Фармакоэкономические аспекты терапии вируса иммунодефицита человека с использованием фиксированной комбинации высокоактивной антиретровирусной терапии (эмтрицитабин/рилпивирин/тенофовир)

А. В. Рудакова, Д. О. Мешков, Е. М. Серебряков

Научно-исследовательский институт детских инфекций ФМБА России, Санкт-Петербург

ФГБУ "Национальный научно-исследовательский институт общественного здоровья" РАМН, Москва

Московский городской центр профилактики и борьбы со СПИДом Департамента здравоохранения г. Москвы

31 мая 2016 г.
Торговые названия:
МКБ-10:

I.B20-B24.B24     Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], неуточненная

Применение фиксированной комбинации рилпивирина с тенофовиром и эмтрицитабином при высокоактивной антиретровирусной терапии ВИЧ позволяет снизить затраты на терапию по сравнению со свободными комбинациями рилпивирин + тенофовир/эмтрицитабин и ралтегравир + тенофовир/эмтрицитабин. Одновременно фиксированная комбинация обеспечивает повышение приверженности пациентов к лечению, что позволяет снизить расходы на терапию за счет снижения частоты госпитализаций и повышает экономическую эффективность терапии в условиях РФ.
рилпивирин, тенофовир, эмтирицитафин, ралтегравир, приверженность, фиксированная комбинация, экономическая эффективность

Инфекц. бол.: оригинальные статьи. 2014. № 2.

Значительный прогресс в лечении пациентов заболеванием, вызываемым вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-инфекцией), был достигнут с появлением антиретровирусной терапии (АРВТ). Цель АРВТ - увеличение продолжительности и улучшение качества жизни больных ВИЧ-инфекцией, предотвращение развития СПИДа, посредством подавления размножения ВИЧ [1].

Современная АРВТ предполагает одновременное назначение пациенту не менее 3 лекарственных препаратов не менее чем из 2 различных групп. Национальные руководства многих стран, а также некоторые международные руководства рекомендуют использовать для АРВТ у наивных пациентов комбинацию из 2 препаратов группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) и одного препарата из группы ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ), ингибиторов протеазы (ИП) или ингибиторов интегразы (ИИ) [1-4].

Накопленный опыт показал, что помимо клинических, вирусологических и иммунологических задач, АРВТ решает и противоэпидемические, являясь эффективной стратегией для предотвращения передачи ВИЧ [1]: своевременное начало лечения ВИЧ-инфекции снижает вероятность передачи вируса на 96 % [5]. Широкое применение АРВТ приводит к снижению вирусной нагрузки, что соответственно снижает и риск распространения ВИЧ-инфекции.

Таким образом, положительный экономический эффект АРВТ на популяционном уровне связан со снижением числа новых случаев заболевания (сокращает перспективные затраты на лечение), а также с уменьшением демографических потерь, ассоциированных со снижением репродуктивной способности и смертностью молодого населения [6, 7].

Внедрение АРВТ в большинстве стран привело к изменению структуры затрат, связанных с лечением ВИЧ: увеличению (до 55 %) прямых затрат (повышение стоимости препаратов) и снижению косвенных. В настоящее время в Российской Федерации годовая стоимость первой линии АРВТ в среднем составляет 92,8 тыс. руб., второй линии - 196,8 тыс. руб., схемы резерва - 1193 тыс. руб. Стоимость АРВТ может колебаться от 55 до 392 тыс. руб. [6]. Старение популяции больных ВИЧ-инфекцией и расширение показаний к началу лечения, приводящие к необходимости более частого использования АРВТ, в свою очередь, способствуют увеличению прямых затрат, связанных с заболеванием. В то же время эффективная АРВТ позволяет на уровне отдельного пациента уменьшить финансовые затраты, связанные с его госпитализацией, лечением вторичных заболеваний, нетрудоспособностью.

Несмотря на успехи лечения ВИЧ, количество инфицированных продолжает увеличиваться как всем мире, так и в Российской Федерации. Общее число ВИЧинфицированных россиян, зарегистрированных в Российской Федерации до 31 декабря 2013 г., составило 798 866.

