Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2015. № 4. С. 12-19.
Более двух десятилетий на нашей планете бушует неинфекционная эпидемия сахарного диабета типа 2 (СД2). Активный поиск мер по предотвращению ее дальнейшего развития привел к тому, что в последние годы арсенал диабетологов существенно расширился за счет появления новых противодиабетических средств.
В распоряжении практикующих врачей оказалось множество препаратов со сходной сахароснижающей эффективностью, что не могло не повлиять на алгоритм выбора оптимальной терапевтической стратегии. В число основных требований к пероральным сахароснижающим препаратов (ПССП) вошла кардиоваскулярная безопасность, что нашло отражение в ужесточении критериев, предъявляемых к новым противодиабетическим средствам [1].
Наиболее активно продолжает изучаться с позиции профилактики прогрессирования сердечно-сосудистых осложнений инкретинонаправленная терапия. Основной целью данной статьи является отражение актуальных научных данных о саксаглиптине - ингибиторе ДПП-4, обладающем мощной доказательной базой, подтверждающей высокую эффективность и безопасность препарата.
САКСАГЛИПТИН: МЕСТО В ТЕРАПИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА ТИПА 2
Саксаглиптин - мощный селективный обратимый конкурентный ингибитор дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4).
У пациентов с СД2 прием данного препарата приводит к подавлению активности фермента ДПП-4 в течение 24 ч, что позволяет принимать саксаглиптин 1 раз в сутки. После приема глюкозы внутрь ингибирование ДПП-4 приводит к 2-3-кратному увеличению концентрации глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП), уменьшению концентрации глюкагона и усилению глюкозозависимой ответной реакции β-клеток, что закономерно приводит к повышению концентраций инсулина и С-пептида.
Cаксаглиптин (Онглиза®) был зарегистрирован для применения в нашей стране в августе 2010 г. В 2013 г. получила распространение фиксированная комбинация саксаглиптина с метформином модифицированного высвобождения (МВ) - препарат Комбоглиз Пролонг®. Следует отметить, что это единственный комбинированный препарат с метформином МВ в составе, зарегистрированный в России.
Саксаглиптин зарегистрирован для лечения пациентов с СД2 в дополнение к диете и физической нагрузке для улучшения гликемического контроля в качестве монотерапии, стартовой комбинированной терапии с метформином, добавления к монотерапии метформином, тиазолидиндионами (ТЗД), производными сульфонилмочевины (ПСМ), инсулином (в том числе в комбинации с метформином) при отсутствии адекватного гликемического контроля на данной терапии; добавления к комбинации метформина и ПСМ при отсутствии адекватного гликемического контроля на данной терапии. Фиксированная комбинация саксаглиптина с метформином МВ показана пациентам с СД2 в сочетании с диетой и физическими упражнениями для улучшения гликемического контроля. Так как и саксаглиптин, и метформин МВ в отдельных формах назначаются 1 раз в сутки, их фиксированная комбинация также рекомендована к применению 1 раз во время ужина.
Сахароснижающая эффективность саксаглиптина
Саксаглиптин обладает сахароснижающей эффективностью, сравнимой с таковой у других иДПП-4, при этом показана эффективность его использования как в монотерапии, так и в комбинации с другими ПССП и инсулином.
Монотерапия
Применение саксаглиптина в качестве монотерапии (5 мг/сут) в течение 24 нед у пациентов с СД2 (HbA1С - 7-10%), ранее не получавших ПССП, способствовало достоверному достижению целевых значений гликемического контроля (HbA1С <7%) у 38% получавших терапию (р=0,0443 в сравнении с плацебо).
HbA1С в группе саксаглиптина снижался на 0,46%, в то время как в группе плацебо, напротив, отмечалось ухудшение гликемического контроля (HbA1С +0,19%, р<0,0001).
Стоит отметить, что монотерапия саксаглиптином способствовала не только снижению постпрандиальной гликемии (ППГ) вследствие инкретинового эффекта, но и достоверному уменьшению уровня гликемии натощак (-0,5 ммоль/л) [2].
Комбинированная терапия с другими пероральными сахароснижающими препаратами
Саксаглиптин показал превосходную сахароснижающую эффективность при использовании в комбинации с другими классами ПССП, такими как ПСМ и ТЗД [3-5].
Однако наибольший интерес представляет изучение эффективности использования саксаглиптина в комбинации с метформином, поскольку на сегодняшний день последний занимает центральное место в фармакотерапии СД2.
