Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2015. № 3. С. 9-18.
Были идентифицированы более 100 типов вирусов папилломы человека (ВПЧ) - ДНК-содержащих членов семейства Papillomaviridae, более 40 из которых инфицируют аногенитальную область человека [1]. Среди женщин, имеющих одного полового партнера, около 46% сталкиваются с ВПЧ-инфекцией шейки матки в течение 3 лет после первого сексуального контакта, при этом между инфицированием ВПЧ и обнаружением поражения шейки матки проходит в среднем 2,6 мес [2]. Аногенитальные ВПЧ-инфекции в большинстве случаев протекают бессимптомно и локально, однако, если они не подвергаются самопроизвольной элиминации, то могут приводить к развитию интраэпителиальной неоплазии шейки матки или появлению остроконечных кондилом, а у лиц с генотипом ВПЧ высокого онкогенного риска (более 15 типов) - к развитию рака. Персистирующая инфекция вульвы, влагалища и ануса может привести к развитию интраэпителиальной неоплазии вульвы и влагалища и анальной интраэпителиальной неоплазии с возможной прогрессией до рака вульвы, влагалища и анального канала соответственно [3].
ВПЧ определяется в 99,7% случаев рака шейки матки (РШМ), в связи с чем РШМ может стать первым видом рака, вызываемым исключительно вирусной инфекцией [4]. Типы ВПЧ высокой степени риска обусловливают развитие РШМ практически в 100% случаев, рак вульвы и влагалища - в 40% случаев, рак анального канала - в 90% случаев, рак полового члена - в 40% случаев, раковые заболевания головы и шеи - в 26% случаев [5].
ВПЧ вызывает около 26 800 случаев рака и 15 000 смертельных исходов ежегодно в странах Европейского союза, около 27 000 случаев рака и 6 000 смертельных исходов в США. РШМ занимает второе место по распространенности среди женщин в возрасте 15-44 лет после рака молочной железы. Ежегодная заболеваемость РШМ на 100 000 женщин всех возрастов варьирует от 8,0 до 29,9 [6].
Типы ВПЧ высокой степени риска 16 и 18 обусловливают развитие РШМ примерно в 70% случаев, рака вульвы и влагалища - в 80% случаев, рака анального канала - в 92% случаев, рака ротовой полости - в 95% случаев, рака ротоглотки - в 89% случаев, рака полового члена - в 63% случаев. Типы ВПЧ 16 и 18 обусловливают развитие CIN I в 25-35% случаев и CIN II/III в 50-70% случаев [7]. Генотипы ВПЧ 6 и 11 считаются типами ВПЧ низкого риска, не вызывающими рак, однако в 90-100% случаев именно они обусловливают появление аногенитальных кондилом у мужчин и женщин. В то же время типы ВПЧ 6 и 11 связывают с развитием 9,3% случаев рака влагалища, 5% рака полового члена, плоскоклеточной карциномы полости рта, ротоглотки и гортани в 2,5 -5,1 и 0,5-1,6% случаев соответственно. Типы ВПЧ 6 и 11 также вызывают развитие респираторного папилломатоза [8].
Наличие несомненной взаимосвязи между персистирующей ВПЧ-инфекцией и аногенитальными раковыми заболеваниями и остроконечными кондиломами привело к созданию профилактических рекомбинантных вакцин против ВПЧ.
Лицензированы 2 профилактические ВПЧвакцины: Gardasil (Merck Sharp & Dohme) - четырехвалентная вакцина против ВПЧ 6, 11, 16, 18 типов - введена в конце 2006 г., и Cervarix (GlaxoSmithKline Biologicals) - двухвалентная вакцина против 16 и 18 типов ВПЧ - введена в 2007 г. Обе вакцины включают неинфекционные инактивированные субчастицы и защищают от ВПЧ высокого риска (16, 18), ответственных за более чем 70% случаев РШМ. Четырехвалентная вакцина также защищает от ВПЧ 6, 11 типов, являющихся причиной большинства случаев генитальных кондилом. В широкомасштабной фазе III исследований обе вакцины продемонстрировали профилактическую эффективность в более 90% случаев предраковых поражений, ассоциированных с 16 и 18 типами ВПЧ среди ВПЧ-негативных женщин.