В 2013 г. в стране наблюдалось ухудшение эпидемической ситуации по ВИЧ-инфекции. Сохранялись высокий уровень заболеваемости ВИЧ-инфекцией и неснижающиеся темпы прироста новых случаев заражения, увеличивалось общее число ВИЧ-инфицированных и число смертей названных пациентов, активизировался выход эпидемии из уязвимых групп населения в общую популяцию [8].

Одновременно стало больше пациентов с продвинутыми стадиями заболевания, требующих назначения АРВТ в экстренном порядке. Например, по данным за 2008 г., в Санкт-Петербурге пациентам (26,8 %), впервые получающим лечение, сразу требовалось назначать АРВТ.

Помимо высокой стоимости лечения, у таких больных существенно сокращен период времени для формирования приверженности лечению. Низкая мотивация к пожизненной терапии может негативно отразиться на клинических и лабораторных результатах. У пациентов с поздней манифестацией ВИЧ-инфекции также участились нежелательные реакции АРВТ, тяжелые оппортунистические и сопутствующие заболевания [9].

Дальнейшее совершенствование лечения, учитывающее современное состояние популяции инфицированных ВИЧ, предполагает раннее начало высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ), разработку новых классов антиретровирусных препаратов, позволяющих использовать новые механизмы подавления ВИЧ, и более эффективных и безопасных новых представителей уже существующих классов, а также создание инновационных комбинированных схем и методов их применения [10-13].

Раннее начало АРВТ у недавно инфицированных пациентов, еще сохраняющих достаточно высокий уровень CD4 (350-500 кл/мл, т. е. ниже критериев ВОЗ), повышает рентабельность лечения за счет вероятности развития оппортунистических инфекций и снижения смертности. В настоящее время в экономически развитых странах АРВТ рекомендуется для снижения риска прогрессирования заболевания и трансмиссии ВИЧ всем ВИЧ-инфицированным пациентам, независимо от количества CD4-клеток [14].

Предпочтительные режимы АРВТ у больных ВИЧинфекцией, ранее не получавших терапию [14]:

· фиксированная комбинация ННИОТ эфавиренза с 2 НИОТ - тенофовиром и эмтрицитабином (EFV/TDF/FTC) (можно использовать препарат Эвиплера® или свободное сочетание эфавиренза с комбинированным препаратом, включающим тенофовир и эмтрицитабин). Поскольку эфавиренз продемонстрировал тератогенные свойства как в эксперименте, так и в ряде клинических наблюдений, женщинам, планирующим беременность, а также сексуально активным и не использующим эффективную контрацепцию, необходимо строго избегать режимов, включающих эфавиренз;

· ИП атазанавир, бустированный ритонавиром, + комбинация тенофовира с эмтрицитабином (ATV/r + TDF/FTC);

· ИП, бустированный ритонавиром (прием 1 раз в день) + комбинация тенофовира с эмтрицитабином;

· ИИ + комбинация тенофовира с эмтрицитабином.

Рекомендованный альтернативный режим: комбинация рилпивирина, тенофовира и эмтрицитабина [14].

Клиническая эффективность и безопасность АРВТ названными препаратами изучалась в нескольких клинических исследованиях.

ННИОТ второго поколения рилпивирин в комбинации с 2 НИОТ продемонстрировал в 2 масштабных многонациональных рандомизированных двойных слепых исследованиях равную клиническую эффективность с эфавирензом (доля пациентов, у которых концентрация ВИЧ-РНК снизилась через 96 нед <50 копий/мл, составила 76 и 77 % в группах рилпивирина и эфавиренза соответственно) [15]. Впрочем, хотя рилпивирин показал сравнимую эффективность с эфавирензом в целом, у пациентов с высокой вирусной нагрузкой (>100000 копий/мл), вирусологическая неудача отмечалась статистически достоверно чаще при терапии рилпивирином. Кроме того, у пациентов с исходным уровнем CD4-клеток <200 мм 3 , независимо от уровня ВИЧ-РНК, вероятность вирусологической неудачи также была выше при терапии рилпивирином. В связи с этим данный режим рекомендован только пациентам с уровнем ВИЧ-РНК ≤100 000 копий/мл [14].

