Гларгин 300 ЕД/мл (Туджео) у пациентов с сахарным диабетом типа 1 в реальной амбулаторной практике: клинические особенности практического применения

Аметов А. С., Невольникова А. О., Мишра О. А., Голубева Л. Б.
ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Минздрава России, Москва
30 мая 2018 г.
Действующие вещества:
Инсулин гларгин
МКБ-10:

IV.E10-E14.E11     Инсулиннезависимый сахарный диабет

При сахарном диабете типа 1 (СД1) в организме наблюдается абсолютный дефицит инсулина вследствие деструкции β-клеток, поэтому заместительная пожизненная инсулинотерапия на сегодняшний день является единственным методом лечения пациентов с данной патологией. Ведущая роль в формировании стабильного гликемического фона принадлежит базальному инсулину. Несмотря на очевидные преимущества уже имеющихся базальных аналогов инсулина, у многих пациентов с СД1 на фоне их применения по-прежнему наблюдаются выраженные суточные колебания уровня глюкозы и гипогликемии. В статье представлен клинический анализ применения инсулина гларгин с концентрацией 300 ЕД/мл (Туджео) у 70 пациентов с СД1 в реальной амбулаторной практике. Подробно описаны важные клинические особенности и точки контроля при переводе на Туджео, что даст возможность использовать новый препарат базального инсулина с максимальной эффективностью.
сахарный диабет типа 1, препараты базального инсулина, практическое применение, клинические особенности, Лантус, гларгин, Туджео

Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2017. № 3. С. 51-63.

Как известно, сахарный диабет типа 1 (СД1) - это нару­шение углеводного обмена, вызванное деструкцией β-клеток поджелудочной железы, приводящее к абсо­лютной недостаточности инсулина [1, 2]. Он был выделен как наиболее тяжелая форма сахарного диабета (СД) доста­точно давно, но под иными названиями: юношеский диабет, ювенильный диабет, ведь в подавляющем большинстве случаев дебют СД1 приходится на детский и подростковый возраст. Согласно статистическим данным, его доля в общей структуре СД составляет 10-15% [2, 3]. На первый взгляд доля невысока, но такое впечатление поверхностно: тяжесть этого заболевания, сложности терапии, высокая стоимость лечения и реабилитации, ранняя инвалидизация, а также высокая смертность больных с данной патологией делают СД1 значимой медико-социальной проблемой. Более того, за последние годы отмечена тенденция к увеличению заболева­емости СД1. Как показывают результаты эпидемиологических исследований, в России за 10 лет (2000-2009 гг.) зафикси­рован рост заболеваемости СД1 с 10,4 до 13,3 на 100 тыс. детского населения, с 12,0 до 15,6 на 100 тыс. подросткового населения и с 224,5 до 229,9 на 100 тыс. взрослого насе­ления [2]. Очевидно, что эти цифры заставляют относиться к СД1 с еще большей серьезностью.

Как уже упоминалось, при СД1 в организме развивается абсолютный дефицит инсулина. Поэтому пожизненная заме­стительная инсулинотерапия на сегодняшний день является единственным методом лечения пациентов с данной патоло­гией [1]. Для того чтобы полностью воспроизвести физио­логическую секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы, в настоящее время используется так называемая интенсифицированная инсулинотерапия. Она предполагает режим многократных инъекций с использованием базального и прандиального инсулина. Этот режим наилучшим образом позволяет поддерживать уровень глюкозы в крови у больного СД1, максимально приближая его к нормальным показателям. Надо четко понимать, что именно гипергли­кемия является основным пусковым фактором в каскаде метаболических поломок при СД1. Коморбидность, как пра­вило, возникает позже, вследствие плохого гликемического контроля. Напомним, что манифест СД1 в основном прихо­дится на молодой возраст, когда уровень общего здоровья человека еще достаточно высок. В связи с этим достижение целевой гликемии - обязательное условие, а также луч­шая профилактика развития и прогрессирования макро-и микрососудистых осложнений СД1. Данный постулат был убедительно доказан целым рядом многолетних исследова­ний. Наиболее известное из них, ставшее уже хрестоматий­ным, - это многоцентровое масштабное рандомизированное исследование Diabetes Control and Complication Trial (DCCT, 1993) [4]. Результаты DCCT наглядно показали, что хорошая компенсация углеводного обмена позволяет предотвратить или замедлить прогрессирование осложнений СД1: непролиферативной ретинопатии - на 54-76%; препролиферативной и пролиферативной ретинопатии, требующей лазерокоагуляции, - на 47-56%; микроальбуминурии - на 34-43%; нейропатии - на 57-69%; макрососудистых осложнений -на 41% [2]. Более того, анализ отдаленных исходов DCCT продемонстрировал удивительный феномен "метаболиче­ской памяти". Это подчеркивает, насколько важен хороший гликемический контроль в дебюте СД1, который существенно влияет на дальнейший прогноз заболевания у пациента.