Четырехвалентная вакцина продемонстрировала эффективность в отношении профилактики рака и предраковых поражений анального канала у мужчин.
Обе вакцины включают антигены, состоящие из L1-белков, специфичных к каждому типу ВПЧ, полученных с применением рекомбинантной технологии и образованных неифекционными вирусоподобными протеинами. Вирусоподобные частицы являются пустыми капсидами, по физическим и антигенным характеристикам практически идентичными с нативными вирионами ВПЧ; они не содержат ДНК и являются неинфекционными частицами.
В связи с тем, что вирусоподобные протеины не содержат вирусной ДНК, они не способны инфицировать клетки, вызывая или активируя заболевание [9].
ВПЧ-вакцины широко внедрены в Национальные календари прививок в большинстве развитых и развивающихся стран мира. К 2013 г. ВПЧ-вакцина уже стала частью национальных программ иммунизации более чем в 60 странах мира, включающих почти все страны Северной Америки и Западной Европы, вводимая трехкратно в течение 6-месячного периода. Параллельно 25 из 31 страны Европейского Союза ввели рутинную вакцинацию против ВПЧ в возрасте от 9 до 18 лет [10]. Девушки/ женщины, особенно девочки препубертатного периода, являются главной популяцией для ВПЧ-вакцинации в большинстве стран, где она введена. Несколько стран наряду с рутинной вакцинацией девочек вакцинируют мальчиков в рамках Национальных программ вакцинации.
Четырехвалентная вакцина показана для профилактики рака и предраковых поражений шейки матки, вульвы, влагалища, анального рака и аногенитальных кондилом у девочек и женщин от 9 до 45 лет, анального рака и аногенитальных кондилом у мальчиков и мужчин от 9 до 26 лет. Двухвалентная вакцина показана для профилактики ВПЧ-ассоциированных поражений шейки матки, вульвы, влагалища у девочек и женщин от 9 до 45 лет. В отношении иммуногенности двухвалентная вакцина индуцирует более высокий иммунный ответ по сравнению с четырехвалентной, что может быть связано с различной адъювантной системой, используемой в каждой вакцине. Значимость разницы значений уровней антител, наблюдаемой при сравнении двухвалентной и четырехвалентной ВПЧ-вакцин, не определена, поскольку какой-либо связи между уровнями антител и защитной эффективностью этих вакцин не установлено, и различий с точки зрения их эффективности не выявлено [11].
Эффективность обеих вакцин была изучена в ходе пре- и постлицензионных рандомизированных контролируемых исследований; первоочередной конечной точкой этих исследований была профилактика CIN II и более тяжелых поражений, на втором месте находилась профилактика типоспецифичной персистирующей инфекции и цервикальных поражений, ассоциированных с вакцинным типом ВПЧ, у молодых женщин. Долгосрочная защита ВПЧ-вакцин, как и любых новых вакцин, не может быть полностью предсказуема в связи с непродолжительностью проспективного периода наблюдения (до 9,3 лет в самых продолжительных исследованиях) и не всегда связана только с гуморальным иммунным ответом. Персистенция иммунного ответа к двухвалентной вакцине показана во многих исследованиях и, являясь суммарной характеристикой вакцины, составляет 8,9 лет со 100% частотой сероконверсии для ВПЧ 16 и 18 типа [12]. Клиническая эффективность в течение 8 лет и более после вакцинации продемонстрирована также в отношении четырехвалентной вакцины [13]. Долгосрочная эффективность (более 6,4 лет), продемонстрированная в одном из исследований, предполагает, что концентрация антител будет оставаться высокой по меньшей мере в течение 20 лет. Некоторые авторы разработали математическую модель, предполагающую даже более длительный иммунитет.