В соответствии с объединенными результатами двойных слепых исследований ECHO и THRIVE, отмена терапии из-за побочных эффектов через 48 нед чаще отмечалась при лечении эфавирензом (8 %), а не рилпивирином (3 %). Обусловленные терапией побочные эффекты (I-IV степени тяжести) также чаще возникали при терапии эфавирензом (31 % vs 16 %). В группе эфавиренза чаще отмечались головокружение и сыпь (26 vs 8 % и 14 vs 3 % соответственно), ночные кошмары (13 vs 8 %), нарушения липидного профиля (II-IV степени тяжести). Однако увеличение концентрации креатинина чаще выявлялось при терапии рилпивирином (5 vs <1 %) [15-17].

В многонациональном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании STARTMRK терапия с применением ралтегравира продемонстрировала, что его комбинация с тенофовиром/эмтрицитабином по клинической эффективности сопоставима с комбинацией эфавиренза и тенофовира/эмтрицитабина у пациентов, не получавших ранее АРВТ. Через 48 нед доля пациентов, у которых уровень вирусной нагрузки снизился до уровня <50 копий/мл, составила 86,1 % при терапии ралтегравиром и 81,9 % при терапии эфавирензом (различие статистически недостоверно). Частота тяжелых побочных эффектов в группах сравнения не различалась [18]. Через 156 нед вирусологический и иммунологический ответ в группах сравнения остался одинаковым [19]. Ралтегравир характеризуется лучшей переносимостью и менее выраженным негативным влиянием на липидный профиль по сравнению с эфавирензом и меньшей вероятностью межлекарственных взаимодействий по сравнению с режимами, включающими ННИОТ и ИП [14].

Сопоставимая эффективность терапии рилпивирин + 2 НИОТ с ИП + 2 НИОТ была продемонстрирована в исследовании SPIRIT [20].

Однако в реальной практике возможности использования АРВТ ограничиваются недостаточной приверженностью к лечению, выраженным токсическим эффектом препаратов (и в раннем периоде лечения, и при длительном применении), сопутствующими заболеваниями и формированием устойчивости вируса к их воздействию [21]. Значение этих факторов возрастает с учетом того, что представленные выше препараты и схемы терапии обладают примерно одинаковой эффективностью и различаются по параметрам безопасности. В этой ситуации приверженность к лечению (процент выполненных назначений или принятых таблеток) - весьма важное условие достижения положительного результата, влияющее как на токсические эффекты препарата, так и на формирование устойчивости вируса к этим препаратам [22]. Минимальная приверженность, необходимая для эффективности АРВТ, составляет 95 %, однако на практике она существенно ниже [23-25]. Столь высокие требования к приверженности АРВТ объясняются особенностями вируса ВИЧ, в первую очередь его необычайно высокой склонностью к мутациям и развитием резистентности к применяемой терапии. Передача резистентных штаммов ВИЧ от человека к человеку создает проблему первичной резистентности, когда человек исходно инфицируется устойчивым штаммом вируса, что в странах ЕС, например, встречается в 10 % случаев с тенденцией к увеличению [26]. Распространение первично-устойчивых штаммов существенно повышает стоимость лечения и снижает выживаемость пациентов [9, 27]. Очевидно, что при раннем начале АРВТ и использовании в перспективе метода прерываемой АРВТ требования к степени приверженности терапии крайне важны для снижения риска развития как вторичной, так и первичной резистентности.

