Согласно современным представлениям, респираторный дистресс-синдром (РДС) новорожденных представляет собой заболевание легких, которое при естественном течении возникает при рождении или сразу после рождения и нарастает по тяжести в течение первых 2 сут жизни. Клинически РДС проявляется в виде цианоза, хрипящего дыхания, западения грудной клетки и тахипноэ. О развитии дыхательной недостаточности будет свидетельствовать изменения газового состава крови; диагноз может быть подтвержден путем рентгенографии органов грудной клетки, при ее проведении выявляются классическая картина затемнений по типу "матового стекла" и воздушные бронхограммы.
У выживших детей регресс симптомов начинается через 2-4 дня. РДС связан с дефицитом сурфактанта в альвеолах и структурной незрелостью легких и является, как правило, болезнью недоношенных новорожденных. Верификация РДС затруднена при профилактическом применении сурфактанта и очень раннем проведении вентиляции с постоянным положительным давлением в дыхательных путях (СРАР). Согласно определению Vermont Oxford Neonatal Network, РДС диагностируется у детей с PaO2 <50 мм рт.ст. (<6,6 кПа) при комнатном воздухе, при наличии центрального цианоза при комнатном воздухе или при необходимости в дополнительном введении кислорода для поддержания PaO2>50 мм рт.ст. (> 6,6 кПа), а также при наличии классической рентгенологической картины органов грудной клетки. При современной тактике раннего проведения терапии клиническая симптоматика может не достигать картины классического определения РДС, и диагностика на основании факта введения сурфактанта может быть ошибочно (гипердиагностика). Согласно данным EuroNeoNet, в 2010 г. частота РДС составляла 92% на сроке 24-25 нед беременности, 88% на 26-27-й неделе, 76% на 28-29-й неделе и 57% на 30-31-й неделе [1].
Несмотря на произошедший в последнее время прогресс в перинатальной помощи новорожденным детям с РДС, в отношении ряда терапевтических и профилактических стратегий при данном заболевании до настоящего время существуют противоречивые мнения. Получены убедительные данные, подтверждающие важную роль антенатального применения стероидов в профилактике РДС, однако до сих пор неясно, превышает ли польза проведения повторных курсов для респираторных исходов риск нежелательных краткосрочных и долгосрочных исходов. Многие методики, применяющиеся для стабилизации состояния недоношенных новорожденных при рождении, не имеют достаточной доказательной базы, включая введение кислорода и раздувание легких положительным давлением, и иногда могут вызывать неблагоприятные эффекты.
Заместительная терапия сурфактантом - решающая в терапии РДС. Большинство аспектов применения сурфактанта изучено в многоцентровых рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ), причем многие из них были проанализированы в систематических обзорах.
Сурфактанты произвели революцию в респираторной поддержке в течение последних 2 десятилетий - они снижали риск развития пневмоторакса и неонатальную смертность как при профилактическом применении [2], так и при проведении экстренной терапии [3] у новорожденных с РДС или риском РДС. Было проведено много РКИ для определения лучшего сурфактанта, оптимального времени первого и повторного введения препарата, однако вопрос о выборе лучшего препарата, оптимальной дозы и времени введения у детей с разным гестационным возрастом остается не до конца решенным. Кроме того, очень раннее применение СРАР привело к изменению показаний к профилактическому введению сурфактанта.
Избыточное воздействие дополнительного кислорода у недоношенных детей четко связано с развитием ретинопатии недоношенных (РН) и бронхолегочной дисплазии (БЛД). Колебания насыщения кислородом крови (SaO2) также связаны с увеличением частоты развития РН. Недавно был проведен ряд крупных исследований для определения эффективности и безопасности нижнего предела целевой SaO2 путем рандомизации детей в группы с целевой SaO2 85-89 или 91-95%. В первом опубликованном исследовании показано, что в группе детей с низкими значениями целевой SaO2 частота РН среди выживших пациентов была в 2 раза ниже, однако риск летального исхода был на 4% выше [4]. Промежуточный метаанализ данных 2631 младенца из Великобритании, Австралии и Новой Зеландии в исследовании BOOST II подтвердил полученные результаты, несмотря на то что увеличение смертности было выявлено только среди детей с гестационным возрастом менее 27 нед [5].
Цель механической вентиляции (МВ) легких - обеспечение приемлемой концентрации газов крови при минимальном повреждении легких и побочных эффектах для достижения оптимального дыхательного объема. Респираторная поддержка в виде МВ легких может спасти жизнь, однако может и вызывать повреждение легких, поэтому протоколы респираторной поддержки должны быть направлены по мере возможности на отказ от МВ путем использования неинвазивной респираторной поддержки, например СРАР.
