0,25 до 0,5 мкг/сут. После стабилизации дозы концентрацию кальция можно измерять один раз в 2–4 недели. Поддерживающую дозу обычно снижают до 0,25–1 мкг/сут [2,3].

Остеопороз (взрослые, в том числе пожилые пациенты): терапевтическая доза 1 мкг/сут. Концентрации кальция и креатинина в сыворотке крови следует определять через 1, 3 и 6 месяцев, а затем один раз в 6 месяцев [2,3].

При возникновении гиперкальциемии прием препарата следует прекратить до тех пор, пока концентрация кальция в плазме крови не вернется к норме (обычно в течение недели). После этого прием препарата следует возобновить в дозе, в два раза ниже предыдущей [1,2,3].

Классификация частот: очень часто (>=1/10); часто (>=1/100 и <1/10); нечасто (>=1/1000 и <1/100); редко (>=1/10000 и <1/1000); очень редко (<1/10000, включая отдельные сообщения); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Симптомы.

Ранние симптомы гипервитаминоза D (обусловленные гиперкальциемией): диарея, запор, тошнота, рвота, сухость во рту, анорексия, металлический привкус во рту, гиперкальциемия, гиперкальциурия, полиурия, полидипсия, поллакиурия/никтурия, головная боль, утомляемость, общая слабость, миалгия, боли в костях [1,2,3].

Поздние симптомы гипервитаминоза D: головокружение, спутанность сознания, сонливость, помутнение мочи (появление в моче гиалиновых цилиндров, протеинурии, лейкоцитурии), нарушение ритма сердца (аритмия), кожный зуд, повышение артериального давления, гиперемия конъюнктивы, нефролитиаз, снижение массы тела, светобоязнь, панкреатит, гастралгия, редко — психоз (изменение психики и настроения) [1,2,3].

Симптомы хронической интоксикации витамином D: кальциноз мягких тканей, кровеносных сосудов и внутренних органов (почек, легких), артериальная гипертензия, почечная и сердечно-сосудистая недостаточность вплоть до летального исхода (эти эффекты наиболее часто возникают при присоединении к гиперкальциемии гиперфосфатемии), нарушение роста у детей [1,2,3].

Уровень кальция в сыворотке крови нормализуется через 2–7 дней после прекращения приема препарата [2,3].

Лечение.

В ранние сроки острой передозировки — промывание желудка и/или назначение минерального масла (вазелиновое), способствующего уменьшению всасывания и увеличению выведения с каловыми массами [1,2,3]. В тяжелых случаях (уровень кальция в сыворотке крови >3 ммоль/л) может потребоваться проведение поддерживающих лечебных мероприятий — гидратации с введением инфузионных солевых растворов (форсированного диуреза), в некоторых случаях — назначение глюкокортикостероидов, петлевых диуретиков, бисфосфонатов, кальцитонина и гемодиализа с применением растворов с низким содержанием кальция [1,2,3]. Рекомендуется контролировать содержание электролитов в крови (особенно кальция), функцию почек и состояние сердца по данным электрокардиограммы, особенно у пациентов, получающих сердечные гликозиды [1,2,3].

Индукторы и ингибиторы микросомальных ферментов печени. Индукторы микросомальных ферментов печени (в том числе фенитоин и фенобарбитал) снижают, а ингибиторы — повышают концентрацию альфакальцидола в плазме (возможно изменение его эффективности) [1,2,3]. Рекомендация: При совместном применении может потребоваться коррекция дозы альфакальцидола. Контроль концентрации кальция в плазме крови.

Сердечные гликозиды (препараты наперстянки). При одновременном применении альфакальцидола с препаратами наперстянки повышается риск развития аритмии [1,2,3]. Рекомендация: Требуется тщательное наблюдение пациентов, контроль содержания кальция в плазме крови и мониторинг ЭКГ.

Секвестранты желчных кислот, минеральное масло, сукральфат, антациды, препараты на основе альбумина. Всасывание альфакальцидола уменьшается при его совместном применении с колестирамином, колестиполом, минеральным маслом, сукральфатом, антацидами, препаратами на основе альбумина [1,2,3]. Для снижения вероятности взаимодействия альфакальцидол следует применять за 1 час до или через 4–6 часов после приема вышеуказанных препаратов [1].

Кальцитонин, бисфосфонаты, пликамицин, галлия нитрат и глюкокортикостероиды. Кальцитонин, производные этидроновой и памидроновой кислот, пликамицин, галлия нитрат и глюкокортикостероиды снижают эффект альфакальцидола [1,2,3]. Рекомендация: При совместном применении может потребоваться коррекция дозы альфакальцидола.

Фосфорсодержащие препараты. Альфакальцидол увеличивает абсорбцию фосфорсодержащих препаратов и риск возникновения гиперфосфатемии [1,2,3]. Рекомендация: Контроль концентрации фосфора в плазме крови.

Препараты кальция и тиазидные диуретики. Одновременное применение альфакальцидола с препаратами кальция, тиазидными диуретиками может вызвать гиперкальциемию за счет повышения абсорбции кальция в кишечнике, увеличения его реабсорбции в почках [1,2,3]. Рекомендация: Контроль концентрации кальция в плазме крови. Коррекция дозы препаратов кальция. Наблюдение пациентов.