При использовании саксаглиптина в сочетании с метформином в качестве стартовой терапии у пациентов с СД2 снижение уровня HbA1С составило -2,5 и -2,3% через 24 и 76 нед соответственно. По сравнению с группой пациентов, получавших метформин в комбинации с плацебо, дополнительное снижение HbA1С составило -0,5% (р<0,0001) [6].
Заслуживает внимания тот факт, что динамика снижения уровня HbА1С на фоне терапии саксаглиптина в сочетании с метформином зависела от его уровня на старте лечения. Так при исходном HbA1С 10% снижение показателя достигало -3,3% (рис. 1).
Эффективность комбинированной терапии саксаглиптином и метформином также была показана в исследовании, включившем пациентов с СД2 с неадекватным гликемическим контролем на фоне монотерапии метформином.
У всех пациентов, получавших саксаглиптин в дозе 5 мг в комбинации с метформином, отмечалось снижение уровня HbA1С в среднем на 0,7%, ГПН - на 1,2 ммоль/л, а ППГ - на 3,2 ммоль/л по сравнению с исходными значениями.
Кроме того, добавление саксаглиптина к терапии метформином сопровождалось снижением постпрандиальной секреции глюкагона и увеличением постпрандиальной секреции инсулина по сравнению с исходными данными [7].
Эффективность комбинации саксаглиптина с метформином МВ была продемонстрирована по результатам 18-недельного исследования с участием пациентов с СД2, не достигших контроля углеводного обмена на монотерапии метформином МВ в суточной дозе 1500 мг. В данном исследовании добавление саксаглиптина к метформину МВ обеспечивало лучший гликемический контроль по сравнению с титрацией метформина МВ до 2000 мг/сут.
Разница в снижении HbA1С -0,52% (p<0,0001) с аналогичной частотой возникновения нежелательных реакций [8].
Биоэквивалентность фиксированной комбинации метформина МВ и саксаглиптина по сравнению с отдельными таблетированными формами получила подтверждение в исследовании с участием здоровых добровольцев, что позволяет распространять данные об эффективности и безопасности свободных форм саксаглиптина и метформина МВ на их фиксированную комбинацию (препарат Комбоглиз Пролонг®) [9].
Комбинированная терапия саксаглиптином, метформином и инсулином
Изучение эффективности добавления саксаглиптина к инсулинотерапии стало предметом плацебоконтролируемого исследования, включившего 455 пациентов с СД2 на инсулинотерапии (30-150 Ед/сут) с исходным уровнем HbA1С 7,5-11,0%. Согласно полученным результатам, у пациентов, принимавших саксаглиптин, снижение HbA1С составило -0,41% по сравнению с плацебо. К концу периода наблюдения целевых значений гликемического контроля (HbA1С <7%) достигли 17,3 и 6,7% пациентов в группе саксаглиптина и плацебо соответственно. При этом частота побочных явления в группе саксаглиптина была сопоставима с таковой в группе плацебо [10]. Подтвержденная эффективность комбинированного лечения инсулином и иДПП-4 закономерным образом привела к регистрации нового показания к применению саксаглиптина: с 2012 г. в нашей стране данный препарат можно использовать в качестве добавления к инсулину в монотерапии или в комбинации с метформином [11].
СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ САХАРОСНИЖАЮЩЕЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ИНГИБИТОРОВ ДИПЕПТИДИЛПЕПТИДАЗЫ-4
В 2014 г. впервые опубликованы результаты прямого сравнительного исследования эффективности и безопасности применения саксаглиптина, ситаглиптина и вилдаглиптина в дополнение к двухкомпонентной сахароснижающей терапии. В исследование были включены пациенты азиатской популяции с СД2 и уровнем гликированного гемоглобина НbА1с 7,5-10%, которые на момент включения в исследование получали метформин и второй традиционный пероральный препарат (глимепирид, акарбозу или пиоглитазон). 207 пациентов с СД2 были рандомизированы в 3 группы: саксаглиптина 5 мг/сут, ситаглиптина 100 мг/сут и вилдаглиптина 50 мг 2 раза в сутки в дополнение к исходной сахароснижающей терапии. Через 24 нед комбинированной терапии, включавшей саксаглиптин, HbA1С снижался в среднем на 1,21%, ГПН на 1,83 ммоль/л, ППГ - на 3,41 ммоль/л от исходных значений; терапии, включавшей вилдаглиптин, - HbA1С снижался на 1,34%, ГПН - на 2,44 ммоль/л, ППГ - на 3,71 ммоль/л; терапии, включавшей ситаглиптин, - HbA1С снижался на 1,07%, ГПН - на 1,49 ммоль/л, ППГ - на 3,16 ммоль/л. Различий по снижению уровня НВА1с, ГПН и ППГ во всех группах не выявлено, со сходной частотой отмечались и нежелательные явления. Таким образом, результаты исследования демонстрируют сходную сахароснижающую эффективность и безопасность саксаглиптина, вилдаглиптина и ситаглиптина у пациентов с СД2.