К сожалению, сравнение зарубежных и отечественных доступных данных позволяет сделать вывод, что приверженность терапии в СНГ (и РФ в частности) ниже, чем во многих других странах или по сравнению с результатами международных клинических исследований [28-30]. В качестве иллюстрации можно привести данные Центра по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями (Санкт-Петербург). Из 100 пациентов, лечение которых было начато в 2004-2007 гг., только 22 продолжали терапию в 2011 г., при этом у 4 из них были перерывы в лечении. По отчетным данным Центра за 2008-2010 гг., за время наблюдения прием антиретровирусных препаратов прекратили 220 (37,8 %) больных. Из них 170 пациентов прекратили прием самостоятельно (76,6 % от прекративших прием, 29,0 % от общего числа) [9].

Повысить приверженность терапии и эффективность лечения, а также снизить вероятность непреднамеренной ошибки применения препаратов, можно с помощью правильной организации лечения и контроля приема лекарств, особенно у наркозависимых пациентов [9, 28, 31], а также внедрением удобных форм терапии (1 таблетка вместо нескольких, снижение частоты приема и т. п.) [14, 32]. Исследование, проведенное в США, продемонстрировало снижение частоты госпитализации на 23 % (с 51,19 до 39,49 на 100 пациенто-лет) при необходимости приема 1 таблетки в день по сравнению с 2 и более таблетками в день [32].

Цель исследования - сравнение экономической эффективности применения фиксированной комбинации АРВТ (1 таблетка 1 раз в день) с предпочтительными режимами первой линии АРВТ.

В качестве препарата с фиксированными комбинированными дозировками использовался препарат рилпивирин 25 мг/тенофовир 300 мг/эмтрицитабин 200 мг (Эвиплера® ). Данная комбинация рекомендована как альтернативный режим АРВТ для лечения ВИЧ-1-инфекции среди взрослых пациентов, не получавших ранее терапию от ретровирусов [1, 14].

Материал и методы

При проведении анализа минимизации затрат (рекомендованные режимы сопоставимы по клинической эффективности и переносимости) рассчитывали затраты на терапию пациентов в течение 1 года [33, 34].

В расчеты включали затраты на АРВТ, лабораторную диагностику, медицинские процедуры и госпитализацию пациентов.

Предполагали, что затраты на лабораторную диагностику (33,6 тыс. руб. на 1 пациента в год) и медицинские процедуры (24,7 тыс. руб. на 1 пациента в год) одинаковы в группах сравнения и соответствуют результатам анализа, проведенного в Центре по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями (Санкт-Петербург) [6].

Затраты на госпитализацию при назначении свободных комбинаций (33,6 тыс. руб. на 1 пациента в год) при расчете соответствовали результатам анализа, проведенного в Центре по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями (Санкт-Петербург) [6].

Снижение частоты госпитализации при использовании фиксированной комбинации соответствовало результатам исследования, проведенного в США [32].

Затраты на противоретровирусные препараты рассчитывались на основе цены госзакупок за 2013 г. (база данных "Курсор" http://www.cursor-is.ru). Средняя стоимость эфавиренза (Стокрин® ) составила 822 (от 780 до 954) руб. за упаковку 600 мг № 30, рилпивирина (Эдюрант® ) - 29 127 (28 650-46 806) руб. за упаковку 25 мг № 30, атазанавира (Реатаз® ) - 6557 (6512-7620) руб. за упаковку 150 мг № 60, дарунавира (Презиста® ) - 16 670 (15 675-18 174) руб. за упаковку 400 мг № 60, ритонавира - 3568 (3193-5027) руб. за упаковку 100 мг № 60, ралтегравира (Исентресс® ) - 33 095 (27 567-48 508) руб. за упаковку 400 мг № 60, комбинации тенофовир/эмтрицитабин (Трувада® ) - 11 105 /(10 683-11 398) руб. за упаковку 300/200 мг № 30. Затраты на комбинацию рилпивирин/тенофовир/эмтрицитабин (Эвиплера® , 25/300/200 мг № 30) в базовом варианте соответствовали предполагаемой цене регистрации с учетом НДС и 10 % оптовой надбавки (39 930 руб.).

При оценке надежности полученных результатов оценивали их чувствительность к изменению цены анализируемых препаратов в реальных пределах и увеличению оптовой надбавки для Эвиплера® до 14 %.

