Клопидогрел-СЗ (Clopidogrel-SZ)

Действующее вещество:КлопидогрелКлопидогрел
Аналогичные препараты:Раскрыть
  • Агрегаль
    таблетки внутрь
  • Деплатт®-75
    таблетки внутрь
  • Детромб®
    таблетки внутрь
  • Зилт®
    таблетки внутрь
  • Зилт®
    внутрь
  • Зилт®
    таблетки внутрь
  • Кардогрель®
    таблетки внутрь
  • Кардутол®
    таблетки внутрь
  • Клапитакс
    таблетки внутрь
  • Клопидекс®
    таблетки внутрь
  • Клопидогрел
    таблетки внутрь
  • Клопидогрел
    таблетки внутрь
  • Клопидогрел
    таблетки внутрь
  • Клопидогрел
    таблетки внутрь
  • Клопидогрел
    таблетки внутрь
  • Клопидогрел
    таблетки внутрь
  • Клопидогрел
    таблетки внутрь
  • Клопидогрел
    таблетки внутрь
  • Клопидогрел
    таблетки внутрь
  • ,
    ,
  • Клопидогрел
    таблетки внутрь
  • КЛОПИДОГРЕЛ ВЕЛФАРМ
    таблетки внутрь
  • Клопидогрел Д-р Редди'с
    таблетки внутрь
  • Клопидогрел Канон
    таблетки внутрь
  • Клопидогрел-АКОС
    таблетки внутрь
  • Клопидогрел-АКОС
    таблетки внутрь
  • Клопидогрел-Акрихин
    таблетки внутрь
  • Клопидогрел-ЛЕКСВМ®
    таблетки внутрь
  • Клопидогрел-Оксфорд
    таблетки внутрь
  • Клопидогрел-Рихтер
    таблетки внутрь
  • Клопидогрел-СЗ
    таблетки внутрь
  • Клопидогрел-ТАД
    таблетки внутрь
  • Клопидогрел-ТАД
    таблетки внутрь
  • Клопидогрел-Тева
    таблетки внутрь
  • Клопидогрел-ФПО®
    таблетки внутрь
  • Клопидогрел-Эдвансд
    таблетки внутрь
  • Клопилет
    таблетки внутрь
  • Лирта®
    таблетки внутрь
  • Лопирел
    таблетки внутрь
  • Лопирел
    таблетки внутрь
  • Пидогрел
    таблетки внутрь
  • Плавикс®
    таблетки внутрь
  • Плавикс®
    таблетки внутрь
  • Плавикс®
    таблетки внутрь
  • Плавикс®
    таблетки внутрь
  • Плагрил®
    таблетки внутрь
  • Таргетек®
    таблетки внутрь
  • Трокен®
    таблетки внутрь
  • Тромборель
    таблетки внутрь
  • Флюдер
    капсулы внутрь
  • Флюдер
    капсулы внутрь
  • Эгитромб®
    таблетки внутрь
  • Входит в перечень:ЖНВЛП
    Лекарственная форма:  таблетки, покрытые пленочной оболочкой
    Состав:

    1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

    действующее вещество: клопидогрела гидросульфат 97,9 мг в пересчете на клопидогрел - 75 мг

    вспомогательные вещества (ядро): лактоза безводная (лактопресс безводный) (сахар молочный) - 62,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая 112 - 67,9 мг, кроскармеллоза натрия (примеллоза) - 12,0 мг, кремния диоксид коллоидный гидрофобный (аэросил) - 9,8 мг, натрия стеарилфумарат - 5,2 мг, масло касторовое гидрогенизированное - 5,2 мг

    вспомогательные вещества (оболочка): спирт поливинило­вый - 4,60 мг, полисорбат-80 (твин-80) - 1,0 мг, тальк - 1,0 мг, титана диоксид Е 171 - 1,32 мг, алюминиевый лак на основе красителя азорубин (кармуазин) Е 122 - 0,08 мг.

    Описание:

    Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от розово­го до темно-розового цвета. На поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.

    Фармакотерапевтическая группа:Антиагрегантное средство
    АТХ:  

    B01AC04   Клопидогрел

    Фармакодинамика:

    Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для образования актив­ного метаболита, который подавляет агрегацию тромбоцитов, клопидогрел дол­жен метаболизироваться с помощью изоферментов системы цитохрома Р450 (СYР450). Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связыва­ние аденозиндифосфата (АДФ) с Р2Y12 рецептором тромбоцитов и последую­щую АДФ-опосредованную активацию комплекса GPIIb/IIIa, приводя к подавле­нию агрегации тромбоцитов. Благодаря необратимому связыванию, тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (приблизительно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости об­новления тромбоцитов.

    Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также ин­гибируется за счет блокады усиленной активации тромбоцитов высвобождаемым АДФ.

    Так как образование активного метаболита происходит при помощи изофермен­тов системы цитохрома Р450, некоторые из которых могут отличаться полимор­физмом или ингибироваться другими препаратами, не у всех пациентов возмож­но адекватное ингибирование агрегации тромбоцитов.

    При ежедневном приеме клопидогрела в дозировке 75 мг с первого же дня прие­ма отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбо­цитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40-60 %. После пре­кращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню, в среднем, в течение 5 дней.

    В ходе клинического исследования ACTIVE-А показано, что у пациентов с фиб­рилляцией предсердий, которые имели, как минимум, один фактор риска разви­тия сосудистых осложнений, но были неспособны принимать непрямые антикоа­гулянты, клопидогрел в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АСК) (по сравнению с приемом только одной АСК) уменьшал частоту вместе взятых ин­сульта, инфаркта миокарда, системной тромбоэмболии вне центральной нервной системы (ЦНС) или сосудистой смерти, в большей степени за счет уменьшения риска развития инсульта.

    Эффективность приема клопидогрела в сочетании с АСК выявлялась рано и со­хранялась до 5 лет. Уменьшение риска крупных сосудистых осложнений в груп­пе пациентов, принимавших клопидогрел в сочетании с АСК, наблюдалось в ос­новном за счет большего уменьшения частоты инсультов. Риск развития инсуль­та любой тяжести при приеме клопидогрела в сочетании с АСК снижался, а так­же наблюдалась тенденция к снижению частоты развития инфаркта миокарда в группе, получавшей лечение клопидогрелом в сочетании с АСК, но не наблюда­лось различий в частоте тромбоэмболий вне ЦНС или сосудистой смерти. Кроме этого, прием клопидогрела в сочетании с АСК уменьшал общее количество дней госпитализации по сердечно-сосудистым причинам.