Метаанализ сравнения двухвалентной (исследование PATRICIA trial) и четырехвалентной (исследование FUTURE I/II) ВПЧ-вакцин в отношении перекрестной защитной эффективности для невакцинных типов ВПЧ показал следующее: эффективность двухвалентной ВПЧ-вакцины достоверно превышала эффективность четырехвалентной ВПЧ-вакцины в отношении персистирующей инфекции, связанной с типами ВПЧ 31 (р=0,003) и 45 (р=0,0003), и была номинально выше (статистически недостоверно) в отношении CIN II/III, вызываемой типами ВПЧ 33 и 45. При этом сравнение данных более продолжительных исследований (с последующим наблюдением до 9 лет) позволяет предположить, что перекрестная защитная эффективность двухвалентной вакцины в отношении персистирующей инфекции, связанной с типами ВПЧ 31 и 45, может со временем снижаться [15].
Четырехвалентная вакцина против ВПЧ вызывает относительно стойкий иммунитет у пациентов с системной красной волчанкой [16] и у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, получающих иммуносупрессивную терапию, и у ВИЧ1-инфицированных женщин, мужчин и детей [17].
Фаза III исследований, включающая более 4 000 мужчин, показала, что профилактическая вакцинация мальчиков и мужчин четырехвалентной вакциной может снижать частоту генитальных кондилом. Значительные результаты в снижении заболеваемости аногенитальными кондиломами в популяции были получены из множества стран, включивших четырехвалентную вакцину в программы массовой вакцинации. Австралия была первой страной, в которой плановая вакцинация против ВПЧ 6/11/16/18 типов четырехвалентной вакциной (Gardasil) была включена в 2007 г. в Национальную программу иммунизации, финансируемую государством. В результате уже через 4 года кондиломы практически исчезли в популяции молодых девушек до 21 года, а в 2011-2012 гг. появились первые данные о снижении частоты интраэпителиальных неоплазии шейки матки II-III степени у девушек до 18 лет.
Несмотря на то что риск инфицирования ВПЧ существенно выше среди молодых и сексуально активных женщин, женщины старше 25 лет также подвержены новой инфекции. Было изучено применение четырехвалентной вакцины у женщин в возрасте 27-45 лет. Высокий уровень защиты от инфекции и развития заболеваний, ассоциированных с вакцинными типами ВПЧ, был показан среди женщин, не инфицированных вакцинными типами ВПЧ. Результаты международных исследований (фаза III, VIVIANA) продемонстрировали, что профилактическое назначение четырехвалентной ВПЧ-вакцины 24-45-летним женщинам высоко эффективно, более того, данное исследование подтвердило, что вакцина высоко эффективна у женщин с доказанной ВПЧ-инфекцией (6, 11, 16, 18) в анамнезе, но без нее на момент вакцинации [19].
ВПЧ-вакцины предназначены к применению только в профилактических целях и не оказывают действия на активные ВПЧ-инфекции или установленные клинические заболевания.
Первичная вакцинация четырехвалентной вакциной лиц в возрасте 14 лет и старше включает в себя 3 дозы вакцины, вводимые на нулевом, 2-м и 6-м месяцах.
При необходимости применения альтернативной схемы вакцинации 1-ю и 2-ю дозы вакцины следует вводить с перерывом не менее 1 мес, а 2-ю и 3-ю дозы - с перерывом не менее 3 мес, при этом все 3 дозы вакцины должны быть введены на протяжении 1 года. В 2014 г. в ЕС была одобрена альтернативная схема 2-дозовой вакцинации (с введением доз на нулевом и 6-м месяцах) детей в возрасте 9-13 лет, обусловленная наблюдаемым у лиц младшего возраста более высоким иммунным ответом на четырехвалентную вакцину против ВПЧ по сравнению с более старшими лицами. При этом введение 3-й дозы вакцины необходимо, если 2-я доза вводится менее чем через 6 мес после введения первой дозы [20].