К ограничениям представленной модели необходимо отнести недостаточность данных реального мира по влиянию приверженности к терапии на эффективность лечения. Использовали доступные данные по снижению частоты госпитализации на 23 % при использовании фиксированной комбинации (1 таблетка vs не менее 2 таблеток), полученные в результате исследования, проведенного в США [32], в то время как в РФ исходная приверженность лечению ниже [9, 28-30]. В этой ситуации в РФ больше возможностей для улучшения приверженности к терапии, а значит, клиническая и экономическая эффективность практического использования фиксированной комбинации может быть выше, чем в данной модели.

Результаты и обсуждение

Сравнение фиксированной и свободной комбинации рилпивирина, тенофовира и эмтрицитабина

Затраты на терапию пациента в течение года при терапии фиксированной комбинацией рилпивирин/тенофовир/эмтрицитабин и свободной комбинацией рилпивирин + тенофовир/эмтрицитабин представлены в табл. 1.



Из табл. 1 видно, что использование фиксированной комбинации позволит не только повысить приверженность пациентов к терапии, но и снизить общие затраты на нее в среднем на 2 % (11,4 тыс. руб. в год в расчете на 1 пациента), в основном за счет снижения затрат на госпитализацию и отчасти на АРВТ.

Надежность полученного результата оценивались в ходе анализа чувствительности, который показал, что даже при минимальных ценах рилпивирина и тенофовира/эмтрицитабина затраты при использовании фиксированной комбинации (569,99 тыс. руб. в расчете на 1 пациента в год) не превысят затрат на свободную комбинацию (570,45 тыс. руб. на 1 пациента в год).

В то же время необходимо отметить, что при средневзвешенных ценах рилпивирина и тенофовира/эмтрицитабина и оптовой надбавке к зарегистрированной цене на фиксированную тройную комбинацию (Эвиплера® ), равной 14 % (максимальная надбавка для Санкт-Петербурга, в отличие от 10 % - максимальной надбавки для Москвы), затраты на терапию с использованием свободной комбинации (Эдюрант® +Трувада® ) будут несколько меньше, чем при использовании фиксированной комбинации (581,4 и 587,7 тыс. руб. соответственно). Анализ чувствительности показывает, что в случае 14 % оптовой надбавки при изменении цен препаратов в реальных пределах минимальная стоимость лечения возможна как для Эвиплеры®, так и для комбинации Эдюрант® +Трувада® , однако в большинстве случаев именно фиксированная тройная комбинация позволит снизить затраты на лечение (рис. 1).



Сравнение затрат на фиксированную комбинацию рилпивирин/тенофовир/эмтрицитабин и предпочтительные варианты терапии первой линии Затраты на терапию ВИЧ-инфицированных пациентов при назначении разных вариантов АРВТ в течение года представлены в табл. 2.



Из табл. 2 видно, что минимальный объем затрат характерен для комбинации эфавиренза и тенофовира/эмтрицитабина. Однако необходимо помнить о достаточно выраженных побочных эффектах эфавиренза, приводящих к снижению приверженности пациентов к терапии, а также тератогенных свойствах препарата, не позволяющих назначать его женщинам, планирующим беременность или не пользующимся эффективными контрацептивными средствами.

Затраты на комбинацию бустированного атазанавира с тенофовиром/эмтрицитабином и дарунавира с тенофовиром/эмтрицитабином выше по сравнению с комбинацией эфавиренза и тенофовира/эмтрицитабина на 38,6 и 90,6 %, соответственно.

Максимальны затраты на терапию, включающую ИИ ралтегравир или ННИОТ II поколения рилпивирин, причем использование фиксированной комбинации, включающей рилпивирин, позволит снизить затраты на терапию в среднем на 9,5 % (59,7 тыс. руб. в год в расчете на 1 пациента).