Причины неудовлетворительного гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом типа 1

К большому сожалению, дать хороший старт и достичь целевой гликемии получается далеко не у всех больных СД1. Так, по данным Эндокринологического диспансера г. Москвы на ноябрь 2015 г., из всех пациентов с СД1, обра­тившихся туда за лечебной помощью, только у трети (38%) уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) был <7%; в 26% случаев уровень HbA1c находился в диапазоне 7-8%, а у 36% больных HbA1c превышал 8% [5]. Еще более печально, что эти цифры подтверждаются реальной клинической прак­тикой. Полагаем, каждый практикующий эндокринолог на собственном опыте знает, что добиться оптимальных показа­телей углеводного обмена у данной категории пациентов -это трудная задача, решение которой является и огромной победой, и большим искусством. О причинах плохого гликемического контроля можно рассуждать очень много, равно как и искать виновных. Безусловно, колоссальную роль в успешном лечении СД1 играют такие субъективные факторы, как клиническая позиция врача, степень мотивации боль­ного, а также их взаимодействие в тандеме. Не секрет, что многим пациентам, особенно со значительным стажем СД1, присущ некий нигилизм: они искренне считают себя докой в своей болезни, очень избирательно воспринимая рекомен­дации лечащего врача. Нередки случаи, когда такие боль­ные сами отказываются от нового лечения, проявляя недю­жинное упрямство. Основная причина их позиции: страх и опасения, как бы не стало хуже, - обусловлена жизненным опытом. Надо признать, что и взгляд врача зачастую замыливается от хронического неуспеха, это мешает посмотреть на больного с иной точки зрения и своевременно изменить лечебную тактику. Неудовлетворенность результатами лече­ния нередко порождает усталость и взаимное недоверие. Врачи начинают подозревать своих пациентов в несоблюде­нии рекомендаций и прочих "тяжких преступлениях" против собственного здоровья, а те перестают проводить самокон­троль, расслабляются, теряют мотивацию, обвиняя докторов в равнодушии и формализме. Формируется побочный круг, что еще больше отдаляет и врачей, и пациентов от заветной цели.

Помимо субъективных моментов, существуют и объектив­ные препятствия на пути к достижению целевых показате­лей углеводного обмена у пациентов с СД1. Они обусловлены непосредственно фармакокинетическими и фармакодинамическими особенностями различных препаратов инсулина. Одним из наиболее серьезных барьеров является гипоглике­мия. Угроза и страх ее развития не дают возможности врачам титровать до цели, а пациентов вынуждают сделать выбор в пользу хронической гипергликемии [3, 5-7]. Всегда сле­дует помнить, что причиной неудовлетворительного гликемического контроля могут стать различные нарушения техники инъекций. Они значительно искажают профиль дей­ствия инсулина, приводя к выраженным непредсказуемым колебаниям глюкозы в организме [8].

Физиологические аспекты действия базального инсулина

Если анализировать логику заместительной инсулинотерапии с точки зрения физиологического метаболизма глюкозы (а его при СД1 надлежит воссоздать искусственно), отчетливо видно, что ведущая роль в формировании ровной, стабильной гликемической кривой принадлежит именно базальному инсулину. Ведь его прототип - базальная секре­ция инсулина, является прочным фундаментом, положенным в основание различных механизмов действия этого гор­мона при регуляции гомеостаза глюкозы. Она поддерживает баланс между скоростью продукции глюкозы печенью и ее периферическим захватом глюкозозависимыми тканями в течение ночи и всего длительного периода между при­емами пищи. Кроме того, базальная инсулинемия обеспе­чивает состояние равновесия между продукцией глюкозы печенью и ее базальной утилизацией обязательными потре­бителями, в первую очередь головным мозгом и другими тканями [9]. Отсюда и "портрет" идеального базального инсулина: длительный (24-часовой и более) беспиковый стабильный профиль действия, воспроизводимая актив­ность изо дня в день, низкий риск гипогликемий, возмож­ность простой и быстрой титрации до целевой гликемии натощак, минимальное влияние на массу тела [3]. Эволюцию препаратов базального инсулина точно описывают слова Г. Форда: "Все можно сделать лучше, чем делалось до сих пор". Если в начале 1930-х гг. ученые разрабатывали инсулины с добавлением протамина и цинка для замедления вса­сывания из мест подкожных инъекций, то сегодня в клиниче­скую практику прочно вошли аналоги базального инсулина: гларгин 100 ЕД/мл (Лантус), детемир (Левемир) и деглудек (Тресиба).

Гларгин 100 ЕД/мл - первый аналог базального инсулина суточного действия

Гларгин 100 ЕД/мл (Лантус) стал первым аналогом инсу­лина длительного действия с однократным режимом введе­ния, внедренным в клиническую практику с 2000 г. [7]. Фармакокинетические и фармакодинамические преимущества гларгина над НПХ-инсулинами заключались в большей про­должительности действия, более ровном профиле "время-действие" и сниженной вариабельности [10-12]. Отметим, что последнее свойство чрезвычайно ценно для пациентов с СД1. Эффективность и долгосрочная безопасность гларгина были доказаны многочисленными отечественными и зарубежными исследованиями [3, 12]. Когда с 2003 г. гларгин 100 ЕД/мл (Лантус) стал широко применяться в Россий­ской Федерации для лечения СД1 и сахарного диабета типа 2 (СД2), эти научные данные подтвердились результатами практического использования. Действительно, и клиници­сты, и пациенты на собственном опыте четко ощутили про­рыв в лечении СД. Он заключался прежде всего в реальном снижении риска гипогликемий, в первую очередь ночных и тяжелых, что давало возможность гораздо чаще достигать целевых показателей глюкозы натощак и более ровного суточного гликемического профиля. Кроме того, уменьше­ние количества инъекций вследствие большей продолжи­тельности действия нового препарата очень облегчило как инициацию инсулинотерапии при СД2, так и жизнь больным СД на интенсифицированном режиме. Эти положительные качества, несомненно, существенно повысили качество жизни пациентов и приверженность назначенной терапии. И все же, несмотря на вышеперечисленные преимущества гларгина 100 ЕД/мл, дальнейшие клинические наблюде­ния показали, что его использование не всегда позволяло достичь компенсации углеводного обмена у пациентов с СД1 и СД2. Основным камнем преткновения также оста­вались гипогликемии, которые развивались при титрации дозы гларгина для достижения целевого уровня глюкозы натощак. Стало очевидно, что в ряде случаев гларгин 100 ЕД/мл демонстрировал длительность действия, мень­шую чем 24 ч. Это особенно прослеживалось у пациентов с СД1, не имеющих "подушки безопасности" в виде остаточ­ной инсулиновой секреции, что приводило к увеличению дозы прандиального инсулина или его дополнительным инъекциям для коррекции гипергликемии. Эти ограничения гларгина 100 ЕД/мл послужили логичным поводом к даль­нейшим разработкам и появлению инновационной формы - инсулина гларгина с концентрацией 300 ЕД/мл (Туджео СолоСтар®, "Санофи"), который с ноября 2016 г. в Россий­ской Федерации.