Вакцинацию ВПЧ-вакцинами не рекомендуется проводить в период беременности, несмотря на то, что случайное введение четырехвалентной вакцины беременным женщинам в рамках программы клинической разработки не вызывало каких-либо проблем безопасности. Введение четырехвалентной вакцины против ВПЧ безопасно для кормящих грудью женщин [20].
Четырехвалентную вакцину против ВПЧ можно вводить совместно с рекомбинантной вакциной против вируса гепатита В, вакциной АКДС и менингококковыми полисахаридными конъюгированными вакцинами, поскольку их совместное введение не оказывает достоверного влияния на иммунный ответ на любую из вакцин в исследуемых комбинациях [21, 22].
Необходимо помнить, что вакцинация не является альтернативой скринингу: вакцинированные лица подлежат плановому скринингу на заболевания шейки матки в соответствии с рекомендациями своей страны.
Несмотря на убедительные данные, касающиеся безопасности использования ВПЧ-вакцин, полученные в ходе широкомасштабных клинических и постмаркетинговых исследований, убежденность родителей в наличии серьезных побочных эффектов до сих пор остается серьезным барьером к проведению вакцинации.
Вакцины, одобренные к применению регуляторными полномочными органами, имеют доказанную безопасность и эффективность. Однако, подобно другим фармакологическим продуктам, вакцины полностью не лишены риска, и неблагоприятные исходы изредка наблюдаются после вакцинации. Хотя большинство неблагоприятных исходов минимальны, в некоторых случаях могут возникать более серьезные реакции. Поскольку вакцины назначаются здоровым индивидам, предполагается более высокий уровень безопасности по сравнению с другими лекарственными средствами. Для обеспечения длительного общественного одобрения вакцины и программ иммунизации крайне важно мониторирование случаев неблагоприятных исходов последующей вакцинации. Проанализированы результаты 7 рандомизированных контролируемых исследований, систематических обзоров и метаанализов. Все эти исследования оценивали исходы вакцинации, включая местные и системные неблагоприятные исходы, а также серьезные исходы, среди которых хронические и/или аутоиммунные заболевания и смерть.
Глобальный консультативный комитет ВОЗ по безопасности вакцин (ГККБВ) регулярно рассматривает данные о безопасности ВПЧ-вакцин. Комитет рассмотрел данные постлицензионного эпиднадзора из США, Австралии, Японии и производителей вакцины. Данные из всех источников по-прежнему дают позитивную картину относительно безопасности обеих вакцин.
В марте 2014 г. ГККБВ пришел к выводу, что обе ВПЧ-вакцины по-прежнему имеют отличные характеристики в отношении безопасности [40, 41].
Вакцины, подобно другим фармакологическим продуктам, подвергаются обширному тестированию, включающему оценку безопасности в 3 фазах клинических исследований среди людей до лицензирования. В обзоре Т. Agorastos и соавт. оценены долицензионные данные о более 60 000 женщин, получивших обе вакцины, участвовавших в различных исследованиях, посвященных изучению безопасности вакцин. Местные реакции в месте введения вакцины (боль, покраснение, отечность) наиболее часто регистрировались в группе вакцинированных по сравнению с плацебо. Системные неблагоприятные исходы, включая лихорадку, тошноту и головокружение, наблюдались с большей частотой, чем в группе плацебо [23].
Наиболее распространенным системным эффектом после вакцинации четырехвалентной вакциной (исследование Resinger и соавт.) были головная боль, лихорадка и боли в горле; однако не было отмечено значимого различия между группой вакцинированных и контрольной группой.