    Переход с терапии мощным ингибитором рецепторов P2Y12 на лечение клопи­догрелом в сочетании с АСК после завершения острой фазы острого инфаркта миокарда (ОИМ) изучался в двух рандомизированных инициированных иссле­дователем клинических исследованиях (TOPIC и TROPICAL-ACS).

    В рандомизированном открытом клиническом исследовании TOPIC принимали участие пациенты, перенесшие ОИМ, которым выполнялось чрескожное коро­нарное вмешательство (ЧКВ). Пациенты, получавшие АСК и один из более мощных ингибиторов рецепторов P2Y12, у которых не развились неблагоприят­ные события в течение одного месяца, или были переведены на терапию фикси­рованной комбинацией АСК и клопидогрела (деэскалация двойной антитромбо- цитарной терапии (ДАТ)) или продолжили принимать ранее назначенные препа­раты (неизменная ДАТ).

    События, включенные в комбинированную первичную конечную точку (смерть от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), инсульт, экстренная реваскуляризация и кровотечения типа 2 или более тяжелые кровотечения по шкале BARC (Исследовательского академического консорциума по кровотече­ниям)), через один год после перенесенного ОИМ были зарегистрированы у 43 из 322 пациентов (13,4 %) в группе деэскалации ДАТ и 85 пациентов из 323 (26,3 %) в группе неизменной ДАТ (р < 0,01).

    Статистически значимое различие в основном обусловлено сокращением коли­чества случаев кровотечения, в том числе кровотечений, которые по шкале ВARC более или равны 2 (4 % в группе деэскалации и 14,9 % в группе, получав­шей неизмененную ДАТ), при этом не наблюдалось существенных различий в частоте ишемических осложнений (р = 0,36).

    В рандомизированное открытое клиническое исследование TROPICAL-ACS бы­ли включены 2610 пациентов с ОИМ, подтвержденным анализом на биомарке­ры, после проведения ЧКВ. Пациенты были рандомизированы в группы для по­лучения прасугрела (дни 0-14) или прасугрела (дни 0-7), а затем клопидогрела (дни 8-14) в комбинации с АСК.

    На 14-й день была проведена оценка функции тромбоцитов. Пациенты из первой группы терапии только прасугрелом продолжали принимать прасугрел в течение 11,5 месяца. У пациентов из группы замены терапии был выполнен анализ на высокую реактивность тромбоцитов (ВРТ). Пациенты с ВРТ ≥ 46 единиц были снова переведены на терапию прасугрелом, которую получали в течение 11,5 месяца. Пациенты с ВРТ < 46 единиц продолжили лечение клопидогрелом в дозе 75 мг/сутки в течение 11,5 месяца. Таким образом, в группе управляемой замены терапии пациенты получали или прасугрел (40 %) или клопидогрел (60 %). Все пациенты получали АСК, последующее наблюдение продолжалось в течение од­ного года.

    Первичная конечная точка включала комбинацию сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда, инсульта и кровотечения типа 2 или более тяжелые кровоте­чения по шкале ВARC. Исследование продемонстрировало отсутствие различий между группами по первичной конечной точке по критерию non inferiority. Управляемая замена терапии не привела к повышению риска развития ишемиче­ских осложнений (2,5 % в группе деэскалации и 3,2 % в контрольной группе), а также частоты кровотечений типа 2 или более по шкале BARC.
    Фармакокинетика:

    Всасывание

    При однократном и повторном приеме внутрь в дозировке 75 мг в сутки клопи­догрел быстро всасывается.

    Среднее значение максимальной концентрации (Cmax) неизмененного клопидо­грела в плазме крови (приблизительно 2,2-2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) достигается приблизительно через 45 мин после приема препарата. По данным экскреции метаболитов клопидогрела через почки его абсорбция со­ставляет приблизительно 50 %.

    Распределение

    In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный мета­болит обратимо связываются с белками плазмы крови (на 98 % и 94 %, соответ­ственно), и данная связь является ненасыщаемой до концентрации 100 мг/мл.

    Метаболизм

    Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидо­грел метаболизируется двумя путями: первый осуществляется с помощью эсте­раз и приводит к гидролизу клопидогрела с образованием неактивного произ­водного карбоксильной кислоты (85 % от циркулирующих метаболитов); второй путь осуществляется с помощью изоферментов цитохрома Р450.

    Первоначально клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являю­щегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела - тиольного производного клопидогрела. In vitro этот активный метаболит образу­ется, главным образом, с помощью изофермента CYP2C19, но в его образовании также участвуют некоторые другие изоферменты, включая CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный тиольный метаболит клопидогрела, выделенный в in vitro исследованиях, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, блокируя таким образом агрегацию тромбоцитов.

    Сmах активного метаболита клопидогрела после однократного приема его нагру­зочной дозы 300 мг в 2 раза превышает таковую после 4-х дней приема поддер­живающей дозы клопидогрела 75 мг. Сmах достигается приблизительно в течение 30-60 мин.

    Выведение

    В течение 120 ч после приема внутрь человеком 14С-меченого клопидогрела око­ло 50 % радиоактивности выводится через почки и приблизительно 46 % радио­активности выводится через кишечник. После однократного приема внутрь до­зировки в 75 мг период полувыведения (Т1/2) клопидогрела составляет приблизи­тельно 6 ч. После однократного приема и приема повторных доз клопидогрела Т1/2 его основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 ч.

    Фармакогенетика

    С помощью изофермента CYP2C19 образуются как активный метаболит, так и промежуточный метаболит - 2-оксо-клопидогрел. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, при исследовании агрега­ции тромбоцитов ex vivo, варьируют в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются не­функциональными. Аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85 %) и монголоидной расы (99 %). Другие аллели, с которыми связано отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются, аллелями генов CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19 должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции. Опубликованные частоты встречаемости фенотипов пациен­тов с низкой активностью изофермента CYP2C19 у пациентов европеоидной ра­сы составляют 2 %, у пациентов негроидной расы - 4 % и у монголоидной расы - 14 %. Существуют специальные тесты для определения имеющегося у пациен­та генотипа изофермента CYP2C19.

