К настоящему времени в практике психофармакологов утвердился своеобразный "стандарт" последовательности действий при отмене бензодиазепиновых транквилизаторов (БДТ). Будучи направленным на максимальное ослабление негативного влияния последствий проводимой отмены на состояние пациента, он включает в себя общепринятую последовательность мероприятий. Необходимость этих мер вызвана как собственно фармакологическими особенностями БДТ, так и особой поведенческой моделью привычного их приема, отказ от которого приводит к изменению сложившегося стереотипа и сам по себе может вызывать изменения состояния пациента.
Говоря о последнем (поведенческом) уровне возможного влияния отмены препарата на состояние пациента, необходимо отметить, что длительный (также называемый "привычным") прием лекарственных препаратов зачастую свидетельствует не столько о "полноценном" злоупотреблении ими, сколько о фиксации определенных установок, связанных с убеждением пациента в необходимости продолжения приема. При этом пациенты зачастую субъективно не определяют скольлибо заметных благотворных эффектов препарата, принимаемого в минимальной дозировке, однако убеждены в том, что именно продолжение этого приема позволяет им сохранить стабильное состояние и избежать возможного его ухудшения [5].
Таким образом, речь идет о выработке в сознании пациента особой внутренней картины представлений о влиянии принимаемого препарата на повседневное состояние. Развитие подобной психологической системы взаимодействия с лекарственным средством в большинстве отечественных работ традиционно квалифицируется как "психологическая зависимость" [4, 7], обычно адекватно отвечающая на заместительную плацебо-терапию. Стоит отметить, однако, что традиционная аддиктивная составляющая лекарственной зависимости у большинства пациентов с пограничными психическими расстройствами, длительно принимающих БДТ без признаков злоупотребления ими в соответствии с актуальными критериями этого понятия (DSM-IV; МКБ-10), практически не выражена [8]. Несмотря на указанные выше изменения поведенческих и когнитивных стереотипов, собственно лекарственный препарат (равно как и его эффекты) не начинает занимать "ведущего положения во внутренней системе ценностей пациента" (МКБ-10). Вместе с тем в декларируемых пациентами субъективно значимых мотивах возврата к приему БДТ собственно потребность в приеме средства, как правило, не фигурирует. В то же время появление при отмене БДТ изменений в состоянии пациента, "зеркально отражающих" их фармакологическое действие (механизм лекарственного "рикошета") либо реминисцирующих прежде выраженные психопатологические проявления (рецидив невротического состояния) - основная причина неудачного исхода проводимой отмены.
Длительный прием БДТ характерен целый ряд патологических состояний, появляющихся в ответ на попытки прекращения приема этих препаратов и объединяемых понятиями "реакции отмены БДТ" (discontinuation reactions) или "симптомы, ассоциированные с прекращением приема (СПП) БДТ". Указанные состояния включают весьма разнородные нарушения. Традиционно считается, что риск развития СПП БДТ в разных группах больных различен. Кроме длительности приема БДТ в качестве определяющих называются и такие факторы, как фармакологические характеристики используемых БДТ, клинические и личностные особенности пациентов. Так, указывается, что больные с пароксизмальной тревогой (в отличие от генерализованной) в большей степени склонны к "флюктуирующему" приему анксиолитических препаратов короткого действия с периодами произвольного наращивания дозировок в ответ на минимальные субъективно регистрируемые признаки ухудшения состояния, что, по мнению ряда исследователей, ассоциируется с повышенной частотой и большей интенсивностью возникновения СПП БДТ [9].
Четких критериев и общепринятых диагностических инструментов, позволяющих дифференцировать данные состояния, в настоящее время не существует. В работах [9, 10], посвященных этому вопросу, отмечается, что синдромологическая структура всех перечисленных расстройств во многом перекрывается (тревога, инсомния, чувство внутреннего напряжения, взбудораженность, раздражительность, явления гиперестезии и др.). В качестве возможного дифференциального признака предлагают оценку выраженности симптоматики, появляющейся в ответ на прекращение курса БДТ, в сравнении с ее уровнем до начала этого курса (невозможная в случае длительных курсов), а также оценка динамики состояния пациента после отмены транквилизаторов [10].
Понятие спектра нарушений, ассоциированных с прекращением приема БДТ
Как показано нами в предыдущих работах [1, 3], анализ публикаций, посвященных СПП БДТ, позволяет распределить подавляющее большинство нарушений, традиционно включаемых в различные варианты синдрома отмены БДТ, в зависимости от механизма возникновения к одному или одновременно нескольким нижеперечисленным классам.