Фармакокинетика и фармакодинамика гларгина 300 ЕД/мл (Туджео)

Действующая активная молекула в обоих препара­тах, Лантусе и Туджео, одна и та же. Принципиальная раз­ница заключается в следующем: Туджео содержит в 3 раза больше единиц инсулина гларгина в 1 мл объема (300 ЕД/мл) по сравнению с препаратом Лантус (100 ЕД/мл). При инъ­екции Туджео под кожей образуется плотное компактное депо этого препарата. Поскольку скорость высвобож­дения молекул гларгина из депо пропорциональна пло­щади поверхности подкожного депо препарата, меньший объем преципитата Туджео обеспечивает более медленное и продолжительное поступление инсулина в системный кровоток по сравнению с Лантусом, имеющим больший объем преципитата. В этом и заключается секрет большей концентрации. Получаемый эффект - более равномер­ный фармакокинетический профиль Туджео в сочетании с большей продолжительностью действия, что дает возмож­ность строгого контроля гликемии в течение 24 ч и более [3, 8, 14]. Это было доказано результатами сравнительных исследований с использованием эугликемического клэмпа [12, 15, 16]. Они показали, что введение Туджео пациентам с СД1 по сравнению с Лантусом обеспечивает его более продолжительное, плавное всасывание и длительность дей­ствия (до 36 ч). А на практике увеличение продолжитель­ности действия позволяет пациентам при необходимости варьировать время инъекции препарата (до 3 ч от обычного времени введения в ту или иную сторону). Также Becker и соавт. продемонстрировали, что для препарата Туджео характерны низкая интра- и межиндивидуальная вариа­бельность, а также высокая воспроизводимость фармако-кинетического и фармакодинамического профилей [16]. Кроме того, в литературе появились сведения, что Туджео обеспечивает более стабильный и ровный профиль фармакодинамики/фармакокинетики в равновесном состоянии по сравнению с инсулином деглудек у пациентов с СД1 [18]. Итак, чтобы оценить клинические преимущества инноваци­онной формы гларгина на практике, была проведена серия клинических исследований EDITION с участием пациентов с СД1 и СД2. Она состояла из 6 исследований, объединенных схожим дизайном [3, 7]. Препаратом сравнения выступал Лантус. Исследование EDITION-1 показало, что у пациентов на базис-болюсном режиме инсулинотерапии применение Туджео было так же эффективно при достижении целевого гликемического контроля, как и Лантуса. Однако Туджео про­демонстрировал большую безопасность: его использование сопровождалось более низким риском развития ночных под­твержденных или тяжелых гипогликемий на 21% по сравне­нию с Лантусом [13]. Исследование EDITION-4, выполненное с участием пациентов с СД1, выявило, что риск гипогликемий (подтвержденных ночных и тяжелых) c начала исследования до 8-й недели (время наиболее активной титрации дозы) был ниже в группе Туджео. Важно отметить, что, согласно резуль­татам всей программы EDITION, дозы Туджео, необходимые для достижения целевой гликемии, были на 10-17% выше, чем Лантуса [19]. Нельзя не согласиться, что это наблюде­ние имеет огромное практическое значение. Также на фоне Туджео отмечалась меньшая прибавка массы тела по сравне­нию с таковой при приеме Лантуса. Результаты программы EDITION позволили сделать вывод, что использование Туджео у пациентов с СД1 и СД2 не менее эффективно, но более без­опасно по сравнению с Лантусом. На наш взгляд, эти выводы наглядно подтверждает интересная сравнительная работа по изучению эффективности и безопасности Туджео и Лантуса у пациентов с СД1 с непрерывным мониторингом глюкозы [6]. Данное исследование обнаружило несколько важных прак­тических аспектов. Так, Туджео лучше обеспечивает ста­бильный гликемический контроль в течение суток, тогда как Лантус имеет менее выраженную активность в последние 4 ч. Полагаем, во многом это объясняет повышение глюкозы в вечерние часы у наших больных с СД1 на фоне Лантуса, как и недостаточный контроль гликемии натощак при утренней инъекции данного инсулина. Кроме того, профиль средних концентраций глюкозы на фоне Туджео был более постоянным и стабильным, с меньшими колебаниями, независимо от вре­мени введения (утром или вечером), в отличие от Лантуса. Также риск ночных подтвержденных или тяжелых гипогликемий был существенно ниже при использовании Туджео по сравнению с Лантусом. Таким образом, вышеперечисленные исследования свидетельствуют о высокой эффективности и безопасности новой формы 300 ЕД/мл гларгина - Туджео. Безусловно, это внушает клиницистам большой оптимизм и надежду улучшить показатели углеводного обмена и каче­ство жизни у пациентов с СД1 и СД2. Однако не секрет, что в эпоху доказательной медицины многие клинические нюансы и подводные камни назначения любого препарата остаются вне поля зрения и постигаются только на практике. В этой работе представлен анализ собственного врачебного опыта применения Туджео в условиях обычного амбулатор­ного приема. Сразу оговоримся: мы не ставили своей зада­чей проведение сравнительного исследования двух препа­ратов базального инсулина. Ее цель - подробное описание тех клинических особенностей и практических моментов, возникших в нашей практике, которые помогут коллегам использовать Туджео максимально эффективно.