Надежность полученного результата оценивалась в ходе анализа чувствительности, который показал, что при минимальных ценах ралтегравира и тенофовира/эмтрицитабина затраты при использовании фиксированной комбинации (570,0 тыс. руб. в расчете на 1 пациента в год) несколько превысят затраты на свободную комбинацию (557,3 тыс. руб. на 1 пациента в год). Однако анализ чувствительности по 2 параметрам (стоимости упаковки ралтегравира и комбинации тенофовир/эмтрицитабин) показал, что в большинстве случаев назначение фиксированной комбинации рилпивирин/тенофовир/эмтрицитабин позволит снизить затраты по сравнению со свободной комбинацией ралтегравир + тенофовир/эмтрицитабин как при 10 %, так и при 14 % оптовой надбавке на фиксированную комбинацию рилпивирин/тенофовир/эмтрицитабин (рис. 2).



Таким образом, использование фиксированной комбинации рилпивирин/тенофовир/эмтрицитабин в большинстве случаев позволяет снизить затраты на терапию по сравнению со свободными комбинациями рилпивирин + тенофовир/эмтрицитабин и ралтегравир + тенофовир/эмтрицитабин. Кроме того, фиксированная комбинация обеспечивает повышение приверженности пациентов к лечению.

Ограничения модели позволяют предположить, что полученные результаты показывают нижнюю границу возможного эффекта. На практике, с учетом исходно низкой приверженности пациентов к лечению в РФ (по сравнению с данными исследований в США, взятыми за основу расчетов) эффект использования более удобной формы препарата (1 таблетка 1 раз в день) может быть выше, особенно в сочетании с организационными мероприятиями, повышающими ответственность пациентов и контроль приема препаратов. Повышение приверженности, а также снижение риска развития резистентности к используемым препаратам открывают дальнейшие возможности для использования новых подходов к терапии ВИЧ, позволяющих в итоге снизить затраты на лечение по сравнению с применяемыми в настоящее время схемами.

Выводы

1. Препарат Эвиплера® (рилпивирин/тенофовир/эмтрицитабин) позволяет снизить расходы на терапию ВИЧпациентов по сравнению с использованием комбинации препаратов Эдюрант® (рилпивирин) и Трувада® (тенофовир/эмтрицитабин).

2. Препарат Эвиплера® (рилпивирин/тенофовир/эмтрицитабин) позволяет снизить расходы на терапию ВИЧпациентов по сравнению с использованием комбинации препаратов Исентресс® (ралтегравир) и Трувада® (тенофовир/эмтрицитабин).

3. Анализ чувствительности показал, что условия ценообразования могут оказывать существенное влияние на экономическую целесообразность использования рассмотренных схем терапии ВИЧ.

4. Повышение приверженности пациентов к лечению фиксированной комбинацией АРВ-препаратов повышает экономическую эффективность терапии в условиях РФ.

5. С учетом ограничений модели при практическом использовании фиксированной комбинации ВААРТ экономическая эффективность может быть выше расчетной.

Сведения об авторах

Алла Всеволодовна Рудакова - доктор фармацевтических наук, профессор кафедры управления и экономики фармации

Место работы: Научно-исследовательский институт детских инфекций ФМБА России, Санкт-Петербург

Дмитрий Олегович Мешков - доктор медицинских наук, заведующий сектором координации научных исследований и информации

Место работы: ФГБУ "Национальный научно-исследовательский институт общественного здоровья" РАМН, Москва

e-mail: meshkovdo@nriph.ru

Егор Михайлович Серебряков - врач-инфекционист

Место работы: Московский городской центр профилактики и борьбы со СПИДом Департамента здравоохранения г. Москвы

МНН:  
Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир
ТН:  

I.B20-B24.B24     Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], неуточненная

Литература

1. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению ВИЧ-инфекции у взрослых, 2014 г. / Под. ред. А.И. Мазуса; Московский городской центр профилактики и борьбы со СПИДом Департамента здравоохранения города Москвы, ГКУЗ Московской области "Центр по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями". - М., 2014.

2. EACS: European AIDS Clinical Society. EACS Guidelines 7.0. October 2013. - P. 1-81.

3. British HIV Association guidelines for the treatment of HIV-1-positive adults with antiretroviral therapy 2012 (Updated November 2013). HIV Medicine. - 2014. - Vol. 15, suppl. 1. - P. 1-85.