1. Расстройства, связанные с первоначальным невротическим состоянием, по поводу которого была назначена терапия БДТ. Для симптоматики, манифестирующей в соответствии с этим механизмом, характерным является соответствие ее профиля и интенсивности проявлений доремиссионному невротическому состоянию. Динамика их развития обычно носит протрагированный характер с тенденцией к последующему персистированию вплоть до начала терапевтического действия лекарственного средства, прием которого возобновляется либо назначается в качестве заместительного.
2. Симптоматика, связанная с физиологически обусловленной реакцией рецепторных систем на отмену препарата. Эти нарушения, получившие название "рикошетных" ( Феномен лекарственного рикошета (rebound phenomena) - широко распространенное явление, зарегистрированное при использовании различных фармакологических средств и характеризующееся быстрой манифестацией симптоматики, обратно конгруэнтной фармакологическому профилю препарата, непосредственно вслед за его отменой. Одним из первых описание данного явления (применительно к нитратам) привел G. Laws (1898) [11], сообщивший о своих наблюдениях над рабочими, занятыми в производстве динамита, которые во время выходных жаловались на ухудшение самочувствия, разрешавшееся после выхода на работу. Впоследствии явления лекарственного "рикошета" были описаны для самых различных классов лекарственных препаратов, включая назальные спреи, ингибиторы протонной помпы (кислотный рикошет), антигипертензивные препараты, антикоагулянты, инсулин и многие другие [12]), характеризуются стремительной манифестацией симптоматики, "зеркально отражающей" профиль действия отменяемого препарата (рис. 1), и столь же стремительным ее обратным развитием в течение одного - нескольких дней в соответствии с фармакокинетическими параметрами конкретного БДТ, который был отменен. Одним из наиболее типичных проявлений является многократно усиленная, по сравнению даже с доремиссионным уровнем, "пиковая тревога", вызванная, как принято считать, быстрым падением концентрации препарата и носящая характер остро возникающего в первые 10-20 ч одномоментной отмены БДТ тревожного (вплоть до субпсихотического) раптуса. Для предотвращения "лекарственного рикошета" рекомендуется проводить отмену БДТ постепенно, избегая тем самым "скачка" концентрации препарата.
3. Поведенческие реакции на отмену длительно принимаемого лекарственного средства [3]. Данные нарушения, описанные применительно к различным (не только психотропным) лекарственным средствам с выраженным немедленным (в противоположность курсовому) действием, могут быть объединены на основании своей нестойкости и отсутствия характерных проявлений, позволяющих отнести их к вышеперечисленным вариантам. Типичными являются конверсионные, психогенные физиологические, поведенческие и соматоформные нарушения. В динамике данных нарушений может быть определена тенденция к более или менее постепенному спонтанному обратному развитию, причем назначение любой заместительной терапии (включая плацебо) и психотерапевтические мероприятия позволяют минимизировать их проявления.
Тактика отмены БДТ
Тактики отмены БДТ достаточно разнообразны, а приводимые в разных работах их результаты и рекомендации в отношении деталей проведения - противоречивы. Несмотря на это, представляется возможным выделить ряд общих положений.
В отношении одномоментной отмены традиционная точка зрения заключает, что данная методика является наименее применимой. Причиной этому называется возможность развития весьма серьезных осложнений, вплоть до развития делириозных состояний, судорожного синдрома или суицидальных поступков. Несмотря на то что указанные проявления описаны исключительно для случаев приема БДТ в высоких дозировках и зачастую в комбинации с другими психоактивными веществами, эта рекомендация продолжает оставаться базисным положением. Тем не менее ряд появившихся в последнее время работ (включая данные мета-анализа) говорит о том, что результаты одномоментной отмены БДТ практически не отличаются от прочих методик [13].
Наиболее общепринятой из терапевтических рекомендаций в отношении отмены БДТ является, как уже упоминалось, постепенная отмена. Разные авторы значительно варьируют ее сроки и скорость снижения дозировки, потому существующие рекомендации являются достаточно противоречивыми: в одних публикациях предлагается снижение дозы БДТ в течение нескольких недель, в других - в течение значительно большего времени (нескольких месяцев и даже лет). Целесообразность последнего варианта с трудом может быть объяснена с учетом одних лишь фармакологических параметров БДТ и скорее подразумевает постепенное преодоление стереотипа регулярного приема препарата, являясь, таким образом, в большей степени разновидностью поведенческой терапии.