Материал и методы

Под нашим наблюдением находились 70 пациентов с СД1 (29 мужчин и 41 женщина), курируемых амбулаторно в ГБУЗ "Городская поликлиника № 220", ГБУЗ "Городская поликлиника № 5" и ГБУЗ "Городская поликлиника № 46" Департамента здравоохранения г. Москвы. Средний возраст пациентов - 41±14 лет, средняя продолжительность заболе­вания - 19±11 лет, медиана индекса массы тела (ИМТ) - 25,5± 2,4 кг/м2. Всем пациентам был назначен инсулин Туджео следующим образом: 62 (88%) человека были переведены с препарата Лантус, 8 (12%) - с инсулина детемир. Длитель­ность наблюдения в среднем составила 4,8 мес. Перевод с Лантуса на Туджео осуществляли согласно инструкции к препарату 1:1 с дальнейшей титрацией дозы. Динамику лечения оценивали по результатам самоконтроля показателей глюкозы, зафиксированных в дневниках, наличию и количеству гипогликемий, уровню HbA1c через 3 и 6 мес от начала терапии. В ряде случаев проводили непрерывный мониторинг глюкозы.

Статистические методы обработки: расчет средних и стандартных отклонений для непрерывных данных, частот и процентных долей для дискретных данных, методы параме­трической статистики по t-критерию Стьюдента для оценки достоверности результатов исследования ( m - ошибка репрезентативности, доверительные границы средних вели­чин, критерий достоверности t).

Результаты и обсуждение

Динамика HbA1c представлена на рис. 1. Средний уровень HbA1c до назначения Туджео составлял 8,2±0,9% [95% дове­рительный интервал (ДИ) 8,0-8,4; р<0,05]. На фоне терапии новым препаратом (через 3 мес после титрации дозы) он достоверно снизился до 7,6±0,7% (95% ДИ 7,4-7,8; р<0,05).

Вопреки нашим ожиданиям, основанным на результатах клинических исследований, на начальном этапе (при иници­ации терапии Туджео и титрации дозы) у большинства паци­ентов наблюдались определенные сложности, сопровождав­шиеся в том числе ухудшением гликемического контроля. Их анализ представлен на рис. 2.

Изменение дозы Туджео

Практически у всех наблюдаемых пациентов (63 чело­века, 90%) перевод на Туджео повлек за собой коррекцию предшествующей дозы базального инсулина.

Хотелось бы еще раз остановиться на фармакокинетике нового препарата в практическом преломлении: согласно инструкции, Туджео достигает равновесной концентрации в пределах терапевтического диапазона через 3-4 сут после ежедневного введения одной и той же дозы [20]. Поэтому оценивать эффективность конкретной дозы введенного инсу­лина тоже следует не сразу (на следующее утро), а не ранее 3-4-го дня, чтобы получить объективную клиническую картину.

По нашим наблюдениям, если доза предшествующего Лантуса была подобрана правильно, то доза Туджео, как правило, незначительно увеличивалась. Повышение дозы нового препарата в среднем на 3,3±1,7 ЕД потребовалось 49 (70%) пациентам, что совпадает с результатами, полу­ченными в EDITION-4 [19]. Предположительно, это связано с более низкой биодоступностью Туджео из подкожного депо, что сопровождается его более выраженной деструк­цией тканевыми пептидазами [3]. Пациенты должны быть предупреждены о возможном возрастании дозы, чтобы избежать возможных волнений. Практический опыт показы­вает, что даже обученные больные СД1, с легкостью (ино­гда даже чрезмерной) меняющие дозировку прандиального инсулина, боятся изменить дозу базального инсулина на протяжении длительного периода времени. В данной ситу­ации надо четко осознать (и объяснить своим пациентам), что преимущество нового препарата базального инсулина заключается в возможности выстроить заместительную инсулинотерапию еще более физиологично (и безопасно). Такая физиологичность Туджео позволяет сформировать у больных более ровный стабильный гликемический фон в течение всех суток и улучшить углеводный обмен в соче­тании со снижением риска гипогликемии.

Клинический случай № 1

Больная К., 55 лет, домохозяйка.

Клинический диагноз: СД1, индивидуальный целевой уровень HbA1c.<7%. Диабетическая дистальная полинейропатия сенсорно-моторной формы. Диабетическая непролиферативная ретинопатия OU. Артериальная гипертензия I ста­дии. Дислипидемия. Абдоминальное ожирение 1-й степени.

Жалобы: на периодические немотивированные колеба­ния гликемии, подъемы сахара до 14 ммоль/л, преимуще­ственно в вечерние часы; чувство тяжести в ногах.

Анамнез заболевания: страдает СД1 с 30 лет (25 лет). Прошла обучение в Эндокринологическом диспансере г. Москвы. Мотивирована на достижение компенсации, дисциплинирована. Находится на интенсифицированном режиме инсулинотерапии. Получает гларгин 100 ЕД/мл 26 ЕД/сут; аспарт по 8-14 ЕД 3 раза в день соответственно количеству принимаемых углеводов и показателю глюкозы перед приемом пищи; аторвастатин 20 мг, 1 таблетка, вече­ром; лозартан 25 мг/сут.