4. Antiretroviral Treatment of Adult HIV Infection 2012 Recommendations of the International Antiviral Society - USA Panel // JAMA. - 2012. - Vol. 308, N 4. - P. 387-402. doi:10.1001/jama.2012.7961

5. Cohen M.S., Chen Y.Q., McCauley, M. et al. Prevention of HIV-1 Infection with Early Antiretroviral Therapy // N. Engl. J. Med. - 2011. - Vol. 365. - P. 493-505. August 11, 2011DOI: 10.1056/NEJMoa1105243

6. Беляков Н.А., Сизова Н.В., Торопов С.Э. и др. Фармакоэкономический анализ высокоактивной антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции. Цена фармакорезистентности // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2010. - Т. 2, № 4. - С. 7-17.

7. Frank Tanser, Till Bärnighausen, Erofili Grapsa et al. High Coverage of ART Associated with Decline in Risk of HIVAcquisition in Rural KwaZulu-Natal, South Africa // Science. - 2013. - Vol. 339, N 6122. - P. 966-971.

8. Справка Специализированной НИ лаборатории по профилактике и борьбе со СПИД ФГУН Центрального НИИ эпидемиологии. Федеральный научно-методический центр по профилактике и борьбе со СПИДом, 2014: http://www.hivrussia.ru/news/index.shtml#43

9. Дворак С.И., Степанова Е.В., Сизова Н.В. и др. Причины прекращения ВААРТ. Результаты длительного наблюдения за больными с ВИЧ-инфекцией // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2011. - Т. 3, № 3. - С. 52-57.

10. Рахманова А.Г., Захарова Н.Г. Антиретровирусная терапия ВИЧ-инфекции в Санкт-Петербурге и перспективы ее развития // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2011. - Т. 3, № 4. - С. 44-50.

11. Степанова Е.В., Захарова Н.Г., Торопов С.Э., Минин П.В. Побочные эффекты и оптимизация высокоактивной антиретровирусной терапии по материалам Санкт-Петербургского Центра СПИД // ВИЧинфекция и иммуносупрессии. - 2010. - Т. 2, № 34. - С. 101-108.

12. Cohen M.S., Chen Y.Q., McCauley M. et al. (2011) Prevention of HIV-1 infection with early antiretroviral therapy // N. Engl. J. Med. - 2011. - Vol. 365. - P. 493-505. doi: 10.1056/NEJMoa1105243

13. McNeil D.G. Jr. Clinton Aims for AIDS-Free Generation. The New Work Times website, 2011. Available: http://www.nytimes.com/2011/11/09/health/policy/hillary-rodham-clinton-aims-for-aids-free-generation.html. Accessed 2012 May 30.

14. Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. Available at http://aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/Adultand AdolescentGL.pdf.

15. Food and Drug Administration. Edurant (package insert). 2012. Available at http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2012/202022s002lbl.pdf. Accessed December 28, 2012.

16. Rilpivirine. First-line treatment of HIV infection: efavirenz is better documented // Prescrire Int. - 2012. - Vol. 21, N 132. - P. 262-265.

17. Cohen C., Molina J., Cahn P. et al. Efficacy and safety of rilpivirine (TMC278) versus efavirenz at 48 weeks in treatmentnaive HIV-1-infected patients: pooled results from the phase 3 double-blind randomized ECHO and THRIVE Trials // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. - 2012. - Vol. 60, N 1. - P. 33-42.

18. Lennox J.L., DeJesus E., Lazzarin A. et al. Safety and efficacy of raltegravir-based versus efavirenz-based combination therapy in treatment-naive patients with HIV-1 infection: a multicentre, double-blind randomised controlled trial // Lancet. - 2009. - Vol. 374, N 9692. - P. 796-806.

