Ипилимумаб (Ipilimumab)

Ипилимумаб является рекомбинантным человеческим моноклональным антителом, связывающимся с цитотоксическим Т-лимфоцит-ассоциированным антигеном 4 (CTLA-4). CTLA-4 является ключевым регулятором активации Т-лимфоцитов. Ипилимумаб является ингибитором CTLA-4. Ипилимумаб блокирует тормозные сигналы каскада CTLA-4, увеличивая количество противоопухолевых Т-хэлперов, которые в свою очередь вызывают рост числа прямых Т-киллеров. Показано, что блокада CTLA-4 также уменьшает регуляторную функцию Т-клеток, что может приводить к усилению иммунного противоопухолевого ответа. Ипилимумаб может селективно уменьшать количество Т-регуляторных клеток в области опухоли, приводя к росту отношения противоопухолевых Т-хэлперов к Т-регуляторам, что способствует гибели опухолевых клеток.

Всасывание и общая характеристика. Фармакокинетику ипилимумаба изучали у пациентов с прогрессирующей меланомой, получавших ипилимумаб в дозах от 0,3 до 10 мг/кг каждые 3 недели, совокупно — 4 дозы. В изученном диапазоне доз максимальная и минимальная концентрации (Cмакс. и Cмин.), а также площадь под кривой «концентрация/время» (AUC) пропорциональны введенной дозе. При повторном введении каждые 3 недели клиренс не зависел от времени; минимальная системная кумуляция наблюдалась при индексе кумуляции 1,5 и менее. Равновесная концентрация ипилимумаба в плазме достигалась при введении 3-й дозы. При введении в дозе 3 мг/кг средняя минимальная равновесная концентрация ипилимумаба в плазме крови составляла 19,4 мкг/мл (коэффициент изменчивости 74,6%).

Распределение. Средний объем распределения при равновесной концентрации — 7,47 л (коэффициент изменчивости 10,1%).

Элиминация. Средний конечный период полувыведения составил 15,4 суток (34,4%); средний системный клиренс — 16,8 мл/ч (38,1%). Клиренс ипилимумаба возрастал при увеличении массы тела пациента, а также при повышении активности лактатдегидрогеназы; однако коррекции дозы в этих случаях не требуется. Клиренс не зависит от возраста и пола пациента, функции печени, функции почек, статуса физической активности пациента, статуса HLA-A2*0201, а также от предшествующей противоопухолевой терапии.

Особые группы. Площадь под кривой «концентрация/время» (AUC) у детей 12 лет и старше сопоставима с показателями у взрослых, получавших такую же дозу (мг/кг) препарата. Среднее геометрическое значение клиренса у детей 12 лет и старше составляло 8,72 мл/ч. При применении в комбинации с ниволумабом ниволумаб не оказывал влияния на клиренс ипилимумаба; в присутствии антител к ипилимумабу клиренс ипилимумаба не изменялся.

• Неоперабельная или метастатическая меланома у взрослых пациентов и детей 12 лет и старше (в виде монотерапии); неоперабельная или метастатическая меланома у взрослых пациентов старше 18 лет (в комбинации с ниволумабом) (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• Распространенный почечноклеточный рак у взрослых пациентов с промежуточным или плохим прогнозом, ранее не получавших лечение (в комбинации с ниволумабом) (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• Метастатический колоректальный рак с высоким уровнем микросателлитной нестабильности (MSI-H) или дефицитом репарации ошибок репликации ДНК (dMMR) после терапии фторпиримидином, оксалиплатином и иринотеканом у взрослых пациентов старше 18 лет (в комбинации с ниволумабом) (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• Метастатический или рецидивирующий немелкоклеточный рак легкого у взрослых пациентов старше 18 лет, ранее не получавших лечения, при отсутствии мутаций в генах EGFR или ALK (в комбинации с ниволумабом или с ниволумабом и двумя циклами платиносодержащей химиотерапии) (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• Гепатоцеллюлярный рак у взрослых пациентов старше 18 лет после предшествующей терапии ингибиторами тирозинкиназ (в комбинации с ниволумабом) (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• Неоперабельная злокачественная мезотелиома плевры у взрослых пациентов старше 18 лет, ранее не получавших лечения (в комбинации с ниволумабом) (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• Неоперабельный, распространенный, рецидивирующий или метастатический плоскоклеточный рак пищевода у взрослых пациентов старше 18 лет, ранее не получавших лечения, с экспрессией PD-L1 ≥ 1% (в комбинации с ниволумабом) (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)

• Гиперчувствительность к ипилимумабу.
• Беременность и период грудного вскармливания.