Объективный статус: состояние удовлетворительное. ИМТ - 30,4 кг/м2. Кожные покровы обычной окраски и влаж­ности. В местах инъекций инсулина уплотнений и гематом нет. Периферических отеков нет. Пульс - 68 в минуту, арте­риальное давление (АД) - 125/75 мм рт.ст.

Результаты лабораторного исследования: клинический анализ крови и мочи - без патологии. Биохимический ана­лиз крови: креатинин - 66 мкмоль/л; скорость клубочковой фильтрации (СКФ) - 81 мл/мин/1,73 м2; холестерин -4,1 ммоль/л; триглицериды - 0,76 ммоль/л. Динамика HbA1c представлена на рис. 3, гликемическая кривая (по дневнику самоконтроля) - на рис. 4. Несмотря на то что HbA1c нахо­дился в целевом диапазоне на протяжении длительного периода времени, обращали внимание колебания гликемии в течение суток. Более того, в вечерние часы (после ужина и перед сном) фиксировались необъяснимые подъемы гли­кемии, что наводило на мысль о недотягивании Лантуса и требовало увеличения дозы прандиального инсулина (в среднем на 4-6 ЕД) или его дополнительных инъекций через 2 ч после ужина и перед сном. Туджео был назначен 1:1 - 26 ЕД. На этом фоне произошли следующие изменения: на 5-й день показатели гликемии натощак увеличились от 8,6 до 11,3 ммоль/л, однако стали ровнее в течение суток без выраженных подъемов (рис. 5). Гипогликемий не было. Последовала титрация дозы Туджео (увеличение на 2 ЕД с шагом в 4 сут), и целевые показатели суточной глюкозы натощак (от 5,1 до 6,4 ммоль/л) были достигнуты на 30 ЕД. Более того, суточный гликемический профиль стал ровнее, без немотивированных скачков, уменьшились показатели глюкозы перед ужином и перед сном (стойко до 9 ммоль/л), что снизило потребность в прандиальном инсулине на 8-10 ЕД (в вечерние часы). Пациентка отметила, что на новом препарате инсулина стала чувствовать себя гораздо увереннее, аппетит стал меньше (особенно вечером), а шприц-ручка очень удобна в применении. Дополнитель­ным положительным моментом назначенной терапии стало снижение массы тела пациентки на 6 кг. Полагаем, это в том числе связано с уменьшением дозы аспарта. Заметим также, что первоначальная отрицательная динамика по показателю HbA1c на новом препарате была обусловлена тем, что больная в течение месяца боялась самостоятельно увеличить дозу Туджео. Прочитав на форумах в Интернете положительные отзывы о лекарстве, она искренне надеялась, что организм привыкнет и лекарство "заработает в полную силу".

Следует обязательно обращать внимание пациентов на шаг титрации - 3-4 сут, чтобы новая доза Туджео достигла равновесного состояния. Нередко пациенты, не увидев на глюкометре привычных нормальных показателей глюкозы, начинают ежедневно менять дозу базального инсулина по своему усмотрению. Нетрудно догадаться, что такая титрация может привести к выраженным колебаниям гликемии и увеличению частоты гипогликемий.

Уменьшение дозы Туджео

Коррекция дозы нового инсулина привела к ее сниже­нию в среднем на 4,6±2,7 ЕД у 14 (20%) человек.

У 6 пациентов нам потребовалось снизить дозу нового препарата относительно предшествующего Лантуса в сред­нем на 2,3±1,1 ЕД. Ретроспективная переоценка этих ситу­аций показала, что у пациентов доза Лантуса, с которой осуществлялся старт терапии, была избыточной. После уменьшения дозы нового базального инсулина показа­тели гликемии выровнялись. По нашему мнению, наиболее частыми причинами назначения завышенных доз инсулина являются нарушения техники инъекции. Это приводит к сни­жению его эффективности и, как следствие, к необоснован­ному увеличению дозы.

Очень важно определить стартовую дозу и при пере­воде с инсулина с 2-разовым режимом введения. В нашем наблюдении это был детемир (8 человек; 12%). Согласно инструкции, в таких ситуациях начальная доза Туджео составляет примерно 80% от суммарной суточной дозы предшествующего базального инсулина [20]. По нашему опыту, такие рекомендации правомочны в тех случаях, когда доза предшествующего инсулина была подобрана пра­вильно.

Клинический случай №2

Пациент Г., 23 года, служащий.

Клинический диагноз: СД1, индивидуальный целевой уровень HbA1c - 6,5%.

Жалобы: на колебания гликемии с частыми гипогликемиями (не менее 1 раза в сутки), которые пациент купирует самостоятельно, периодические головные боли.

Анамнез заболевания: страдает СД1 с 15 лет (8 лет). Обу­чен. Регулярно проходит обследование в городском эндо­кринологическом диспансере г. Москвы. Получает инсулинотерапию в интенсифицированном режиме: детемир 18 ЕД утром и 20 ЕД на ночь (суммарно 38 ЕД/сут) и аспарт по 8-12 ЕД 3 раза в день соответственно количеству при­нимаемых углеводов и уровню гликемии перед приемом пищи. Крайне консервативен, избирательно воспринимает рекомендации врача. Например, доза детемира оставалась постоянной на протяжении 5 лет (определена еще детским эндокринологом).