Магнийсодержащие и алюминийсодержащие антациды. Сочетанная терапия магнийсодержащими антацидами и витамином D может вызвать повышение содержания магния в крови, а алюминийсодержащими антацидами — алюминия в крови, особенно при хронической почечной недостаточности [1,2,3]. Рекомендация: Альфакальцидол следует применять за 1 час до или через 4–6 часов после приема антацидов. Контроль уровня магния и алюминия в крови при ХПН.

Другие препараты витамина D и его аналоги. Одновременное применение различных аналогов витамина D сопровождается аддитивным действием с развитием гиперкальциемии. Препарат не следует назначать одновременно с другими препаратами витамина D и его производными [1,2,3].

Ретинол, токоферол, аскорбиновая кислота, пантотеновая кислота, тиамин, рибофлавин. Токсическое действие ослабляют ретинол, токоферол, аскорбиновая кислота, пантотеновая кислота, тиамин, рибофлавин [2,3].

Эстрогены и антирезорбтивные препараты. При остеопорозе применение альфакальцидола можно сочетать с эстрогенами и антирезорбтивными препаратами (лекарственными средствами, снижающими костную резорбцию) [1,2,3].

Гиперкальциемия. Препарат может способствовать развитию гиперкальциемии, поэтому пациентов следует информировать о клинических симптомах этого состояния. Во время терапии альфакальцидолом необходимо регулярно контролировать концентрацию кальция, фосфатов, кальциево-фосфатных соединений, активность щелочной фосфатазы и концентрацию паратиреоидного гормона в плазме крови [1,2,3].

Мониторинг кальция. Концентрацию кальция следует определять 1 раз в неделю или в 4 недели в зависимости от клинической ситуации. Более частое определение концентрации кальция в плазме крови требуется в начале лечения, особенно при состояниях без значительного поражения костей (например, при гипопаратиреозе), и если концентрация кальция в плазме уже повышена, а также на более поздних этапах лечения при наличии признаков восстановления структуры костной ткани [1,2,3].

Коррекция при гиперкальциемии. При развитии гиперкальциемии или стойком повышении содержания кальциево-фосфатных соединений, выходящего за пределы клинической нормы, прием препарата следует прекратить до достижения нормальных значений концентрации кальция в плазме крови (приблизительно около 1 недели), затем терапию продолжают в дозе, составляющей половину от предыдущей [1,2,3].

Пациенты с поражением костей. Пациенты с выраженным поражением костей (в отличие от пациентов с почечной недостаточностью) могут переносить более высокие дозы препарата без признаков гиперкальциемии. Отсутствие быстрого повышения концентрации кальция в плазме крови у пациентов с остеомаляцией не обязательно означает, что должна быть повышена доза препарата, так как кальций может проникать в деминерализованную кость за счет его возросшей абсорбции в кишечнике [1,2,3].

Паратиреоидный гормон. Необходимо избегать чрезмерного подавления секреции паратиреоидного гормона. Для пациентов, находящихся на диализе, уровень паратиреоидного гормона в сыворотке крови должен соответствовать действующим руководствам по лечению [1].

Гиперфосфатемия. Для предотвращения развития гиперфосфатемии у пациентов с поражением костей почечного генеза альфакальцидол можно применять вместе с фосфатсвязывающими средствами [1,2,3].

Сердечные гликозиды. Требуется наблюдение пациентов, принимающих сердечные гликозиды, так как гиперкальциемия может привести к развитию аритмии у таких пациентов [1].

Тиазидные диуретики. Требуется наблюдение пациентов, принимающих тиазидные диуретики, так как у таких пациентов может увеличиваться риск развития гиперкальциемии [1].

Пожилые пациенты. При применении препарата у пожилых людей корректировки дозы не требуется. В пожилом возрасте потребность в витамине D может возрастать вследствие уменьшения абсорбции витамина D, снижения способности кожи синтезировать провитамин D3, уменьшения времени инсоляции, возрастания частоты возникновения почечной недостаточности [1,2,3].

Дети. У детей, получающих витамин D в течение длительного времени, повышается риск возникновения задержки роста [2,3].

Индивидуальная чувствительность. Необходимо принимать во внимание, что чувствительность к витамину D у разных пациентов индивидуальна, и иногда прием даже терапевтических доз может вызвать явления гипервитаминоза [2,3].

Женщины репродуктивного возраста. Применение альфакальцидола не рекомендуется у женщин репродуктивного возраста без использования методов контрацепции [1].

Остеопороз. При остеопорозе применение альфакальцидола можно сочетать с эстрогенами и антирезорбтивными препаратами [1,2,3].

Печеночная недостаточность. Эффективность альфакальцидола в целом сохраняется у пациентов со сниженной функцией печени. При печеночной недостаточности тяжелой степени концентрация активного метаболита может уменьшаться, и может потребоваться назначение препарата в более высоких дозах [1].

Прием альфакальцидола не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами [1,2,3].