• Тяжелые аутоиммунные заболевания в активной стадии, при которых дальнейшая активация иммунной системы может представлять потенциальную угрозу жизни.
• Нарушение функции печени (активность печеночных трансаминаз в 5 раз или более превышает верхнюю границу нормы; концентрация билирубина более чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы).
• Пациенты с меланомой глаза, первичной меланомой ЦНС, активными метастазами в головной мозг.
• Пациенты, инфицированные ВИЧ, гепатитом В и С.
• Пациенты с исходным функциональным статусом по шкале ECOG > 1 и меланомой слизистых оболочек.
• Пациенты с аутоиммунными заболеваниями в анамнезе.

Беременность. Исследований применения ипилимумаба у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность препарата. Иммуноглобулин G1 может проникать через плацентарный барьер; последствия применения препарата на развитие плода не изучены. Применение ипилимумаба при беременности противопоказано. Во время лечения у женщин детородного возраста рекомендуется применение контрацепции.

Лактация. В исследованиях на приматах была обнаружена очень низкая концентрация препарата в грудном молоке. Нет данных о том, проникает ли ипилимумаб в грудное молоко женщин в период лактации. Согласно общим сведениям, секреция иммуноглобулина G в грудное молоко сильно ограничена, иммуноглобулин G обладает низкой биодоступностью при приеме внутрь. Ввиду ограниченного системного действия при грудном вскармливании не ожидается развития побочных эффектов у ребенка. Однако ввиду потенциальной опасности развития серьезных побочных реакций у ребенка применение ипилимумаба в период грудного вскармливания противопоказано.

Исследования по оценке влияния ипилимумаба на фертильность не проводились. Соответственно, эффект ипилимумаба на мужскую и женскую фертильность неизвестен.

Препарат должен вводиться под руководством врача, имеющего опыт лечения онкологических заболеваний. Вводится внутривенно в виде инфузии. Оценка функции печени и щитовидной железы должна проводиться перед началом курса, а также перед каждым введением препарата.

Монотерапия (неоперабельная или метастатическая меланома): 3 мг/кг каждые 3 недели в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут. Индукционный курс — 4 введения. Повторный курс (4 дозы) может быть назначен при прогрессировании заболевания у пациентов, достигших полного/частичного ответа или стабилизации не менее 3 месяцев после первого контрольного обследования.

Комбинация с ниволумабом (меланома): ипилимумаб 3 мг/кг каждые 3 недели с ниволумабом 1 мг/кг — 4 введения, далее монотерапия ниволумабом.

Комбинация с ниволумабом (распространенный почечноклеточный рак, метастатический колоректальный рак): ипилимумаб 1 мг/кг каждые 3 недели с ниволумабом 3 мг/кг — 4 введения, далее монотерапия ниволумабом.

Комбинация с ниволумабом (гепатоцеллюлярный рак): ипилимумаб 3 мг/кг каждые 3 недели с ниволумабом 1 мг/кг — 4 введения, далее монотерапия ниволумабом.

Комбинация с ниволумабом и платиносодержащей химиотерапией (НМРЛ): ипилимумаб 1 мг/кг каждые 6 недель с ниволумабом 360 мг каждые 3 недели и платиносодержащей химиотерапией каждые 3 недели (2 цикла).

Комбинация с ниволумабом (мезотелиома плевры): ипилимумаб 1 мг/кг каждые 6 недель с ниволумабом 360 мг каждые 3 недели до прогрессирования заболевания, развития непереносимой токсичности или не более 24 месяцев.

Комбинация с ниволумабом (плоскоклеточный рак пищевода): ипилимумаб 1 мг/кг каждые 6 недель с ниволумабом 3 мг/кг каждые 2 недели либо ниволумабом 360 мг каждые 3 недели.

Расчет дозы: общая доза (мг) = масса тела (кг) × прописанная доза (мг/кг). Объем препарата (мл) = общая доза (мг) / 5. Снижать или повышать дозу не рекомендуется; при иммуноопосредованных нежелательных реакциях возможны пропуск дозы или отмена препарата. Препарат разводят 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы до концентрации 1–4 мг/мл.