Объективный статус: состояние удовлетворительное. ИМТ - 21,3 кг/м2. Кожные покровы обычной окраски и влаж­ности. В местах инъекций - уплотнения на передней поверх­ности живота. Пульс - 78 в минуту, АД - 110/70 мм рт.ст.

Результаты лабораторного исследования: клинический анализ крови и мочи - без патологии. Биохимический анализ крови: креатинин - 84,8 мкмоль/л; СКФ - 97 мл/мин/1,73/м2; холестерин - 4,31 ммоль/л; триглицериды - 0,5 ммоль/л. Динамика HbA1c представлена на рис. 6, гликемии (по днев­нику самоконтроля) - на рис. 7. Как видно, HbA1c был далек от целевого диапазона с резким ухудшением в декабре 2016 г., а гликемическая кривая напоминала частокол. Частые гипогликемии перед приемами пищи и периодически в ран­ние утренние часы наводили на мысль об избыточной дозе детемира. После длительных уговоров (несмотря на плохой гликемический контроль) пациент был пере­веден на Туджео со стартовой дозой 25 ЕД (во избежание гипогликемий) и четкими рекомендациями по технике инъекций. На этом фоне показатели гликемии натощак и перед приемами пищи выросли до 7,5-9 ммоль/л, но без гипогликемий. Однако при дальнейшей титрации дозы (до 27 ЕД) вновь появилась тенденция к снижению показате­лей глюкозы, тогда как при введении 26 ЕД они постепенно стабилизировались. В целом, гликемический профиль стал гораздо ровнее, гипогликемии - гораздо реже, в основном они были обусловлены избыточной физической нагрузкой. Лечебный прогресс нашел отражение и в показателе HbA1c, который снизился сначала до 7,6%, достигнув промежуточ­ной цели (более резкое снижение было бы опасно), а затем до 7,1%. Изменение базы повлекло за собой и сопутствую­щую коррекцию дозы прандиального инсулина. В данном случае оптимальная доза Туджео составила 70% от суммар­ной дозы детемира. Это подчеркивает необходимость инди­видуального подхода с критической оценкой предшеству­ющей терапии, что поможет минимизировать количество ошибок.

Самостоятельное уменьшение назначенной дозы Туджео

Несмотря на подробную, по нашему мнению, предостав­ляемую информацию по новому препарату, 3 больных само­стоятельно уменьшили дозу инсулина в 3 раза, что привело к резкому подъему уровня глюкозы. Прочитав самостоя­тельно дома инструкцию по препарату, они решили, что врач просто забыл об этом упомянуть и приняли свои "меры предосторожности" по защите от передозировки инсулина. Полагаем, надо активно обращать внимание пациентов, что данная шприц-ручка рассчитана на такую концентрацию инсулина и не требует пересчета дозы лекарства.

Нарушение техники инъекции

Основываясь на собственных наблюдениях, мы можем с уверенностью сказать, что применение Туджео - это инди­катор, лакмусовая бумажка, позволяющая выявить различ­ные нарушения техники введения инсулина. На наш взгляд, это обусловлено его высокой концентрацией. Ведь если пре­парат и в норме имеет меньшую биодоступность вследствие длительного нахождения в подкожной жировой клетчатке, как указывают данные исследований, его введение в зону липодистрофии просто катастрофически ухудшит процесс всасывания инсулина в системный кровоток с резким повы­шением гликемии. При этом липодистрофии могут и не быть огромных размеров, видных невооруженным глазом. Доста­точно небольших участков уплотнения, которые пациенты пропускают. Кроме того, потеря капель инсулина при инъек­ции, которые многие привыкли считать незначительной, по факту оборачивается серьезным уменьшением дозы вводи­мого высококонцентрированного инсулина.

Как видно из данных, представленных на рис. 2, более чем у половины наших пациентов (39 человек; 56%), пер­воначальное ухудшение гликемического контроля было обусловлено теми или иными ошибками техники инъекции нового инсулина: введение в зоны липодистрофии, в мышцу (при использовании длинных игл), их редкая смена, вытека­ние инсулина из места инъекции при быстром удалении иглы. Это кажется удивительным, поскольку все больные СД1 были ранее обучены (даже неоднократно), им периодически на приеме проверяли места введения инсулина с обсуждением техники инъекций. Согласно отечественным рекомендациям, эту процедуру надлежит проводить не реже 1 раза в 6 мес [1]. Однако все врачи на практике убедились, что нередко паци­енты с СД1 считают себя очень опытными и знающими, а ошибок в технике делают ничуть не меньше, а иногда даже больше, чем больные СД2. Эти убеждения родом из детства, поэтому их очень непросто изменить. Например, 6 больных с длительным СД самостоятельно приобретали иглы длиной 8 мм, считая иглы длиной 4-6 мм детскими. Это и приводило к выраженным колебаниям гликемии вследствие периодиче­ского внутримышечного введения инсулина.

В связи с этим мы рекомендуем перед переводом на Туджео еще раз обсудить с пациентом технику введения инсулина, подчеркивая ее важность с точки зрения особен­ностей концентрации нового препарата, с обязательным осмотром места инъекций.