    По данным перекрестного исследования (40 добровольцев) с участием добро­вольцев с очень высокой, высокой, промежуточной и низкой активностью изо­фермента CYP2C19, каких-либо существенных различий в экспозиции активного метаболита и в средних значениях ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ), индуцированной АДФ, у добровольцев с очень высокой, высокой и про­межуточной активностью изофермента CYP2C19 выявлено не было. У добро­вольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 экспозиция активного ме­таболита снижалась на 63-71 % по сравнению с добровольцами с высокой актив­ностью изофермента CYP2C19. При использовании схемы лечения 300 мг нагру­зочная доза/75 мг поддерживающая доза (300 мг/75 мг) у добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 антитромбоцитарное действие снижалось со средними значениями ИАТ, составляющими 24 % (через 24 ч) и 37 % (на 5 день исследования) по сравнению с ИАТ, составляющими 39 % (через 24 ч) и 58 % (на 5 день исследования), у добровольцев с высокой активностью изофермента CYP2C19 и 37 % (через 24 ч) и 60 % (на 5 день исследования) у добровольцев с промежуточной активностью изофермента CYP2C19.

    Когда добровольцы с низкой активностью изофермента СYP2C19 получали пре­парат по схеме лечения 600 мг нагрузочная доза/150 мг поддерживающая доза (600 мг/150 мг), экспозиция активного метаболита была выше, чем при приеме по схеме лечения 300 мг/75 мг. Кроме этого, ИАТ составляло 32 % (через 24 ч) и 61 % (на 5 день исследования), что было больше такового у добровольцев с низ­кой активностью изофермента CYP2C19, получавших лечение по схеме 300 мг/75 мг, и было подобно таковому в группах пациентов с более высокой интен­сивностью CYP2C19-метаболизма, получавших лечение по схеме 300 мг/75 мг. Однако в исследованиях с учетом клинических исходов режим дозирования кло- пидогрела для пациентов этой группы (пациентов с низкой активностью изофер­мента CYP2C19) пока не установлен.

    Аналогично результатам данного исследования мета-анализ шести исследова­ний, в который вошли данные 335 добровольцев, получавших клопидогрел и находившихся в состоянии достижения равновесной концентрации, показал, что по сравнению с добровольцами с высокой активностью изофермента CYP2C19, у добровольцев с промежуточной активностью изофермента CYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась на 28 %, а у добровольцев с низкой активно­стью изофермента CYP2C19 - на 72 %, в то время как RAT было снижено с различиями в RAT на 5,9 % и 21,4 %, соответственно.

    Не проводилось оценки влияния генотипа CYP2C19 на клинические исходы у пациентов, получавших клопидогрел, в проспективных рандомизированных кон­тролируемых исследованиях. Однако на настоящий момент имеется несколько ретроспективных анализов. Результаты генотипирования получены в ходе сле­дующих клинических исследований: CURE, CHARISMA, CLARITY-TIMI 28, TRITON-TIMI 38 и ACTIVE-А, а также в нескольких опубликованных когортных исследованиях.

    В исследовании TRITON-TIMI 38 и 3-х когортных исследованиях (Collet, Sib-bing, Giusti) пациенты комбинированной группы с промежуточной или низкой активностью изофермента CYP2C19 имели более высокую частоту сердечно­сосудистых осложнений (смерть, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стента по сравнению с таковыми у пациентов с высокой активностью изофер­мента CYP2C19.

    В исследовании CHARISMA и одном когортном исследовании (Simon), увеличе­ние частоты сердечно-сосудистых осложнений наблюдалось только у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 (при их сравнении с пациентами с высокой активностью изофермента CYP2C19).

    В исследовании CURE, CLARITY, ACTIVE-A и одном из когортных исследова­ний (Trenk), не наблюдалось увеличения частоты сердечно-сосудистых осложне­ний в зависимости от интенсивности CYP2C 19-метаболизма.

    Особые группы пациентов

    Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела в особых группах паци­ентов не изучалась.

    Пациенты старше 75 лет: у добровольцев старше 75 лет при сравнении с моло­дыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Коррекция дозы не требуется.

    Детский возраст до 18 лет: клинические данные отсутствуют.

    Пациенты с нарушением функции почек

    После повторных приемов клопидогрела в дозировке 75 мг/сутки у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина (КК) от 5 мл/мин до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов бы­ло ниже (на 25 %) по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добро­вольцев, получавших клопидогрел в дозировке 75 мг в сутки.

    Пациенты с нарушением функции печени

    Не было значимых отличий в степени ингибирования АДФ-индуцированной аг­регации тромбоцитов после ежедневного приема клопидогрела в суточной дозе 75 мг в течение 10 дней у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами. Среднее время кровотечения также сопоставимо в обеих группах.

    Расовая принадлежность

    Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, обуславливающих промежуточную и низкую активность этого изофермента, отличается у предста­вителей различных расовых групп. Имеются ограниченные литературные дан­ные об их распространенности у представителей монголоидной расы, что не поз­воляет оценить у них значения генотипирования изофермента CYP2C19 для раз­вития ишемических осложнений.

    Показания:

    Вторичная профилактика атеротромботических осложнений:

    - У взрослых пациентов после недавно перенесенного инфаркта миокарда (с давностью от нескольких дней до 35 дней), недавно перенесенного ишемическо­го инсульта (с давностью от 7 дней до 6 месяцев) или при диагностированной окклюзионной болезни периферических артерий прием клопидогрела снижал частоту комбинированной конечной точки, включавшей повторный ишемиче­ский инсульт (с летальным исходом или без него), повторный инфаркт миокарда (с летальным исходом или без него) и иную сердечно-сосудистую смерть.