При этом уровень HbA1С практически не зависел от возраста пациента (рис. 2) [12].
САКСАГЛИПТИН: АКЦЕНТ НА КАРДИОВАСКУЛЯРНУЮ БЕЗОПАСНОСТЬ
Поскольку сердечно-сосудистые события продолжают оставаться основной причиной смерти пациентов с СД2, особое внимание уделяется кардиоваскулярной безопасности современных ПССП. Например, данные о сердечнососудистой безопасности применения являются обязательным требованием Управления по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США (FDA), где зарегистрированы к применению саксаглиптин и ситаглиптин.
Саксаглиптин дважды доказал сердечно-сосудистую безопасность применения в исследованиях SAVOR и Real World Evidence с участием более чем 200 000 пациентов с СД2 [13-15].
SAVOR
В 2013 г. завершилось крупномасштабное многоцентровое рандомизированное проспективное исследование SAVOR (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus Trial) [13].
В данном исследовании участвовало 16 492 пациента с СД2 (HbA1С - 6,5-12%) двух категорий.
К первой категории относились пациенты, имеющие факторы риска (артериальная гипертония, дислипидемия, курение), однако в их анамнезе не было указаний на перенесенные сердечно-сосудистые события.
Ко второй категории отнесли пациентов с уже установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ): ишемической болезнью сердца (перенесенный инфаркт миокарда (ИМ) более чем за 2 мес до включения, стентирование или шунтирование двух артерий и более или подтвержденный стеноз 50% и более 2 артерий и более) или окклюзией сонных артерий (перенесенный ишемический инсульт более чем за 2 мес до исследования) или окклюзией периферических артерий (перемежающаяся хромота, плече-лодыжечный индекс <0,9, реваскуляризация или ампутация).
Всех включенных в исследование пациентов разделили на 2 группы: 8280 пациентов получали саксаглиптин (5 мг ежедневно или 2,5 ежедневно, при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) <50 мл/мин), остальные пациенты (n=8212) получали плацебо в дополнение к предписанной сахароснижающей терапии. В исследование включались только пациенты старше 40 лет, при этом исходные характеристики пациентов по группам были приблизительно одинаковыми [13].
Необходимо отметить, что большинство пациентов получали многофакторное лечение: статины получали почти 80% больных, ацетилсалициловую кислоту - 75%, блокаторы ренин-ангиотензиновой системы, такие как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы рецепторов ангиотензина, - 83%. Среднее время наблюдения составило 2,1 года.
Первичная конечная точка исследования - комбинированный показатель нефатальных ИМ, инсульта и сердечно-сосудистой смерти (ССС). В качестве составной вторичной конечной точки оценивались такие исходы, как ИМ, ишемический инсульт, ССС, госпиталтизация по причине сердечной недостаточности, госпитализация для реваскуляризации коронарных сосудов и госпитализация по причине нестабильной cтенокардии.
Согласно полученным результатам применение саксаглиптина у больных СД2 с ССЗ или множественными факторами сердечно-сосудистого риска не сопровождалось увеличением частоты развития нефатального ИМ и ишемического инсульта, а также ССС по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (рис. 3).
Относительный риск наступления событий первичной конечной точки (нефатальные ИМ, нефатального инсульт и ССС) по сравнению с плацебо был равен 1,0 (доверительный интервал [ДИ] 0,89; 1,12; р<0,001), а это говорит о том, что применение саксаглиптина у пациентов с ССЗ или множественными факторами сердечно-сосудистого риска не сопровождалось увеличением частоты развития нефатального ИМ, нефатального ишемического инсульта, ССС в сравнении с плацебо (рис. 4).
Для вторичных комбинированных конечных точек безопасности (нефатальные ИМ и инсульт, ССС, госпитализация по поводу сердечной недостаточности, госпитализация по поводу нестабильной стенокардии или госпитализация с целью коронарной реваскуляризации) также не было обнаружено различий между группами саксаглиптина и плацебо (ОР 1,02 [95% ДИ 0,94, 1,11]; p=0,66).