Средства введения инсулина Туджео

Поскольку инсулин столь высокой концентрации (300 ЕД в1 мл) в лечебной практике представлен впервые, при его назначении очень важно подробно обсудить средства введения данного препарата. В первую очередь речь идет о недопустимости использования инсулиновых шприцев U-100 для инъекций. Несмотря на то что в настоящее время многие инсулины выпускаются в предзаполненных шприц-ручках (как и Туджео), есть пациенты, которые в качестве средства введения инсулина по-прежнему применяют одно­разовые инсулиновые шприцы - "для надежности". Более того, немало наших больных, используя предзаполненные шприц-ручки как основные средства введения, из экономии добирают последние единицы инсулина из шприц-ручек одноразовыми инсулиновыми шприцами U-100 с последу­ющей инъекцией. И те, и другие зачастую даже не считают нужным информировать об этом лечащего врача, и это может ускользнуть от его внимания. В этом мы убедились при при­цельном опросе наших пациентов, переводя их с предше­ствующего базального инсулина на Туджео. В общей слож­ности 15 человек (а это каждый 5-й больной) в той или иной степени использовал инсулиновые шприцы U-100. Поэтому необходимо акцентировать их внимание на таких правилах техники безопасности, что позволит избежать фатальных ошибок.

Другие причины

Здесь объединены разнообразные случаи (10 человек, 14%), когда претензии пациентов к Туджео и обвинения в его неэффективности не совпадали с результатами объективного обследования. Например, несколько пациентов категориче­ски заявили, что новый инсулин не работает. При опросе выяснилось, что уровень глюкозы натощак у них снизился до целевого без гипогликемий (в дневнике самоконтроля -от 6,4 до 7 ммоль/л). Учитывая предшествующие показа­тели (от 3,1 до 9 ммоль/л), результаты были прекрасными. И в целом гликемический профиль стал ровнее, без выра­женных перепадов "утро-вечер", как было на Лантусе, осо­бенно при задержке с временем его инъекций. Однако боль­ные были недовольны тем, что применение нового препарата не достигло цели моментально и потребовало определен­ных усилий и времени (более качественный самоконтроль и т.д.). Складывалось впечатление, что речь идет о волшеб­ном эликсире. По нашему мнению, это можно объяснить тем, что у каждого пациента с СД1 периодически наступает усталость от своей болезни и им очень хочется чуда в виде нового лекарства или устройства, где одно нажатие решает все проблемы навсегда.

Нередки ситуации, когда претензии и неудовлетворен­ность результатами лечения возникает потому, что пациент не представляет своей индивидуальной цели. Он знает, что "плохой сахар - это плохо, а хороший - это хорошо", но без конкретных цифр, что и приводит к разочарованию.

Так, одна пациентка была уверена, что Туджео ей не подходит. Ранее она получала Лантус 12 ЕД/сут, лизпро по 4-8 ЕД перед приемами пищи. Цифры дневника само­контроля показывали, что пациентка постоянно баланси­рует на грани гипогликемии, в первую очередь натощак и перед приемами пищи (рис. 8). Кроме того, периодически в вечерние часы отмечались необъяснимые подъемы глю­козы (до 20 ммоль/л). Учитывая возраст (65 лет), дли­тельность заболевания (23 года), род занятий (тренер по фигурному катанию), осложнения СД (препролиферативная ретинопатия OU с лазерокоагуляцией OD в 2012 г.), наличие тяжелых гипогликемий в анамнезе, было понятно, что подобный гликемический перфекционизм опасен. На фоне Туджео в той же дозе (12 ЕД) отмечалась реальная положительная динамика: гликемия натощак и перед при­емами пищи возросла, оставаясь в целевом диапазоне (от 5,9 до 7,3 ммоль/л), гипогликемии не регистрировались. Однако пациентка очень расстраивалась, что "такого высо­кого сахара перед едой у нее никогда не было". Потребова­лись дополнительные разъяснения что такое хорошо и что такое плохо в сочетании с незначительным увеличением дозы прандиального инсулина, чтобы больная пересмотрела свое отношение к Туджео. После 4 мес привыкания паци­ентка резюмировала свое новое лечение словами: "Мне стало гораздо спокойнее. Я перестала бояться ночей, лиш­ний раз подвигаться на тренировках. И вечером сахар ста­бильнее, без непонятных скачков".

Таким образом, анализ собственного опыта использова­ния Туджео убеждает нас в том, что перед началом терапии чрезвычайно важно провести клиническую "перезагрузку": критически проанализировать предшествующую тера­пию, еще раз совместно с пациентом определить индиви­дуальные цели лечения и критерии эффективности нового препарата, обсудить технику инъекций с осмотром. Это очень поможет как при определении правильного старта терапии, так и для адекватной оценки динамики лечения. Обязательно следует вовлекать больных в процесс своего лечения, без их участия успех лечения весьма сомнителен. Мы неоднократно наблюдали, как даже самые безнадеж­ные с точки зрения дисциплины больные, начинали активно включаться, отметив прогресс в показателях глюкозы и улуч­шение самочувствия.

Заключение

На сегодняшний день в практической медицине по­явился гларгин 300 ЕД/мл (Туджео) - инновационная форма аналога инсулина суточного действия с большей концентра­цией инсулина в единице объема (300 МЕ/мл). По сравне­нию со своим предшественником - Лантусом он действует так же эффективно, но более физиологично, максимально приближаясь по своим характеристикам к базальной секреции инсулина. Это и определяет клинические преимуще­ства нового препарата: формирование ровного стабиль­ного гликемического профиля в сочетании со снижением риска гипогликемий, большая продолжительность действия (до 36 ч), что позволяет варьировать время инъекции.

Но для их успешной реализации при лечении пациентов с СД1 очень важен клинический комплексный подход, который подразумевает грамотный анализ предшествующей терапии, активную работу в команде "врач-пациент" и критическую оценку динамики лечения.