Отмечено очень мало серьезных вакцинассоциированных неблагоприятных исходов (менее 0,1%), и они не были более частыми, чем в группе получавших плацебо. Другой обзор, основанный на метаанализе, включившем 6 клинических исследований, описывает сходные результаты, демонстрируя, что случаи серьезных неблагоприятных исходов и смерти равноценны среди группы вакцинированных и плацебо (отношение шансов для серьезных неблагоприятных исходов 0,998 с 95% CI 0,87-1,14; для смертельных исходов 0,91 с 95% CI 0,39-2,14). В исследовании J. Paavonen и соавт. [24], касающемся безопасности двухвалентной вакцины, показано, что побочные эффекты (жар, головная боль, миалгия) встречались более часто в группе вакцинированных по сравнению с контрольной группой. Доля женщин с впервые выявленными хроническими заболеваниями и клинически значимыми медицинскими состояниями в течение периода наблюдения была сходна в обеих группах. Предлицензионные исследования сообщали о том, что местные и общие побочные эффекты регистрировались чаще в группе вакцинированных, чем в группе плацебо, однако большинство из них были транзиторными. Относительно серьезных неблагоприятных исходов после вакцинации различий выявлено не было. В фазе III двойного слепого мультицентрового рандомизированного плацебо-контролируемого исследования RiveraMedina частота возникновения серьезных неблагоприятных исходов была сопоставима при использовании обеих вакцин (1,1%) и в контрольной группе (1,3%) [25].
При сравнительном испытании ВПЧвакцин, в котором приняло участие более 1000 женщин в возрасте от 18 до 45 лет, местные реакции чаще наблюдались у тех, кому была введена бивалентная вакцина, по сравнению с получившими четырехвалентную вакцину. Среди реакций в месте инъекции были боль (92,9% после введения бивалентной вакцины и 71,6% после введения четырехвалентной), покраснение (44,3% после введения бивалентной вакцины и 25,6% после введения четырехвалентной) и отечность (36,5 и 21,8% соответственно) [42].
После распределения более 175 млн доз вакцин против ВПЧ и при увеличивающемся количестве стран, рекомендующих вакцинацию против ВПЧ в рамках календарей прививок, ГККБВ продолжает заверять в безопасности вакцин против ВПЧ.
Серьезные нежелательные явления (НЯ), которые были репортированы как потенциально тревожные сигналы, были детально изучены, но связи с ВПЧ-вакцинацией не обнаружено. Эти НЯ включали: синдром Гийена-Барре, судороги, инсульты, венозную тромбоэмболию, анафилактические и другие аллергические реакции [43-45].
Обзор исходов беременности среди женщин, непреднамеренно вакцинированных в течение беременности, не выявил никаких нежелательных исходов за пределами ожидаемых.
В проспективном когортном исследовании, включившем 2011 девочек и девушек от 9 до 17 лет, получивших по крайней мере 1 дозу четырехвалентной вакцины, отношение шансов для венозной тромбоэмболии (ВТЭ) составило 1,98. Во всех 5 подтвержденных случаях ВТЭ были обнаружены другие факторы риска развития ТЭ [30]. В постлицензионном исследовании Slade и соавт. было доложено о 56 случаях ВТЭ после вакцинации четырехвалентной вакциной с отношением шансов 0,2 случая на 100 000 доз. Женщины могут иметь сопутствующие факторы риска развития ВТЭ (применение оральных контрацептивов, наследственная отягощенность и др.) [31]. В 2 скандинавских исследованиях частота ассоциации между введением четырехвалентной вакцины и ВТЭ была 0,86 (95% CI, 0,55-1,36) и 0,77 (95% CI, 0,53-1,11) соответственно; таким образом, данные исследования не обнаружили повышения опасности возникновения ВТЭ после вакцинации четырехвалентной вакциной [32].