Дети. Применение не рекомендуется в рамках монотерапии у детей младше 12 лет и в рамках комбинированной терапии у пациентов младше 18 лет.

Инфекции и инвазии

Сепсис, септический шок, менингит (асептический), гастроэнтерит, дивертикулит, инфекции мочевыводящих путей, инфекции дыхательных путей — Нечастые

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования

Боль в опухоли — Частые

Паранеопластический синдром — Нечастые

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия, лимфопения — Частые

Нейтропения, тромбоцитопения, эозинофилия, гемолитическая анемия — Нечастые

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность — Нечастые

Анафилактические реакции (шок) — Очень редкие

Эндокринные нарушения

Гипопитуитаризм (включая гипофизит), гипотиреоз — Частые

Недостаточность функции надпочечников, гипертиреоз, гипогонадизм — Нечастые

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита — Очень частые

Гипокалиемия, дегидратация — Частые

Гипонатриемия, алкалоз, гипофосфатемия, синдром лизиса опухоли — Нечастые

Нарушения со стороны нервной системы

Спутанность сознания, периферическая сенсорная нейропатия, головокружение, головные боли, летаргия — Частые

Изменение психического статуса, депрессия, снижение либидо, синдром Гийена-Барре, обморок, краниальная нейропатия, отек мозга, периферическая нейропатия, атаксия, тремор, миоклонус, нарушение речи — Нечастые

Нарушения со стороны органа зрения

Нечеткость зрения, боль в глазах — Частые

Увеит, кровоизлияние в стекловидное тело, воспаление радужной оболочки глаза, снижение остроты зрения, ощущение инородного тела в глазу, конъюнктивит — Нечастые

Синдром Фогта-Коянаги-Харада — Очень редкие

Нарушения со стороны сердца

Аритмия, фибрилляция предсердий — Нечастые

Нарушения со стороны сосудов

Снижение артериального давления, гиперемия, «приливы» с ощущением жара — Частые

Васкулит, ангиопатия, периферическая ишемия, ортостатическая гипотензия — Нечастые

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка, кашель — Частые

Дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, инфильтрация легких, отек легких, пневмонит, аллергический ринит — Нечастые

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея, рвота, тошнота — Очень частые

Желудочно-кишечное кровотечение, колит, запор, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, абдоминальные боли — Частые

Перфорация желудочно-кишечного тракта (в том числе перфорация толстой кишки, тонкой кишки), перитонит, панкреатит (в том числе аутоиммунный), энтероколит, язва желудка, язва толстой кишки, эзофагит, кишечная непроходимость, воспаление слизистых оболочек, стоматит — Нечастые

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нарушение функции печени, повышение активности АЛТ, повышение активности АСТ, повышение концентрации общего билирубина в крови, повышение активности щелочной фосфатазы — Частые

Печеночная недостаточность, гепатит, гепатомегалия, желтуха, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы — Нечастые

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь, зуд — Очень частые

Дерматит, эритема, витилиго, крапивница, алопеция, ночная потливость, сухость кожи — Частые

Токсический эпидермальный некролиз (включая синдром Стивена-Джонсона), лейкоцитокластический васкулит, эксфолиация кожи, экзема, изменение цвета волос — Нечастые

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Миалгия, артралгия, костно-мышечная боль, мышечные спазмы — Частые

Ревматическая полимиалгия, артрит — Нечастые

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Почечная недостаточность, гломерулонефрит, ацидоз почечных канальцев — Нечастые

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Аменорея — Нечастые

Общие нарушения и реакции в месте введения

Усталость, реакции в месте введения, пирексия — Очень частые

Озноб, астения, отеки, боли, гриппоподобное состояние — Частые

Полиорганная недостаточность, реакции на введение препарата — Нечастые

Синдром системной воспалительной реакции — Редкие

Лабораторные и инструментальные данные

Снижение массы тела — Частые

Повышение концентрации креатинина в крови, повышение концентрации тиреотропного гормона в крови, снижение концентрации кортизола в крови, снижение концентрации адренокортикотропного гормона в крови, повышение активности липазы, повышение активности амилазы в крови, снижение концентрации тестостерона в крови — Нечастые

Аномальное содержание пролактина в крови — Редкие

Классификация частот: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100, <1/10), нечастые (≥1/1 000, <1/100), редкие (≥1/10 000, <1/1 000), очень редкие (<1/10 000).