    - У взрослых пациентов с острым коронарным синдромом:

    • острый коронарный синдром без подъема сегмента SТ (нестабильная стенокардия/инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которые должны получать медикаментозное лечение, и пациентов, которым показано чрескож­ное коронарное вмешательство (со стентированием или без стентирования) или аортокоронарное шунтирование (АКШ). Прием клопидогрела снижал ча­стоту комбинированной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда или инсульт, а также частоту комбинированной ко­нечной точки, включавшей сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда, инсульт, рефрактерную ишемию.
    • острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента SТ. Прием клопидогрела сни­жал смертность от любых причин, а также частоту комбинированной конеч­ной точки, включавшей смерть, повторный инфаркт миокарда или инсульт.

    Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов с фибрилляиией предсердий (мерцательной аритмией)

    Показано, что у пациентов с фибрилляцией предсердий с повышенным риском сосудистых осложнений терапия непрямыми антикоагулянтами, являющимися антагонистами витамина К (АВК), связана с большей клинической пользой по сравнению с применением только АСК или комбинации клопидогрела с АСК в отношении снижения риска развития инсульта.

    Пациентам с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), имеющим, как минимум, один фактор риска развития сосудистых осложнений, которые не могут принимать АВК (например, при имеющемся особом риске развития кро­вотечения, неспособности пациента, по мнению лечащего врача, адекватно кон­тролировать МНО (международное нормализованное отношение) или в случае неприятия пациентом лечения АВК), для предотвращения атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, показан прием клопидо­грела в комбинации с АСК.

    Показано, что клопидогрел в комбинации с АСК снижал частоту комбинирован­ной конечной точки, включавшей инсульт, инфаркт миокарда, системную тром­боэмболию вне ЦНС или сердечно-сосудистую смерть, преимущественно за счет снижения частоты развития инсульта (см. раздел «Фармакодинамика»).

    Противопоказания:
    • Повышенная чувствительность к клопидогрелу или любому из вспомогатель­ных веществ препарата.
    • Тяжелая печеночная недостаточность.
    • Острое кровотечение, например, кровотечение из пептической язвы или внут­ричерепное кровоизлияние.
    • Редкая наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы и глюкозо­галактозная мальабсорбция.
    • Беременность и период грудного вскармливания (см. раздел «Беременность и период грудного вскармливания»).
    • Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).
    С осторожностью:
    • При умеренной печеночной недостаточности, при которой возможна предрасположенность к кровотечению (ограниченный клинический опыт применения);
    • при почечной недостаточности (ограниченный клинический опыт примене­ния);
    • при заболеваниях, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (в частности желудочно-кишечных или внутриглазных), и, в осо­бенности, при одновременном применении лекарственных средств, которые мо­гут вызвать повреждения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (та­ких как АСК и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)).
    • у пациентов, у которых имеется повышенный риск развития кровотечения: из-за травмы, хирургического вмешательства или других патологических состо­яний, а также у пациентов, получающих лечение АСК, гепарином, варфарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIа, НПВП, в том числе селективными ингиби­торами циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), а также другими лекарственными средства­ми, применение которых связано с риском развития кровотечений, селективны­ми ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Особые указания»).
    • при одновременном применении с лекарственными средствами, являющимися субстратами изофермента СYР2С8 (репаглинид, паклитаксел) (см. раздел «Вза­имодействие с другими лекарственными средствами»).
    • у пациентов с низкой активностью изофермента СYР2С19 (см. раздел «Фар­макокинетика» подраздел «Фармакогенетика», разделы «Способы применения и дозы», «Особые указания»).
    • при указаниях в анамнезе на аллергические и гематологические реакции на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, прасугрел) (возможность пере­крестных аллергических и гематологических реакций, см. раздел «Особые ука­зания»).
    • при недавно перенесенном преходящем нарушении мозгового кровообращения или ишемическом инсульте (при сочетании с АСК, см. раздел «Особые указа­ния»).
    Беременность и лактация:

    Беременность

    Исследования на животных не выявили ни прямых, ни непрямых неблагоприят­ных эффектов на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и пост­натальное развитие. Так как не всегда по результатам исследований на животных можно предсказать реакцию у человека, и вследствие отсутствия данных кон­тролируемых клинических исследований по приему клопидогрела беременными женщинами, в качестве меры предосторожности не рекомендуется прием клопи­догрела во время беременности, за исключением тех случаев, когда, по мнению врача, его применение настоятельно необходимо.

    Период грудного вскармливания

    В исследованиях на крысах было показано, что клопидогрел и/или его метаболи­ты выделяются с грудным молоком.

    Неизвестно, выделяется ли клопидогрел с грудным молоком человека. Так как многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком и существует риск развития потенциальных неблагоприятных явлений у ребенка, находящего­ся на грудном вскармливании, следует принять решение о прекращении грудно­го вскармливания или об отмене препарата с учетом необходимости его приме­нения для матери.

    Способ применения и дозы:

    Внутрь, независимо от приема пищи.

    Недавно перенесенный инфаркт миокарда, недавно перенесенный инсульт и диагностированная окклюзионная болезнь периферических артерий

    Рекомендуемая доза - 75 мг один раз в сутки.

    Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q)

    Лечение клопидогрелом следует начинать с однократного приема нагрузочной дозы 300 мг, а затем продолжать его прием в дозировке 75 мг один раз в сутки. Одновременно с клопидогрелом необходимо принимать АСК в дозировке от 75 до 325 мг 1 раз в сутки. В клиническом исследовании CURE большинство пациентов с острым коронарным синдромом дополнительно получали лечение гепарином.

    Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST

    Рекомендованная суточная доза клопидогрела составляет 75 мг однократно, и принимается вместе с АСК с применением или без применения тромболитиков. Прием клопидогрела можно начинать как с нагрузочной дозы, так и без неё (в исследовании CLARITY принималась нагрузочная доза 300 мг). У пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом должно начинаться без приема его нагрузочной дозы.

    Фибрилляция предсердий

    Клопидогрел следует принимать в суточной дозе 75 мг.

    В комбинации с клопидогрелом необходимо принимать АСК в дозировке 75-100 мг ежедневно (см. раздел «Фармакодинамика»).

    Фармакогенетика (пациенты с генетически обусловленной сниженной активностью изофермента CYP2C19)

    Низкая активность изофермента CYP2C19 связана с уменьшением антиагрегантного действия клопидогрела. Режим применения более высоких доз (600 мг - нагрузочная доза, затем 150 мг один раз в сутки ежедневно) у пациен­тов с низкой активностью изофермента СYР2С19 увеличивает антиагрегантное действие клопидогрела (см. раздел «Фармакокинетика» подраздел «Фармакоге­нетика»). У пациентов с низкой активностью изофермента СYР2С19 можно рассмотреть вопрос о применении более высоких доз клопидогрела. Точный режим дозирования для данной популяции пациентов в клинических исследованиях, учитывающих клинические исходы, не установлен.