Внутриутробная пневмония новорожденных может имитировать РДС. Наиболее частыми этиологическими факторами внутриутробной пневмонии являются стрептококки группы В, однако ее также могут вызывать
Escherichia coli и другие микроорганизмы. Поэтому считается правильной практикой проводить скрининг всех детей с РДС с помощью посева крови, а также обследовать детей на предмет наличия других симптомов сепсиса, таких, как нейтропения или повышение концентрации С-реактивного белка, и начинать лечение антибиотиками до получения результатов исследований. Такая тактика рутинного использования антибиотикотерапии является спорной, так как доказательства в ее поддержку отсутствуют, в то время как длительное эмпирическое применение антибиотиков у недоношенных детей связано с развитием нежелательных исходов, включая некротизирующий энтероколит (НЭК) [6, 7].
Для достижения наилучших исходов у детей с РДС необходимо оказание оптимальной поддерживающей терапии, включая поддержание нормальной температуры тела, проведение надлежащей инфузионной терапии, парентерального питания, лечение открытого артериального протока (ОАП) и поддержку кровообращения для адекватной перфузии тканей.
Цель терапии РДС заключается в проведении вмешательств, которые смогут максимально увеличить выживаемость новорожденных и минимизировать возможные побочные эффекты. За прошедшие 40 лет для профилактики и лечения РДС было разработано и изучено в клинических исследованиях множество различных стратегий и видов терапии; многие из них в настоящее время изучаются в систематических обзорах. В настоящем документе [8] приведено обновление двух предыдущих рекомендаций, опубликованных в 2007 [9] и 2010 гг. [10], после критического изучения наиболее современных данных, полученных к концу 2012 г. Повышены уровень доказательности и степень целого ряда рекомендаций. Использованные уровни доказательности и степени рекомендаций представлены в табл. 1.
Ниже представлены клинические рекомендации Консенсуса и их степень.
ПРЕНАТАЛЬНАЯ ПОМОЩЬ
(1) Женщины с высоким риском преждевременных родов и рождения глубоко недоношенных детей должны быть переведены в перинатальные центры, имеющие опыт терапии РДС (С).
(2) Клиницисты должны предлагать проведение одного курса пренатальной терапии кортикостероидами всем женщинам с риском преждевременных родов на сроке от 23 до полных 34 нед гестации (А).
(3) Второй курс антенатальной терапии кортикостероидами может проводиться в том случае, если после проведения первого курса прошло более 2-3 нед и при возрасте ребенка <33 нед гестации, в случае возникновения других акушерских показаний (А).
(4) Вопрос об антенатальной терапии кортикостероидами также необходимо рассмотреть у женщин, которым проводится плановое досрочное кесарево сечение (В).
(5) Терапия антибиотиками должна проводиться беременным с преждевременным разрывом плодных оболочек, так как это снижает риск преждевременных родов (А).
(6) Клиницисты должны рассмотреть вопрос о кратковременном назначении токолитических средств, чтобы сделать возможным проведение полного курса пренатальной терапии кортикостероидами и/или госпитализировать беременную женщину в перинатальный центр (В).
СТАБИЛИЗАЦИЯ СОСТОЯНИЯ В РОДИЛЬНОМ ЗАЛЕ
(1) При возможности следует отсрочить перевязку пуповины до 60 с, удерживая ребенка, ниже матери, для улучшения тока крови от плаценты к новорожденному (A).
(2) При проведении реанимации необходимо контролировать поступление кислорода с помощью смесителя.
Концентрация кислорода FiO2 21-30% применяется для первоначальной стабилизации состояния, коррекция в сторону увеличения или уменьшения должна проводиться на основании данных пульсоксиметрии на правом запястье с момента рождения для получения информации о частоте сердечных сокращений и сатурации гемоглобина кислородом SaO2 (B).
(3) У новорожденных, способных к самостоятельному дыханию, стабилизацию состояния начинают с проведения CPAP с давлением 5-6 см вод. ст., через маску или назальные канюли (A).
(4) Интубация должна проводиться у детей только при неэффективности вентиляции с положительным давлением через лицевую маску (A). Детям, нуждающимся в проведении интубации для стабилизации состояния, должен вводиться сурфактант (A).
(5) Во время стабилизации состояния в родильном отделении у детей в возрасте <28 нед гестации следует использовать пластиковые мешки или герметичное обертывание под инфракрасными обогревателями для снижения риска гипотермии (A).
(6) У детей, состояние которых было стабилизировано под инфракрасными обогревателями, необходимо контролировать состояния в течение 10 мин во избежание перегревания (A).