Симптомы. Максимальная переносимая доза ипилимумаба не установлена. В клинических исследованиях использовались дозы препарата до 20 мг/кг включительно; при введении этой дозы очевидных токсических эффектов препарата не было выявлено.

Лечение. При передозировке лечение должно заключаться в симптоматической лекарственной терапии в соответствии с возникающими побочными реакциями при тщательном наблюдении за пациентом.

Глюкокортикостероиды

В связи с возможностью фармакодинамического взаимодействия следует избегать применения глюкокортикостероидов перед назначением терапии ипилимумабом. После начала терапии глюкокортикостероиды и другие иммунодепрессанты могут применяться для коррекции иммуноопосредованных побочных реакций. Применение системных глюкокортикостероидов после начала лечения препаратом не влияет на эффективность препарата.

Антикоагулянты

Известно, что антикоагулянты повышают риск желудочно-кишечных кровотечений. В связи с тем что это одна из побочных реакций препарата, пациенты, одновременно получающие ипилимумаб и антикоагулянты, должны находиться под тщательным наблюдением.

Иммуноопосредованные реакции. Ипилимумаб может вызывать тяжелые, в том числе с летальным исходом, побочные реакции, обусловленные влиянием на иммунную систему и специфическим механизмом его действия. Побочные реакции могут затрагивать желудочно-кишечный тракт, печень, кожу, нервную систему, органы эндокринной системы и другие системы органов. Они могут быть тяжелыми или жизнеугрожающими и развиваются обычно во время индукционной терапии, однако отмечены также случаи их появления спустя месяцы после введения последней дозы. При подозрении на развитие иммуноопосредованной реакции применение препарата прекращают с назначением глюкокортикостероидов; снижение дозы глюкокортикостероидов проводят медленно, в течение по меньшей мере 1 месяца.

Мониторинг. Перед каждым введением препарата и на протяжении всего курса лечения необходимо проводить обследование для выявления иммуноопосредованных нежелательных реакций, в том числе диареи и колитов. Следует определять активность печеночных трансаминаз и концентрацию билирубина, оценивать функцию щитовидной железы перед каждым введением. Пациенты должны находиться под непрерывным контролем (как минимум 5 месяцев после введения последней дозы).

Желудочно-кишечные реакции. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с целью выявления симптомов иммуноопосредованного колита или перфорации органов ЖКТ (диарея, повышение количества дефекаций, абдоминальные боли, примесь крови в кале). Сообщалось о цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции/реактивации у пациентов с кортикостероид-резистентным колитом.

Гепатотоксичность. Серьезные побочные реакции со стороны печени, в том числе летальная печеночная недостаточность, отмечались спустя 3–9 недель после начала терапии. При повышении АЛТ, АСТ или билирубина следует исключить иные причины и контролировать функцию печени.

Кожные реакции. Препарат следует назначать с осторожностью у пациентов с ранее отмечавшимися тяжелыми или жизнеугрожающими кожными реакциями. Отмечены случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза.

Эндокринные реакции. Препарат может вызывать гипофизит, гипопитуитаризм, недостаточность коры надпочечников, гипотиреоз. Основными симптомами являются головная боль и усталость; могут отмечаться нарушения полей зрения, изменения поведения, нарушение электролитного баланса, снижение артериального давления. При признаках симпато-адреналового криза показано немедленное внутривенное введение глюкокортикостероидов с минералокортикоидной активностью.

Реакция «трансплантат против хозяина» и отторжение трансплантата. У пациентов, получающих антитела, блокирующие рецептор CTLA-4, до или после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, может развиваться серьезная РТПХ, в том числе с летальным исходом. Терапия ипилимумабом может увеличить риск отторжения у реципиентов трансплантатов паренхиматозных органов.

Инфузионные реакции. Ипилимумаб может вызывать тяжелые инфузионные реакции. В случае развития тяжелой реакции инфузию следует прекратить. Можно рассмотреть вопрос о премедикации антигистаминными и жаропонижающими препаратами.

Совместное введение с вемурафенибом. Отмечалось бессимптомное повышение активности трансаминаз и концентрации билирубина при совместном применении ипилимумаба и вемурафениба; совместное применение не рекомендуется.

Ввиду возможного появления нежелательных реакций, таких как утомляемость, пациентам следует воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, в период лечения препаратом, до установления факта, что данные побочные реакции у них отсутствуют.