    Особые группы пациентов

    Детский возраст до 18 лет: безопасность и эффективность применения препарата педиатрических популяциях не установлены.

    Пациенты старше 75 лет: коррекции дозы не требуется. У добровольцев старше 75 лет при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения.

    Пациенты с нарушением функции почек

    После повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сутки у пациентов с тяжелым поражением почек (КК от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов (25 %) было ниже по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако, удлинение времени кровотечения сравнимо с данными у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг в сутки.

    Пациенты с нарушением функции печени

    После ежедневного приема клопидогрела в течение 10 дней в суточной дозе 75 мг у пациентов с тяжелыми поражением печени ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов сравнимо с данными у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения было также сопоставимо в обеих группах.

    Пациенты различной этнической принадлежности

    Распространенность аллелей генов изофермента СYР2С19, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм клопидогрела до его активного метаболита, различается у представителей различных этнических групп (см. раздел «Фармакокинетика» подраздел «Фармакогенетика»). Имеются лишь ограниченные данные для представителей монголоидной расы по оценке влияния генотипа изофермента СYР2С19 на клинические результирующие события.

    Пол

    В небольшом исследовании, сравнивающем фармакодинамические свойства клопидогрела у мужчин и женщин, у женщин наблюдалось меньшее ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, но различий в удлинении времени кровотечения не было. В большом контролируемом исследовании САРRIЕ (клопидогрел в сравнении с АСК у пациентов с риском развития ишемических осложнений), частота клинических исходов, других побочных действий и отклонений от нормы клинико-лабораторных показателей была одинаковой как у мужчин, так и женщин.

    Побочные эффекты:

    Данные, полученные в ходе клинических исследований

    Безопасность клопидогрела изучена более чем у 44000 пациентов, в том числе более чем у 12000 пациентов, получавших лечение в течение года или более. В целом переносимость клопидогрела в дозе 75 мг/сутки в исследовании CAPRIE соответствовала переносимости АСК в дозе 325 мг/сутки, независимо от возрас­та, пола и расовой принадлежности пациентов. Ниже перечислены клинически значимые нежелательные явления, наблюдавшиеся в пяти больших клинических исследованиях: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A.

    Кровотечения и кровоизлияния

    Сравнение монотерапии клопидогрелом и АСК

    В клиническом исследовании CAPRIE общая частота всех кровотечений у паци­ентов, принимавших клопидогрел, и у пациентов, принимавших АСК, составила 9,3 %. Частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела и АСК бы­ла сопоставимой: 1,4 % и 1,6 %, соответственно.

    В целом частота развития желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, при­нимавших клопидогрел, и у пациентов, принимавших АСК, составляла 2,0 % и 2,7 %, соответственно, в том числе частота желудочно-кишечных кровотечений, потребовавших госпитализации, составляла 0,7 % и 1,1 %, соответственно.

    Общая частота кровотечений другой локализации при приеме клопидогрела по сравнению с приемом АСК была выше (7,3 % против 6,5 %, соответственно). Однако частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой (0,6 % или 0,4 %, соответственно). Наиболее часто сообща­лось о развитии следующих кровотечений: пурпура/кровоподтеки, носовое кро­вотечение. Реже сообщалось о развитии гематом, гематурии и глазных кровоиз­лияний (главным образом, конъюнктивальных).

    Частота внутричерепных кровоизлияний при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой (0,4 % или 0,5 %. соответственно).

    Сравнение комбинированной терапии клопидогрел+АСК и плацебо+АСК

    В клиническом исследовании CURE у пациентов, принимавших клопидо­грел+АСК, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо+АСК, наблю­далось увеличение частоты развития больших кровотечений (3,7 % по сравне­нию 2,7 %), и малых кровотечений (5,1 % по сравнению 2,4 %). В основном, ис­точниками больших кровотечений являлись желудочно- кишечный тракт (ЖКТ) и места пункции артерий.

    Частота развития угрожающих жизни кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел+АСК по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо+АСК, достоверно не различалась (2,2 % и 1,8 %, соответственно), частота развития фа­тальных кровотечений была одинаковой (0,2 % при обоих видах терапии). Частота возникновения не угрожающих жизни больших кровотечений была до­стоверно выше у пациентов, принимавших клопидогрел+АСК, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо+АСК (1,6 % и 1 %, соответственно), но частота развития внутричерепных кровоизлияний была одинаковой (0,1 % при обоих видах терапии).

    Частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел+АСК зависела от дозы АСК (< 100 мг: 2,6%; 100-200 мг: 3,5 %; > 200 мг: 4,9 %), как и частота раз­вития больших кровотечений в группе плацебо+АСК (< 100 мг: 2,0 %; 100-200 мг: 2,3 %; > 200 мг: 4,0 %). У пациентов, прекративших антитромбоци- тарную терапию более чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не от­мечалось учащения случаев развития больших кровотечений в течение 7 дней после вмешательства (4,4 % в группе клопидогрел+АСК и 5,3 % в группе плаце­бо+АСК). У пациентов, продолжавших антитромбоцитарную терапию в течение последних пяти дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих со­бытий после вмешательства составляла 9,6 % (в группе клопидогрел+АСК) и 6,3 % (в группе плацебо+АСК).

    В клиническом исследовании СLARITY частота больших кровотечений (опреде­ляемых, как внутричерепные кровотечения или кровотечения со снижением ге­моглобина > 5 г/дл) в обеих группах (клопидогрел+АСК и плацебо+АСК) была сопоставимой в обеих группах лечения (1,3 % против 1,1 % в группе клопидо­грел+АСК и группе плацебо+АСК, соответственно). Она была одинаковой в подгруппах пациентов, разделенных по исходным характеристикам и по видам фибринолитической терапии или гепаринотерапии.