ТЕРАПИЯ СУРФАКТАНТОМ
(1) Новорожденным с РДС должны вводиться натуральные препараты сурфактанта (А).
(2) Тактика раннего экстренного введения сурфактанта должна быть стандартом терапии, однако в ряде случаев введение сурфактанта должно осуществляться в родильном зале, например у глубоко недоношенных новорожденных, матерям которых не проводилась антенатальная терапия кортикостероидами, или в случае необходимости проведения интубации для стабилизации состояния (А).
(3) Новорожденным с РДС должно осуществляться экстренное введение сурфактанта в начале заболевания. Проведение терапии по протоколу рекомендуется детям в возрасте <26 нед гестации при необходимом FiO2 >30%, детям в возрасте >26 нед при необходимом FiO2 >40% (B).
(4) При терапии РДС введение порактанта альфа в начальной дозе 200 мг/кг более предпочтительно, чем применение порактанта альфа в дозе 100 мг/кг или берактанта (А).
(5) Следует рассмотреть вопрос о целесообразности применения техники InSurE (INtubate-SURfactant-
Extubate, интубация-сурфактант-экстубация). Более доношенным новорожденным часто может быть выполнена экстубация с переводом на CPAP или на назальную вентиляцию с перемежающимся положительным давлением (NIPPV) сразу после введения сурфактанта, при этом необходимо провести клиническую оценку относительно переносимости данной процедуры для каждого новорожденного (B).
(6) Вторая, а иногда и третья доза сурфактанта должна вводиться при сохранении признаков РДС, таких, как сохраняющаяся потребность в кислороде и проведении МВ (А).
Для лечения новорожденных с РДС зарегистрировано несколько различных препаратов сурфактантов, включая синтетические (безбелковые) и натуральные, полученные из легких животных. Сурфактанты, в настоящий момент доступные на фармацевтическом рынке Европы, приведены в табл. 2.
ДОПОЛНИТЕЛЬНОЕ ВВЕДЕНИЕ КИСЛОРОДА ПОСЛЕ СТАБИЛИЗАЦИИ СОСТОЯНИЯ
(1) У недоношенных детей, получающих кислород, целевой диапазон SaO2 должен находиться в пределах 90-95% (В).
(2) Следует избегать колебаний SaO2 в постнатальном периоде (С).
(3) После введения сурфактанта следует избегать гипероксического пика посредством быстрого снижения FiO2 (C).
НЕИНВАЗИВНАЯ ИСКУССТВЕННАЯ ВЕНТИЛЯЦИЯ ЛЕГКИХ
(1) Использование СРАР следует начинать с момента рождения у всех младенцев с риском РДС, например, при гестационном возрасте до 30 нед, которым не требуется механическая вентиляция, и продолжать до оценки их клинического статуса (А).
(2) Система для проведения СРАР не имеет большого значения, однако конструкция должна включать короткие биназальные канюли или маску, и начальное давление должно составлять не менее 6 см вод. ст. (А). Затем можно индивидуализировать уровень положительного давления в конце выдоха РЕЕР в зависимости от клинического состояния пациента, оксигенации и перфузии (D).
(3) CPAP с ранним экстренным введением сурфактанта следует рассматривать как оптимальную тактику у младенцев с РДС (А).
(4) Данные исследования NIPPV можно учитывать при лечении детей, у которых СРАР-терапия оказалась неэффективной, для снижения риска неэффективности экстубации; однако это может не привести к значимым долгосрочным преимуществам (А).
Стратегии механической вентиляции
(1) МВ следует использовать для поддержания состояния младенцев в случаях, когда другие методы респираторной поддержки оказались неэффективными (В). Продолжительность МВ следует минимизировать, для того чтобы максимально снизить ее повреждающее действие на легкие (В).
(2) Следует использовать вентиляцию с целевым дыхательным объемом, так как это сокращает продолжительность вентиляции и снижает частоту БЛД (А).
(3) Высокочастотная осцилляторная вентиляция легких (HFOV) может быть эффективна в качестве экстренной терапии (B).
(4) При прекращении МВ целесообразно допустить некоторую степень гиперкапнии, при рН выше 7,22 (В).
(5) Следует избегать гипокапнии, так как она связана с повышенным риском БЛД и перивентрикулярной лейкомаляции (В).
(6) У младенцев с апноэ, а также для облегчения прекращения МВ следует применять кофеин (А). Следует также рассмотреть возможность применения кофеина у всех младенцев с высоким риском необходимости МВ, например, с весом при рождении менее 1250 г, которые находятся на неинвазивной вспомогательной искусственной вентиляции легких (В).