Данные субанализа SAVOR в популяции пожилых пациентов свидетельствуют в пользу хорошей переносимости, безопасности и эффективности применения саксаглиптина у больных СД2 у лиц пожилого и преклонного возраста (старше 75 лет) (рис. 5) [14].
Причинно-следственная связь дисбаланса по количеству госпитализаций по поводу сердечной недостаточности [289 (3,5%) и 228 (2,8%)] [ОР 1,27 (95% ДИ 1,07, 1,51); p=0,007], выявленная в ходе исследования SAVOR, не была установлена, а среди лиц, госпитализированных по поводу хронической сердечной недостаточности, не отмечалось дисбаланса по смертности из-за СН [44 (0,5%) и 40 (0,5%) для саксаглиптина и плацебо соответственно).
Real World Evidence - данные, полученные в реальной клинической практике
Это ретроспективное когортное исследование по оценке сердечно-сосудистой безопасности, в котором непосредственно сравнивались препараты из группы иДПП-4.
Целью данного исследования стала оценка риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности в популяции больных с СД2, получающих иДПП-4 по сравнению с ПСМ, а также получающих саксаглиптин по сравнению с ситаглиптином [15]. В популяцию сравнения ингибиторов ДПП-4 и ПСМ было включено 218 556 больных и 112 888 больных для сравнения саксаглиптина и ситаглиптина. Пациенты были тщательно сбалансированы между когортами сравнения по исходным показателям [15].
Терапия ингибиторами ДПП-4 была ассоциирована с достоверно более низким риском госпитализации по поводу сердечной недостаточности (ОР 0,59; 95% ДИ 0,38-0,89; р=0,013) по сравнению с терапией ПСМ в когорте больных без ССЗ. У пациентов с исходным наличием ССЗ различий по частоте госпитализации по поводу сердечной недостаточности между ингибиторами ДПП-4 и ПСМ не выявлено (ОР 0,95; 95% ДИ 0,78-1,15).
Статистически достоверных различий по риску госпитализаций по поводу сердечной недостаточности между больными, получавшими саксаглиптин и ситаглиптин, как в когорте с исходным наличием ССЗ (ОР 0,95; 95% ДИ 0,70-1,28), так и в когорте без исходных ССЗ (ОР 0,99; 95% ДИ 0,56-1,75) не выявлено (рис. 6).
Вторичные конечные точки данного ретроспективного наблюдательного исследования, включающие госпитализацию по поводу острого ИМ, инсульта, нестабильной стенокардии, коронарной реваскуляризации миокарда, а также объединенные данные по всем исходам, включая госпитализацию по причине сердечной недостаточности, согласовывались с основными результатами этого исследования (рис. 7).
Несмотря на важность информации, полученной в данном исследовании, следует отметить, что все ретроспективные исследования, проведенные при участии страховых фармацевтических компаний, были выполнены при условии введения определенных ограничений, в число которых входит допущение наличия систематических ошибок (так как это были ретроспективные нерандомизированные исследования) и вероятность того, что собранные данные были в той иной мере неполными либо неточными [15].
Generation
В другом исследовании с участием пациентов с СД2 старше 65 лет проводили сравнительный анализ эффективности и безопасности cаксаглиптина и глимепирида у пациентов старшей возрастной группы. Оба препарата использовали в комбинации с метформином.
Согласно полученным результатам cаксаглиптин в комбинации с метформином обладает эффективностью, сопоставимой с таковой у глимепирида, но при этом использование иДПП4 ассоциировано со значительно более низким риском развития гипогликемии.
Так через 52 нед исследования 37,9% пациентов в группе саксаглиптина и 38,2% в группе глимепирида достигли первичной конечной точки исследования - уровня HbA1С <7% при отсутствии тяжелых гипогликемий. При этом частота подтвержденных/тяжелых эпизодов гипогликемических реакций в группе, получавших саксаглиптин, была ничтожно мала и составила 1,1% по сравнению с 15,3%, в группе глимепирида.
Поскольку минимизация любых побочных событий, а особенно частоты эпизодов гипогликемии у пожилых пациентов с СД2, на сегодняшний день является ключевым требованием к сахароснижающей терапии, саксаглиптин следует признать препаратом выбора для лечения пациентов старшего возраста [16].
ФОРМА ВЫПУСКА И РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ
Саксаглиптин, препарат Онглиза®, выпускается в дозе 5 мг (№ 30) и назначается 1 раз в день независимо от приема пищи.