    Частота возникновения фатальных кровотечений (0,8 % против 0,6 %) и внутри­черепных кровоизлияний (0,5 % против 0,7 %) при лечении клопидогрел+АСК и плацебо+АСК, соответственно, была низкой и сопоставимой в обеих группах ле­чения.

    В клиническом исследовании СОММIТ общая частота нецеребральных больших кровотечений или церебральных кровотечений была низкой и одинаковой (0,6 % в группе клопидогрел+АСК и 0,5 % в группе плацебо+АСК).

    В клиническом исследовании АСТIVЕ-А частота развития больших кровотече­ний в группе клопидогрел+АСК была выше, чем в группе плацебо+АСК (6,7 % против 4,3 %, соответственно). Большие кровотечения в основном были внече­репными в обеих группах (5,3 % против 3,5 %), главным образом, из желудочно- кишечного тракта (3,5 % против 1,8 %). В группе клопидогрел+АСК внутриче­репных кровоизлияний было больше по сравнению с группой плацебо+АСК (1,4 % против 0,8 %, соответственно). Отсутствовали статистически значимые различия между этими группами лечения в частоте возникновения фатальных кровотечений (1,1 % против 0,7 %) и геморрагического инсульта (0,8 % против 0,6 %).

    Нарушения со стороны крови

    В исследовании САРRIЕ, тяжелая нейтропения (< 0,45 • 109/л) наблюдалась у 4 пациентов (0,04 %), принимавших клопидогрел, и у 2 пациентов (0,02 %), при­нимавших АСК.

    У двух из 9599 пациентов, принимавших клопидогрел, наблюдалось полное от­сутствие нейтрофилов в периферической крови, которого не наблюдалось ни у одного из 9586 пациентов, принимавших АСК. Несмотря на то, что риск разви­тия миелотоксического действия при приеме клопидогрела является достаточно низким, в случае если у пациента, принимающего клопидогрел, наблюдается по­вышение температуры или появляются другие признаки инфекции, следует об­следовать пациента на предмет возможной нейтропении.

    При лечении клопидогрелом в одном случае наблюдалось развитие апластиче­ской анемии.

    Частота возникновения тяжелой тромбоцитопении (< 80 • 109/л) составила 0,2 % у пациентов, принимавших клопидогрел, и 0,1 % у пациентов, принимавших АСК, сообщалось об очень редких случаях снижения числа тромбоцитов ≤ 30 • 109/л.

    В исследованиях CURE и CLARITY наблюдалось сопоставимое количество па­циентов с тромбоцитопенией или нейтропенией в обеих группах лечения.

    Другие клинически значимые нежелательные реакции, наблюдавшиеся при про­ведении клинических исследований CARRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A

    Частота возникновения нежелательных реакций определялась в соответствии с классификацией Всемирной Организации Здравоохранения: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 и < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100); редко (≥ 1/10000 и < 1/1000); очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть подсчитана на основании имеющихся данных).

    Нарушения со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, головокру­жение, парестезия; редко - вертиго.

    Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - диспепсия, абдо­минальные боли, диарея; нечасто - тошнота, гастрит, вздутие живота, запор, рво­та, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки.

    Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь, кожный зуд.

    Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - увеличение времени кровотечения, снижение количества тромбоцитов в периферической крови; лейкопения, снижение числа нейтрофилов в периферической крови, эозинофилия.

    Постмаркетинговый опыт применения препарата

    Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна - случаи серьезных кровотечений, преимущественно подкожных, скелетно-мышечных, глазных кровоизлияний (конъюнктивальных, в ткани и сетчатку гла­за), кровотечений из дыхательных путей (кровохарканье, легочное кровотече­ние), носовых кровотечений, гематурии и кровотечений из послеоперационных ран и случаи кровотечений с летальным исходом (в особенности внутричереп­ных кровоизлияний, желудочно-кишечных кровотечений и забрюшинных кро­воизлияний); агранулоцитоза, гранулоцитопении, апластической анемии/панцитопении, тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), приобретенной гемофилии А.

    Нарушения со стороны сердца: частота неизвестна - синдром Коуниса (вазоспа­стическая аллергическая стенокардия/алллергический инфаркт миокарда), обу­словленный реакцией гиперчувствительности на клопидогрел.

    Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь; перекрестные аллергические и гематологи­ческие реакции с другими тиенопиридинами (такими как тиклопидин, прасугрел) (см. раздел «Особые указания»), аутоиммунный инсулиновый синдром (может приводить к серьезной гипогликемии, особенно у пациентов с HLA DRA4 серо­типом).

    Нарушения психики: частота неизвестна - спутанность сознания, галлюцинации.

    Нарушения со стороны нервной системы: частота неизвестна - нарушения вку­сового восприятия, агевзия.

    Нарушения со стороны сосудов: частота неизвестна - васкулит, снижение арте­риального давления.

    Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средо­стения: частота неизвестна - бронхоспазм, интерстициальная пневмония, эози­нофильная пневмония.

    Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: частота неизвестна - ко­лит (в том числе язвенный колит или лимфоцитарный колит), панкреатит, стома­тит.

    Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - гепатит (неинфекционный), острая печеночная недостаточность.

    Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - маку­лезно-папулезная эритематозная или эксфолиативная сыпь, крапивница, кожный зуд, ангионевротический отек, буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром лекарственной гиперчув­ствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), экзема, плоский лишай.

    Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: частота неизвестна - артралгия (боль в суставах), артрит, миалгия.

    Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна - гломерулонефрит.

    Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: частота неизвест­на - гинекомастия.

    Общие расстройства и нарушения в месте введения: частота неизвестна - лихорадка.

    Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна - отклонение от нормы лабораторных показателей функционального состояния печени, повы­шение концентрации креатинина в крови.

    Передозировка:

    Симптомы

    Передозировка клопидогрела может вести к увеличению времени кровотечения с последующими осложнениями в виде развития кровотечений.

    Меры по оказанию помощи при передозировке

    При появлении кровотечения требуется проведение соответствующих лечебных мероприятий. Антидот клопидогрела не установлен. Если необходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, то рекомендуется проведение переливания тромбоцитарной массы.
    Взаимодействие:

    Лекарственные средства, применение которых связано с риском развития крово­течения.

    Имеется повышенный риск развития кровотечения вследствие их потенциально­го аддитивного эффекта с клопидогрелом. Лечение следует проводить с осто­рожностью.