Оценка динамики состояния пациента при отмене БДТ
Большинство существующих работ оценивают эффективность того или иного варианта отмены БДТ, используя в качестве главного параметра соотношение благоприятных (успех отмены) и неблагоприятных (неуспех отмены) исходов. Динамика состояния пациентов оценивается преимущественно с использованием описательных клинических характеристик, что не позволяет полноценно сравнить результаты различных исследований и определить ключевые различия в ходе того или иного варианта отмены. Частично это может быть объяснено отсутствием единой методики оценки, отсутствием общепризнанных и валидизированных рейтинговых шкал. Наиболее известной и используемой из последних является приведенный в приложении и предназначенный для пациента субъективный опросник (выраженности проявлений) отмены БДТ (Benzodiazepine withdrawal self-report questionnaire, BWSQ) [14]. Среди его существенных недостатков (помимо субъективной направленности) необходимо отметить неполный охват всего спектра СПП БДТ с преимущественным фокусом лишь на общих их проявлениях, не включающих наиболее характерную невротическую симптоматику. Таким образом, значительная часть проявлений "лекарственного рикошета" при использовании опросника BWSQ не будет учитываться. На наш взгляд, возможным решением этой проблемы может быть одновременное с BWSQ использование шкалы тревоги Гамильтона (HARS), что позволит адекватно учитывать большинство проявлений СППБДТ (рис. 2).
Вышеприведенные доводы, аргументирующие не-обходимость накопления данных, разносторонне и показательно сравнивающих эффективность различных методик отмены БДТ, и определили необходимость проведения настоящего исследования, целью которого явились учет и сравнение возвратов к приему БДТ (рецидивов) с выявлением особенностей динамики состояния пациента в зависимости от методики отмены и определение факторов, определяющих прогноз.
Методика исследования
В исследование были включены 57 пациентов в возрасте от 23 до 58 лет, находившихся на амбулаторном и стационарном лечении в отделении санаторного типа и непрерывно принимавших БДТ в течение 0,5-20 лет. Полученная выборка случайным образом была разделена на 2 группы. В 1-й группе (20 чел. - 35%) пациентов (отобранных случайным образом из числа стационированных) отмена БДТ была одномоментной с назначением заместительной плацебо-терапии. Во 2-й группе (37 чел. - 65%) отмена БДТ проводилась постепенно по следующему алгоритму. Первые 7 дней пациенты получали ½ первоначальной дозы БДТ, в период с 8-го по 14-й день - 1/4 первоначальной дозы, в период с 14-го по 21-й день - 1/8 первоначальной дозы. Начиная с 21-го дня исследования, прием БДТ прекращался (В случае когда доза БДТ снижалась до уровня 0,5 мг в сутки в диазепамовом эквиваленте (ДЭ) до наступления 21-го дня, дальнейшего титрования не проводилось; с этого момента препарат отменялся полностью.)
В целях минимизации психогенного фактора пациенты обеих групп не были осведомлены о текущей дозе БДТ. Для исключения влияния психологических и поведенческих факторов (так называемого "привычного приема") пациентам обеих групп назначалась заместительная плацебо-терапия: 1-й (одномоментная отмена) - в течение первых 35 дней исследования, 2-й (постепенная отмена) - в период между полной отменой БДТ и вплоть до 35-го дня исследования (рис. 3). Все пациенты обследовались клинически. Также для оценки начального состояния использовались следующие оценочные шкалы: опросник бензодиазепиновой зависимости (BDSRQ), шкала тревоги Гамильтона (HARS) и опросник проявлений синдрома отмены бензодиазепинов (BWSQ).Последние две шкалы использовались на протяжении исследования для оценки динамики состояния. Обследования проводились на 3, 7, 14, 28, 35, 42, 63-й дни, а заключительное обследование - спустя 3 мес после начала исследования (на 91-й день).
Полученные результаты были подвергнуты следующей статистической обработке: проводился анализ рецидивов (Каплана-Мейера), где в качестве события (рецидива) рассматривалось досрочное выбывание из исследования с возвратом к приему БДТ. При анализе количественных показателей использовались непараметрический критерий Манна-Уитни и критерий χ2.
Характеристика материала
Анализ исходных показателей не выявил сколь-либо существенных их расхождений в двух группах пациентов, за исключением такого показателя, как длительность предшествующего приема БДТ. Последнее обстоятельство, тем не менее, никак не отразилось на различиях в отношении значений шкал BDSRQ и BWSQ (табл. 1).