(7) Для облегчения экстубации у младенцев, которые оставались на МВ через 1-2 нед после рождения, следует рассмотреть вопрос о применении короткого курса терапии дексаметазоном в низких или очень низких дозах, с постепенным снижением дозы (A).
ПРОФИЛАКТИКА СЕПСИСА
(1) У младенцев с РДС лечение антибиотиками часто начинают до исключения сепсиса, однако необходимо использовать стратегию, которая позволит сузить спектр и минимизировать нежелательное воздействие. Обычный режим терапии включает пенициллин или ампициллин в комбинации с аминогликозидами (D). Лечение антибиотиками следует прекратить как можно скорее, как только будет исключен сепсис (С).
(2) В отделениях с высокой частотой инвазивных грибковых инфекций рекомендуется проводить профилактическое лечение флуконазолом у детей с массой тела (МТ) при рождении менее 1000 г или с гестационным возрастом 27 нед начиная с первого дня жизни в дозе 3 мг/кг 2 раза в неделю в течение 6 нед (А).
ПОДДЕРЖИВАЮЩАЯ ТЕРАПИЯ
Контроль температуры тела, инфузионная терапия и нутритивная поддержка
(1) Температуру тела следует поддерживать в диапазоне 36,5-37,5 ºC в течение всего времени (С).
(2) При лечении большинства детей следует начинать с внутривенного введения жидкости в дозе 70-80 мл/кг в день, на фоне пребывания в увлажненном инкубаторе, хотя некоторым очень глубоко недоношенным младенцам могут потребоваться более высокие дозы (D).
(3) Инфузионная терапия должна подбираться индивидуально, с учетом концентрации натрия в сыворотке крови и потери МТ (D).
(4) Потребление натрия в первые несколько дней жизни следует ограничить, и начать его введение после начала диуреза, под тщательным контролем водноэлектролитного баланса (В).
(5) Парентеральное питание следует начинать в первый день, во избежание замедления роста, и быстро увеличивать объем начиная с 3,5 г/кг в день белка и 3,0 г/кг в день липидов, по мере переносимости (С).
(6) Минимальное энтеральное питание также следует начать в первый день (В).
Контроль артериального давления, перфузии и ОАП
(1) Лечение артериальной гипотензии рекомендуется в случае, когда имеется подтверждение в виде слабой перфузии тканей (С).
(2) Концентрации гемоглобина должны поддерживаться в пределах нормального диапазона значений (D). Предполагаемое пороговое значение концентрации гемоглобина у новорожденных, находящихся на вспомогательном дыхании, составляет 120 г/л в 1-ю неделю, 110 г/л - во 2-ю неделю и 90 г/л в возрасте старше 2 нед после рождения.
(3) В случае, если принимается решение о попытке терапевтического закрытия ОАП, применение индометацина и ибупрофена обладает аналогичной эффективностью, однако при использовании ибупрофена получено меньше данных о развитии транзиторной почечной недостаточности и НЭК (А).
Препараты, используемые для поддержки артериального давления у новорожденных, приведены в табл. 3.
РАЗЛИЧНЫЕ АСПЕКТЫ
(1) При беременностях, сопровождаемых низким риском, плановое кесарево сечение не должно проводиться ранее чем в 39 нед беременности (В).
(2) Ингаляционная терапия оксидом азота не обладает преимуществами при лечении недоношенных детей с РДС (А).
(3) Терапия сурфактантом может применяться для улучшения оксигенации после легочного кровотечения, однако долгосрочные благоприятные эффекты отсутствуют (С).
(4) Заместительная терапия сурфактантом при прогрессирующей БЛД приводит только к кратковременным благоприятным эффектам и не может быть рекомендована (С).
Рекомендации, посвященные основным положениям пренатальной помощи, стабилизации состояния в родильном зале, респираторной поддержке (искусственной вентиляции легких) и применению сурфактанта, а также поддерживающей терапии, суммированы в табл. 4. Очередное обновление рекомендаций планируется через 3 года, т.е. в 2016 г. Представленные в табл. 4 рекомендации основаны на доказательствах, полученных в клинических исследованиях, систематических обзорах, а также на клиническом опыте по состоянию на конец 2012 г.
Сведения об авторе: Дмитрий Юрьевич Овсянников - доктор медицинских наук, заведующий кафедрой педиатрии ФГАОУ ВО "Российский университет дружбы народов" Минобрнауки России, место работы ГБУЗ "Морозовская детская городская клиническая больница" Департамента здравоохранения г. Москвы
e-mail: mdovsyannikov@yahoo.com