Фиксированная комбинация саксаглиптина с метформином модифицированного высвобождения, препарат Комбоглиз Пролог® выпускается в двух дозировках: 2,5 мг саксаглиптина и 1000 мг метформина (№ 56) и 5 мг саксаглиптина и 1000 мг метформина (№ 28). Уникальная структура таблетки делает возможным прием препарата 1 раз в сутки.
ОГРАНИЧЕНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ ПРЕПАРАТА
Как и подавляющее большинство других ПССП саксаглиптин не рекомендуется применять во время беременности, кормления грудью, при СД1 и диабетическом кетоацидозе, в терапии детей, не достигших 18 лет. Также противопоказания включают повышенную индивидуальную чувствительность к любому компоненту препарата, особенно серьезные реакции повышенной чувствительности (анафилаксия или ангионевротический отек) к иДПП-4.
С осторожностью следует применять саксаглиптин при нарушении функции почек, но при этом следует учитывать, что при почечной недостаточности легкой степени (клиренс креатина (КК) >50 мл/мин) коррекции дозы не требуется. Для пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (КК50 мл/мин), а также для пациентов на гемодиализе рекомендуемая доза препарата Онглиза® составляет 2,5 мг 1 раз в сутки. При нарушении функции печени легкой, умеренной и тяжелой степени коррекции дозы не требуется. У пожилых пациентов необходимость в коррекции дозы также отсутствует, но при этом следует учитывать, что у этой категории пациентов более вероятно снижение функции почек.
Следует уделить особое внимание пациентам с панкреатитом в анамнезе, несмотря на то что связь между приемом препарата и повышенным риском развития панкреатита не установлена. Согласно данным исследования SAVOR, независимый показатель частоты панкреатита был сопоставим между группами саксаглиптина и плацебо (0,3% для обеих групп; р=0,77). При этом наблюдаемая частота рака поджелудочной железы была ниже в группе саксаглиптина (5 пациентов) в сравнении с группой плацебо (12 пациентов, р=0,095).
У препарата Комбоглиз Пролонг® есть дополнительные противопоказания, которые являются общими для всех фиксированных комбинаций, содержащих метфор- мин. Они включают нарушения функции почек, в том числе обусловленные острой сердечно-сосудистой недостаточностью (шоком), острым ИМ и септицемией; острые заболевания, при которых имеется риск развития нарушения функции почек: дегидратация (при рвоте, диарее), лихорадка, тяжелые инфекционные заболевания, состояния гипоксии (шок, сепсис, инфекции почек, бронхолегочные заболевания); острый или хронический метаболический ацидоз, включая диабетический кетоацидоз, с комой или без комы; клинически выраженные проявления острых и хронических заболеваний, которые могут привести к развитию тканевой гипоксии (дыхательная недостаточность, сердечная недостаточность, острый ИМ); серьезные хирургические операции и травмы (когда показано проведение инсулинотерапии), нарушения функции печени, хронический алкоголизм и острое отравление этанолом, лактоацидоз (в том числе в анамнезе); период не менее 48 ч до и в течение 48 ч после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащих контрастных средств; соблюдение гипокалорийной диеты (<1000 ккал/сут).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Широко известно, что основной причиной смертности пациентов с СД2 являются его макрососудистые осложнения, именно поэтому любая противодиабетическая терапия должна в первую очередь оцениваться в контексте влияния на сердечно-сосудистые исходы.
Высокая кардиоваскулярная безопасность саксаглиптина первоначально получила подтверждение в крупнейшем на данный момент рандомизированном исследовании SAVOR с участием 16 92 пациентов с СД2, а в 2015 г. стали доступны результаты ретроспективного когортного исследования с участием 218 556 пациентов, не выявившие увеличения риска госпитализации по причине сердечной недостаточности при приеме саксаглиптина по сравнению с препаратами сравнения. Кроме того, было показано преимущество препаратов класса иДПП-4 над ПСМ в отношении сердечно-сосудистого риска.
Особенно следует отметить безопасность и эффективность применения саксаглиптина у больных СД2 старшей возрастной группы, что делает его препаратом выбора у данной категории пациентов. Сведения об авторах
Александр Сергеевич Аметов - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии и диабетологии, член Правления Российской ассоциации эндокринологов
Место работы: ГБОУ ДПО "Российская медицинская академия последипломного образования" Минздрава России, Москва
e-mail: endocrin@mtu-net.ru
Марина Александровна Прудникова - врач-эндокринолог, аспирант кафедры эндокринологии и диабетологии
Место работы: ГБОУ ДПО "Российская медицинская академия последипломного образования" Минздрава России, Москва
e-mail: diabetes-mellitus@yandex.ru