Результаты
Анализ рецидивов
При анализе показателей выбываемости вследствие возвращения к приему БДТ, что расценивалось как рецидив, зарегистрированы существенные различия в группах пациентов с различными вариантами отмены БДТ. Так, при одномоментной отмене медианное значение ожидаемого времени возобновления приема БДТ для показателей выбывания пациентов было достигнуто значительно раньше (50% пациентов этой группы выбыли в течение первой недели) по сравнению с постепенной отменой, при которой 50% пациентов выбыли лишь к 28-му дню отмены. При этом, несмотря на статистически значимые отличия показателей рецидивов для каждой группы по результатам логарифмического рангового критерия (logrank test), в целом итоговые значения для обеих групп отличались незначительно (15% пациентов, не возобновивших приема БДТ к 90-му дню при одномоментной отмены и 21,6% - при постепенной) - табл. 2, рис. 4.
В целом результат проведенной отмены БДТ можно оценить как весьма низкий вне зависимости от использованной методики (при одномоментной отмене количество рецидивов к 90-му дню составило 85%, при постепенной - 78,4%). Сравнение полученных показателей с данными литературы говорит о том, что они могут быть сопоставлены лишь с крайними значениями наименее благоприятных результатов других авторов. Частично это можно объяснить отсутствием проводимых вспомогательных мероприятий (немедикаментозные терапевтические методики, кратковременное назначение таких непсихотропных средств, обладающих легким анксиолитическим/вегетостабилизирующим действием, как β-блокаторы и др.), эффект которых не учитывается многими авторами при оценке общего результата отмены БДТ.
Кроме того, необходимо отметить, что форма кумулятивных кривых Каплана-Мейера для обеих групп пациентов (рис. 5) представляется в определенной степени схожей. Это заставило нас предположить возможность нахождения системы отсчета временных интервалов, при которой различие между этими кривыми будет сведено к минимуму. В порядке рабочей гипотезы нами была предринята попытка использовать в этом качестве такой параметр, как условный период полувыведения (T1/2Con), определяющий динамику падения концентрации БДТ в крови при его отмене. В случае одномоментной отмены этот показатель в грубом приближении принимался равным T1/2. При постепенной отмене T1/2Сon рассчитывался как: T1/2Con = TReduction1/2 + T1/2, где TReduction1/2 - период, в течение которого происходило двухкратное снижение дозы БДТ (в настоящем исследовании - 1 нед или примерно 170 ч); T1/2 - период полувыведения конкретного БДТ, который принимает пациент (Предложенная схема учета динамики концентрации препарата в крови при постепенной отмене является достаточно грубой и не учитывает большого количества факторов, существенно влияющих на этот показатель, таких, как особенности метаболизма БДТ в зависимости от возраста, соматического состояния, путей метаболической трансформации конкретных БДТ с формированием и накоплением активных метаболитов БДТ в количестве, достаточном для оказания существенного фармакологического воздействия и др. Тем не менее в качестве первоначального инструмента для проверки рабочей гипотезы данный подход представляется достаточно оправданным).
Результат применения предложенного подхода показал, что с позиции изменения концентрации БДТ в крови первоначальные, представляющиеся существенными различия между двумя временными рядами возобновления приема БДТ являются незначительными (см. рис. 5).
Полученные данные свидетельствуют о значительно меньшем различии результатов в зависимости от методики отмены и предполагают менее существенный вклад различия в фармакодинамических показателях (свойственных препаратам либо видоизменяемых путем модификации режима их приема) в итоговую картину, чем это традиционно указывается.
Динамика показателей оценочных шкал
В связи с тем что большое количество пациентов выбывало из исследования, для анализа динамики показателей оценочных шкал было необходимо определить методику замещения пропущенных значений. Был выбран следующий метод восстановления отсутствующих показателей. Определялось процентное изменение среднего значения показателя для каждого момента времени по сравнению с предыдущим значением, после чего отсутствующие значения рассчитывались из предыдущих исходя из установленного коэффициента.
Динамика суммарного балла опросника отмены БДТ (BWSQ) в двух группах больных характеризовалась первоначальным четырехкратным подъемом показателей (с максимумом на 2-й день для одномоментной отмены и на 14-й - для постепенной) с последующим обратным развитием до исходных значений (к 14-му дню для одномоментной отмены и лишь к 90му - для постепенной). К моменту завершения исследования различия между показателями суммарного балла шкалы BWSQ для двух групп больных были минимальными (разность: 1,9; t=0,6686; p>0,05 - табл. 3, рис. 6).
Форма кривых динамики суммарного балла опросника синдрома отмены (BWSQ) для двух групп пациентов подобно показателям выбывания обнаруживает определенное сходство (быстрый подъем с замедленным спадом со сравнимыми между собой величинами в точках экстремума), что позволяет применить уже изложенный выше подход, предусматривающий замещение шкалы "чистого" времени "фармакодинамической" (условный период полувыведения T1/2Сon) (рис. 7).