Сведения об авторах

Аметов Александр Сергеевич

Cтепень/зв.: заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

Должность: заведующий кафедрой эндокринологии и диабетологии, член Правления Российской ассоциации эндокринологов

Место работы: ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Минздрава России, Москва

e-mail: alexander.ametov@gmail.com

Невольникова Анна Олеговна

Cтепень/зв.: кандидат медицинских наук

Должность: врач-эндокринолог

Место работы: ГБУЗ "Городская поликлиника № 220" Департамента здравоохранения г. Москвы

e-mail: anna_nevolnikova@mail.ru

Мишра Ольга Александровна

Должность: врач-эндокринолог, заведующая отделением эндокринологии

Место работы: ГБУЗ "Городская поликлиника № 5" Департамента здравоохранения г. Москвы

e-mail: endogp5@mail.ru

Голубева Любовь Борисовна

Должность: врач-эндокринолог, заведующая отделением эндокринологии

Место работы: ГБУЗ "Городская поликлиника № 46" Департамента здравоохранения г. Москвы

МНН:  
Инсулин гларгин
ТН:  

IV.E10-E14.E11     Инсулиннезависимый сахарный диабет

ЛИТЕРАТУРА

1. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 8-е изд. / под ред. И.И. Дедова. М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. М., 2017.

2. Сахарный диабет: диагностика, лечение, профилактика / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. М. : Медицинское информационное агентство, 2011. С. 124-199.

3. Аметов А.С., Черникова Н.А. Новые возможности современной базальной инсулинотерапии в лечении пациентов с сахарным диа­бетом типа 1 и 2: от результатов клинических исследований к реальной практике // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2016. № 3. С. 10-18.

4. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes oh the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. 1993. Vol. 329. P. 977-986.

5. Аметов А.С., Черникова Н.А., Анциферов М.Б. Базальная инсулинотерапия: опыт клинической практики // Фарматека. 2013. № 16. С. 37-41.

6. Bergenstail R., Bailey T., Rodbard D., Ziemen M. et al. Comparison of insulin glargine 300 U/ml and 100 U/ml in adults with type1 diabetes: continuous glucose monitoring profiles and variability using morning or evening injections // Diabetes Care. At http://care.diabetesjournals.org/lookup/suppldoi:10.2337/dc16-0684/-/DC1.2017.

7. Wang F., Zassman S., Goldberg P. rDNA insulin glargine U300 -a critical appraisal // Diabetes Metab. Syndr. Obes. 2016. Vol. 9. P. 425-441.

8. Анциферов М. Б. Клиническая характеристика и практические аспекты применения нового базального аналога инсулина гларгин 300 Ед/мл Туджео Солостар // Фарматека. 2016. № 16.

9. Аметов А. С. Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2011. С. 31-74.

10. Monami M., Marchionni N., Mannucci E. Long-acting insulin analogues vs. NPH human insulin in type 1 diabetes. A meta-analysis //Diabetes Obes. Metab. 2009. Vol. 11. P. 372-378.

11. Monami M., Marchionni N., Mannucci E. Long-acting insulin analogues versus NPH human insulin in type 2 diabetes: a meta-analysis //Diabetes Res. Clin. Pract. 2008. Vol. 81. № 2. P. 184-189.

12. Owens D.R., Matfin G., Monnier L. Basal insulin analogues in the management of diabetes mellitus: what progress have we made? //Diabetes Metab. Res. 2014. Vol. 30. № 2. P. 104-119.

13. Riddle M.C., Bolli G.B., Ziemen M., Muehlen-Bartmer I. et al. New insuline glargine 300 unites/ml versus insulin glargine 100 unites/ ml in people with type 2 diabetes using basal and mealtime insulin: glucose control and hypoglycemia in a 6-month randomized controlled trial (EDITION 1) // Diabetes Care. 2014. Vol. 37, N 10. P. 2755-2762.

14. Goldman J., White J. R. New insulin glargine 300 U/ml for the treatment of type1 and type2 diabetes mellitus // Ann. Pharmacother. 2015. Vol. 49, N 10. P. 1153-1161.

15. Becker R.H.A., Dahmen R., Bergmann K, et al. New insulin glargine 3000 Units. ml-1 provides a more even activity profile and prolonged glycemic control at steady state compared with insulin glargine 100 Unites.ml-1 // Diabetes Care. 2015. Vol. 38, N 4. P. 637-643.

16. Shiramoto M., Eto T., Irie S. el al. Single-dose new insulin glargine 300 units/ml provides prolonged, stable glycaemic control in Japanese and European people with type 1 diabetes // Diabetes Obes. Metab. 2015. Vol. 17, N 3. P. 254-260.

17. Becker R.H.A., Nowothy I., Teichert L., Bergmann K., Kapitza. Low within-and between-day variability in exposure to new insulin glargine 300 U/ml // Diabetes Obes. Metab. 2015. Vol. 17, N 3. P. 261-267.

18. Baiey T., Dahmen R., Pettus J., Roussel R. et al. Insulin glargine 300 U/ml (gla-300) provides a more stable and flat pharmacodynamic/ pharmacokinetic profile of at steady state compared to insulin degludec in patients with diabetes mellitus type 1 // Endocr Pract. Abstracts WCIRDC 18A. 2017. Vol. 23, N 1.

19. Home P.D., Bergenstail R.M., Bolli G. B. et al. New insulin glargine 300 units/ml versus glargine 100 units/ml in people with type 1 diabetes: a randomized, phase 3a, open-label clinical trial (EDITION 4) // Diabetes Care. 2015. Vol. 38, N 12. P. 2755-2762.

20. Инструкция по применению лекарственного препарата для ме­дицинского применения Туджео СолоСтар.