    Варфарин

    Хотя прием клопидогрела 75 мг/сутки не изменял фармакокинетику варфарина (субстрата изофермента CYP2C9) или МНО у пациентов, длительно получаю­щих лечение варфарином, одновременный прием клопидогрела увеличивает риск кровотечения в связи с его независимым дополнительным влиянием на свертываемость крови. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновре­менном приеме варфарина и клопидогрела.

    Блокаторы IIb/IIIа-рецепторов

    В связи с возможностью фармакодинамического взаимодействия между клопи­догрелом и блокаторами IIb/IIIa-рецепторов, их одновременное применение тре­бует осторожности, особенно у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения (при травмах и хирургических вмешательствах или других патоло­гических состояниях) (см. раздел «Особые указания»).

    Ацетилсалициловая кислота (АСК)

    АСК не изменяет ингибирующего АДФ-индуцируемую агрегацию тромбоцитов эффекта клопидогрела, но клопидогрел потенцирует влияние АСК на коллаген-индуцируемую агрегацию тромбоцитов. Тем не менее, одновременный с клопи­догрелом прием АСК по 500 мг 2 раза в день в течение одних суток не вызывал существенного увеличения времени кровотечения, вызываемого приемом кло­пидогрела. Так как между клопидогрелом и АСК возможно фармакодинамиче- ское взаимодействие, которое приводит к повышению риска кровотечения, при их одновременном применении следует соблюдать осторожность. Тем не менее, в клинических исследованиях пациенты получали комбинированную терапию клопидогрелом и АСК (75-325 мг один раз в сутки) до одного года.

    Гепарин

    По данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых доб­ровольцев, при приеме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина и не изменялось его антикоагулянтное действие. Одновременное применение ге­парина не изменяло антиагрегантного эффекта клопидогрела. Между клопидо­грелом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития кровотечений. При одновременном примене­нии следует соблюдать осторожность.

    Тромболитики

    Безопасность одновременного применения клопидогрела, фибрин-специфических или фибрин-неспецифических тромболитических средств и гепа­рина была изучена у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клиниче­ски значимых кровотечений была аналогична таковой, которая наблюдалась в случае совместного применения тромболитических средств и гепарина с АСК.

    Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

    В клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые поте­ри крови через ЖКТ. Однако в связи с отсутствием исследований по взаимодей­ствию клопидогрела с другими НПВП, в настоящее время не известно, имеется ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений при приеме клопидо­грела вместе с другими НПВП. Поэтому при одновременном применении НПВП, в том числе ингибиторов ЦОГ-2 с клопидогрелом, следует соблюдать осторож­ность (см. раздел «Особые указания»).

    Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)

    Так как СИОЗС нарушают активацию тромбоцитов и увеличивают риск развития кровотечения, при одновременном применении следует соблюдать осторож­ность.

    Мощные и умеренные ингибиторы изофермента СYР2С19

    Так как клопидогрел метаболизируется до образования своего активного мета­болита частично при помощи изофермента СYР2С19, применение лекарствен­ных средств, ингибирующих этот изофермент, может привести к уменьшению образования активного метаболита клопидогрела. Клиническое значение этого взаимодействия не установлено. В качестве меры предосторожности следует из­бегать одновременного применения клопидогрела и мощных или умеренных ин­гибиторов изофермента СYР2С19. Мощными и умеренными ингибиторами изофермента СYР2С19 являются омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, ци- метидин, карбамазепин, окскарбазепин, хлорамфеникол.

    Следует избегать одновременного применения с клопидогрелом ингибиторов протонной помпы, являющихся мощными или умеренными ингибиторами изо­фермента СYР2С19 (например, омепразола, эзомепразола) (см. раздел «Фарма­кокинетика, подраздел Фармакогенетика», раздел «Особые указания»). Если ин­гибиторы протонной помпы должны приниматься одновременно с клопидогре­лом, следует принимать ингибитор протонной помпы с наименьшим ингибиро­ванием изофермента СYР2С19, такой как пантопразол и лансопразол.

    Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими, одно­временно применяемыми лекарственными средствами, с целью изучения воз­можных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий, кото­рые показали, что:

    • при одновременном применении клопидогрела с атенололом и/или нифедипином клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось;
    • одновременное применение фенобарбитала и эстрогенов не оказывало существенного влияния на фармакодинамику клопидогрела;
    • фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их одновременном применении с клопидогрелом;
    • антацидные средства не уменьшали абсорбции клопидогрела;
    • фенитоин и толбутамид можно с безопасностью применять одновре­менно с клопидогрелом (исследование САРRIЕ). Маловероятно, что клопидогрел может влиять на метаболизм других лекарственных средств, таких как фенитоин и толбутамид, а также НПВП которые метаболизируются с помощью изофермента CYP2C9 цитохрома Р450;
    • ингибиторы АПФ, диуретики, бета-адреноблокаторы, блокаторы «мед­ленных» кальциевых каналов, гиполипидемические средства, коронарные вазоди- лататоры, гипогликемические средства (в т.ч. инсулин), противоэпилептические средства, гормонозаместительная терапия и блокаторы GPIIb/IIIa-рецепторов: в клинических исследованиях клинически значимых нежелатель­ных взаимодействий не выявлено

    Лекарственные средства, являющиеся субстратами изофермента CYP2C8

    Показано, что клопидогрел увеличивал системную экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев. Исследования in vitro показали, что увеличение систем­ной экспозиции репаглинида является следствием ингибирования изофермента CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогрела. Следует соблюдать осто­рожность при одновременном применении клопидогрела и лекарственных средств, метаболизирующихся с помощью изофермента CYP2C8 (например, ре­паглинида, паклитаксела) в связи с риском увеличения их плазменных концентраций.

    Опиоидные агонисты

    Как и в случае других пероральных ингибиторов P2Y12, одновременное приме­нение опиоидных агонистов может задерживать и уменьшать абсорбцию клопи­догрела, вероятно, из-за замедленного опорожнения желудка. Клиническое зна­чение данного взаимодействия неизвестно. Следует рассмотреть возможность назначения парентерального антиагрегантного препарата у пациентов с острым коронарным синдромом, требующих одновременного применения морфина или других опиоидных агонистов.