При применении такой размерности временной шкалы для обоих вариантов отмены не только совпадают "пики", указывающие на экзацербацию абстинентных проявлений (~3 T1/2Сon), но и практически нивелируется их различие на этапе обратного их развития.
Выявленные закономерности, определяющие возможность "совмещения" показателей для различных методик отмены, однако, оказались неприменимы при анализе динамики симптомов тревоги (суммарный балл шкалы HARS). Как видно из рис. 8, форма кривых динамики указанной величины для двух групп больных существенно различается. Для одномоментной отмены это резкое полуторакратное усиление тревоги ко 2-му дню отмены с выходом на "плато обострения", в диапазоне с 2-го по 21-й день, с медленным незначительным обратным азвитием, начиная с 14-го дня, и стабилизацией состояния с 28-го дня на уровне, на 60% превышающем аналогичный до начала отмены. В случае постепенной отмены нарастание тревожных проявлений происходит более плавно с максимумом на 21-й день отмены и последующим снижением до исходного уровня, при этом уровень тревоги в момент "пика" превышал начальный лишь на 70%.
Обсуждение
При обсуждении результатов настоящего исследования вначале необходимо отметить существенное различие в динамике показателей шкал BWSQ и HARS. Если для первой из них характерным является отмеченная конгруэнтность при изменении способа временного отсчета, то показатели второй отличаются оригинальным развитием в зависимости от методики отмены. При отсутствии различий в начальных значениях HARS для двух групп данная особенность, на наш взгляд, может свидетельствовать о том, что СПП БДТ, манифестирующие в качестве единого симптомокомплекса, в дальнейшем обнаруживают склонность к "расщеплению" и самостоятельной динамике по двум вариантам: в зависимости от уровня концентрации препарата в крови и как рецидив тревожного расстройства. Стоит отметить отсутствие соответствия показателей выбываемости пациентов (см. рис. 4, 5) со вторым вариантом динамики, нашедшим отражение в показателях шкалы HARS.
В целом полученные данные указывают на необходимость акцентирования внимания исследователей на двух вопросах, прежде находившихся за пределами рассмотрения при разработке методик отмены БДТ. Первым из них следует назвать выявленную склонность отдельных проявлений отмены к динамике не строго временной, а "фармакокинетической", т.е. зависимость их не столько от времени, сколько от концентрации препарата. Как было показано, этим свойством обладают не острая транзиторная симптоматика, возникающая вследствие "лекарственного рикошета", а проявления более "глубокого" уровня, предположительно отражающие динамику основного невротического состояния, рецидивирующего по завершении лекарственной ремиссии. Вторым механизмом возникновения этих нарушений (учитываемых шкалой BWSQ в большей степени, чем шкалой HARS) следует признать аддиктивный потенциал принимаемых препаратов круга БДТ, подтверждением чему служит явная зависимость исходов отмены от предшествующих дозировок БДТ (рис. 9, табл. 5).
Роль каждой из двух указанных составляющих в динамике состояния после отмены БДТ требует дальнейшего уточнения.
Второй, не менее важный вопрос - отсутствие зависимости результатов отмены БДТ от ее методики. Конечный, а как было показано выше, и промежуточные (при использовании не временной, а "фармакокинетической" шкалы) результаты были в значительной степени сходными. Это явление позволяет предположить, что успешная отмена БДТ может проводиться одномоментно, при условии возможности постоянного мониторинга состояния пациента (например, при лечении в стационаре, включая дневной). Дополнительными факторами, определяющими благоприятную динамику состояния пациента в ходе первоначального "острого периода отмены", по нашему мнению, могут служить: отсутствие при ретроспективной оценке динамики состояния пациента на всем протяжении заболевания таких предрасполагающих факторов, как острые раптоидные тревожно-аффективные состояния, реакции с преобладанием выраженных нарушений эмоционально-драматического (гистрионного) круга, а также небольшие дозы принимаемых БДТ. При этом для указанной категории больных этот подход (одномоментная отмена) следует признать более оптимальным, чем пролонгация "острого периода отмены" БДТ на длительные сроки путем удлинения периода выведения препаратов, что поможет избежать дополнительного назначения "заместительной" терапии на период отмены.
Сведения об авторе
Денис Васильевич Ястребов - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отдела терапии психических и поведенческих расстройств
Место работы: ФГБУ "Федеральный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П. Сербского" Минздрава России, Москва
Почтовый адрес: 119991, г. Москва, Кропоткинский пер., д. 23
Телефон: (495) 637-40-00
e-mail: dvyastrebov@gmail.com