Синдром Гийена-Барре - острая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия, описываемая как наиболее распространенное неврологическое тяжелое НЯ после использования различных вакцин. Частота случаев данного синдрома после вакцинации четырехвалентной ВПЧ-вакциной была изучена многими авторами. Несмотря на данные некоторых исследований, описывающих более высокую частоту его возникновения у вакцинированных девочек [33], другие данные свидетельствуют, что развитие данного состояния после ВПЧ-вакцинации не имеет причинно-следственной связи [34]. Данные, полученные Центром по профилактике и контролю за заболеваниями (CDC), собранные в базе данных VAERS, показали, что доложенные случаи данного синдрома находятся в пределах ожидаемой частоты его развития в популяции. Прослежены отдаленные результаты использования более 600 000 доз четырехвалентной вакцины, среди которых не отмечено статистически значимого повышения частоты развития синдрома Гийена-Барре после вакцинации [35].
Системная красная волчанка (СКВ) является заболеванием, требующим назначения кортикостероидных препаратов в течение длительного времени, в связи с чем данная категория пациентов имеет повышенный риск персистирующей ВПЧ-инфекции, а значит, и развития интраэпителиальных поражений в сравнении со здоровыми женщинами. В связи с вышеперечисленным вакцинация против ВПЧ у пациенток с СКВ особенно значима.
Проспективное исследование 27 пациенток с СКВ после вакцинации четырехвалентной вакциной показало, что данная вакцина безопасна, хорошо переносима и иммуногенна у пациенток с СКВ [16].
Интерес к аутоиммунным и неврологическим состояниям, вызываемым ВПЧ-вакцинацией, был вызван данными, относящимися к другим вакцинам. В исследовании Arnheim-Dahlstrom было отмечено значимое повышение случаев трех неблагоприятных исходов (синдром Бехчета, болезнь Рейно, сахарный диабет 1-го типа), однако дальнейшие исследования не выявили доказательств их причинно-следственной ассоциации [36]. Два больших ретроспективных обсервационных когортных исследования 189 629 женщин, получивших по меньшей мере 1 дозу четырехвалентной вакцины, показали, что ни одно аутоиммунное состояние, выявленное во время исследования, не продемонстрировало какой-либо связи со временем вакцинации, дозой или возрастом [37].
По данным 5 рандомизированных клинических исследований четырехвалентной вакцины (фаза III), забеременели 2008 женщин (с известным исходом беременности) после получения вакцины и 2029 - после получения плацебо. Разница между группами вакцинации и плацебо по показателям живорождения, потери плода, внематочной беременности или врожденных аномалий не была достоверной, в том числе среди женщин, забеременевших в течение 30 дней периода вакцинации [38].
Промежуточный анализ данных за 5 лет не выявил никаких признаков нежелательного воздействия: из 1591 случая 1391 (87%) беременность завершилась рождением живых детей, 1314 (94%) из которых не имели врожденных пороков. Распространенность тяжелых врожденных пороков составила 2,4 на 100 живорожденных при фоновом уровне 2,7 на 100 живорожденных в популяции в целом. Частота гибели плода и самопроизвольного прерывания беременности составила 1,5 и 6,4% соответственно [39].
Таким образом, вакцинация против ВПЧ в сочетании со скрининговыми программами является эффективным средством значительного снижения заболеваемости РШМ. Профилактика РШМ и других заболеваний, ассоциированных с ВПЧ-инфекцией, является приоритетом общественного здравоохранения. Факторами, мешающими формированию такого признания, являются неосведомленность о ВПЧ и раке, отсутствие осознания рисков развития раковых заболеваний, опасения в отношении того, что вакцинация будет стимулировать сексуальную распущенность, боязнь нежелательных последствий, неуверенность в продолжительности вакцинной защиты.
Эффективность программ вакцинации против ВПЧ зависит от уровня охвата вакцинацией, который, в свою очередь, зависит от признания важности ВПЧ-вакцинации органами здравоохранения, врачами, вакцинируемыми лицами и их родителями.