19. Rockstroh J.K., Lennox J.L., Dejesus E. et al. Long-term Treatment with Raltegravir or Efavirenz Combined With Tenofovir/Emtricitabine for Treatment-Naive Human Immunodeficiency Virus-1-Infected Patients: 156-Week Results From STARTMRK // Clin. Infect. Dis. - 2011. - Vol. 53, N 8. - P. 807-816.

20. Fisher M., Pallela F., Tebas P. et al. SPIRIT: Switching to Emtricitibine/Rilpivirine/Tenofovir DF single-tablet regimen from boosted protease inhibitor maintains HIV suppression through week 48 // 11th International Congress on Drug Therapy in HIV Infection; 11-15 November, 2012. - Glasgow, UK: Poster Number P285.

21. Степанова Е.В., Захарова Н.Г., Торопов С.Э., Минин П.В. Побочные эффекты и оптимизация высокоактивной антиретровирусной терапии по материалам Санкт-Петербургского Центра СПИД // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2010. - Т. 2, № 34. - С. 101-108.

22. World Health Organization. Antiretroviral therapy for HIV infection in adults and adolescents, 2009.

23. Paterson D.L., Swindells S., Mohr J. et al. Adherence to protease inhibitor therapy and outcomes in patients with HIV infection // Ann. Intern. Med. - 2000. - Vol. 133, N 1. - P. 21-30.

24. Casado J.L., Sabido R., Perez-Elias M.J. et al. Percentage of adherence correlates with the risk of protease inhibitor (PI) treatment failure in HIV-infected patients // Antivir. Ther. - 1999. - Vol. 4, N 3. - P. 157-161.

25. McNabb J., Ross J.W., Abriola K. et al. Adherence to highly active antiretroviral therapy predicts virologic outcome at an inner-city human immunodeficiency virus clinic // Clin. Infect. Dis. - 2001. - Vol. 33, N 5. - P. 700-705.

26. Wensing A.M., van de Vijver D.A., Angarano G. et al. Prevalence of drug-resistant HIV-1 variants in untreated individuals in Europe: implications for clinical management // J. Infect. Dis. - 2005. - Vol. 192, N 6. - P. 958-966.

27. Zaccarelli M., Tozzi V., Lorenzini P. et al. Multiple drug class-wide resistance associated with poorer survival after treatment failure in a cohort of HIV-infected patients // AIDS. - 2005. - Vol. 19, N 10. - P. 1081-1089.

28. Wolfe D. Paradoxes in antiretroviral treatment for injecting drug users: access, adherence and structural barriers in Asia and the former Soviet Union // Int. J. Drug Policy. - 2007 Aug. - Vol. 18, N 4. - P. 246-254.

29. Vlahov D., Celentano D.D. Access to highly active antiretroviral therapy for injection drug users: adherence, resistance, and death // Cad. Saude Publica. - 2006 Apr. - Vol. 22, N 4. - P. 705-718.

30. Consensus Statement of the Reference Group to the United Nations on HIV and Injecting Drug Use, 2010. Produced by: The Secretariat of the Reference Group to the United Nations on HIV and Injecting Drug Use National Drug and Alcohol Research Centre University of New South Wales Australia 2010. 151Р. www.IDUrefgroup.com

31. Методические рекомендации: "Организация работы по повышению приверженности пациентов к антиретровирусной терапии. Методические рекомендации". (Утв. Минздравсоцразвития РФ 06.08.2007 N 5960-РХ).

32. Cohen C.J., Meyers J.L., Davis K.L. Association between daily antiretroviral pill burden and treatment adherence, hospitalisation risk, and other healthcare utilisation and costs in a US medicaid population with HIV // BMJ Open. - 2013, N 3:e003028. doi:10.1136/bmjopen-2013-003028.

33. Хабриев Р.У., Ягудина Р.И., Правлюк Н.Г. Оценка технологий здравоохранения. - М.: Медицинское информационное агентство, 2013. - 416 с.

34. Отраслевой стандарт "Клинико-экономические исследования. Общие положения" ОСТ 91500.14.00012002. Приложение к приказу Минздрава России от 27 мая 2002 г. № 163.