    Особые указания:

    При лечении клопидогрелом, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургического вмешательства, необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключе­ния признаков кровотечения, в том числе, и скрытого.

    В связи с риском развития кровотечения и нежелательных явлений со стороны крови (см. раздел «Побочное действие») в случае появления в ходе лечения кли­нических симптомов, подозрительных на возникновение кровотечения, следует срочно сделать общий клинический анализ крови, определить активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), количество тромбоцитов, показа­тели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования.

    Клопидогрел, как и другие антитромбоцитарные средства, следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотече­ния, связанный с травмами, хирургическими вмешательствами или другими па­тологическими состояниями, а также у пациентов, принимающих АСК, НПВП, в том числе ингибиторы ЦОГ-2, гепарин или ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа. Одновременное применение клопидогрела с варфарином может усилить риск кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном приме­нении клопидогрела и варфарина.

    Если пациенту предстоит плановая хирургическая операция, и при этом нет необходимости в антитромбоцитарном эффекте, то за 5-7 дней до операции при­ем клопидогрела следует прекратить.

    Клопидогрел удлиняет время кровотечения и должен применяться с осторожно­стью у пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к развитию кровотече­ний (особенно, желудочно-кишечных и внутриглазных). Препараты, которые могут вызывать повреждения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (такие как АСК, НПВП) у пациентов, принимающих клопидогрел, следует при­менять с осторожностью.

    Пациенты должны быть предупреждены о том, что при приеме клопидогрела (одного или в комбинации с АСК) для остановки кровотечения может потребо­ваться больше времени, а также о том, что, в случае возникновения у них не­обычного (по локализации или продолжительности) кровотечения, им следует сообщить об этом своему лечащему врачу. Перед любой предстоящей операцией и перед началом приема любого нового лекарственного препарата пациенты должны сообщать врачу (включая стоматолога) о приеме клопидогрела.

    Очень редко после применения клопидогрела (иногда даже непродолжительно­го) отмечались случаи развития тромботической тромбоцитопенической пурпу­ры (ТТП), которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающимися неврологическими расстрой­ствами, нарушением функции почек и лихорадкой. ТТП является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.

    Показано, что у пациентов с недавно перенесенным преходящим нарушением мозгового кровообращения или инсультом, имеющих высокий риск развития по­вторных ишемических осложнений, комбинация АСК и клопидогрела повышает частоту развития больших кровотечений. Поэтому такая комбинированная тера­пия должна проводиться с осторожностью и только в случае доказанной клини­ческой пользы от ее применения.

    Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии при приеме клопидо­грела. При подтвержденном изолированном увеличении АЧТВ, сопровождаю­щемся или не сопровождающемся развитием кровотечения, следует рассмотреть вопрос о возможности развития приобретенной гемофилии. Пациенты с под­твержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны наблюдаться и ле­читься специалистами по этому заболеванию и прекратить прием клопидогрела. У пациентов с низкой активность изофермента СYР2С19 при применении кло­пидогрела в рекомендуемых дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела и слабее выражено его антиагрегантное действие, в связи с чем при приеме обычно рекомендуемых доз клопидогрела при остром коронарном синдроме или чрескожном коронарном вмешательстве возможна более высокая частота развития сердечно-сосудистых осложнений, чем у пациентов с нормаль­ной активностью изофермента СYР2С19. Имеются тесты для определения гено­типа СYР2С19, которые могут быть использованы для помощи в выборе тера­певтической стратегии. Рассматривается вопрос о применении более высоких доз клопидогрела у пациентов, с низкой активностью СYР2С19 (см. раздел «Фармакокинетика» подраздел «Фармакогенетика», разделы «С осторожно­стью», «Способ применения и дозы»).

    У пациентов следует собирать анамнез на предмет имевшихся ранее аллергиче­ских и/или гематологических реакций на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, прасугрел), так как сообщалось о наличии перекрестных аллергических и/или гематологических реакций между тиенопиридинами (см. раздел «Побоч­ное действие»). Тиенопиридины могут вызывать умеренные и тяжелые аллерги­ческие реакции (такие как кожная сыпь, ангионевротический отек) или гемато­логические реакции (такие как тромбоцитопения и нейтропения). Пациенты, у которых ранее наблюдались аллергические и/или гематологические реакции на один из препаратов группы тиенопиридинов могут иметь повышенный риск раз­вития подобных реакций на другой препарат группы тиенопиридинов. Рекомен­дуется мониторинг перекрестных аллергических и/или гематологических реак­ций.

    В период лечения необходимо контролировать функциональное состояние пече­ни. При тяжелых поражениях печени следует помнить о риске развития геморра­гического диатеза.

    Прием клопидогрела не рекомендуется при остром инсульте с давностью менее 7 дней (так как отсутствуют данные по его применению при этом состоянии).

    Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

    Препарат Клопидогрел-СЗ не оказывает существенного влияния на способность к управлению автотранспортом и работу с техническими устройствами, требу­ющими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реак­ций.

    Форма выпуска/дозировка:

    Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 75 мг.

    Упаковка:

    По 10, 14 или 30 таблеток в упаковки ячейковые контурные из пленки ПВХ и фольги алюминиевой.

    По 30 таблеток в банки полимерные из полиэтилена низкого давления с крышками из полиэтилена высокого давления или во флаконы полимерные из полиэтилена низкого давления с крышками из полиэтилена высокого давления.

    Каждую банку, флакон, 3, 6 упаковок ячейковых контурных по 10 таблеток, 1, 2, 4 упаковки ячейковые контурные по 14 таблеток, 1, 2, 3 упаковки ячейковые контурные по 30 таблеток вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.

    Условия хранения:

    В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

    Хранить в недоступном для детей месте.
    Срок годности:

    3 года.

    Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

    Условия отпуска из аптек:По рецепту
    Регистрационный номер:ЛП-001884
    Дата регистрации:2012-10-24
    Дата окончания действия:2025-12-31
    Дата переоформления:2022-03-10
    Владелец Регистрационного удостоверения:
    Производитель:  
    Представительство:  
    Дата обновления информации:  2023-01-17
    Иллюстрированные инструкции
      Инструкции
      Вверх