Эффективность противовирусной терапии хронического гепатита С у пациентов с сочетанной ВГС/ВИЧ-инфекцией в сравнительном аспекте

Манапова Э. Р., Фазылов В. Х., Бешимов А. Т.

ФГБОУ ВО "Казанский государственный медицинский университет" Минздрава России

ФГБОУ ВО "Казанский государственный медицинский университет" Минздрава России

ГАУЗ "Республиканский центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями" Минздрава Республики Татарстан, Казань

21 декабря 2017 г.
Действующие вещества:
Интерферон альфа
МКБ-10:

I.B15-B19.B18.2     Хронический вирусный гепатит С

I.B20-B24     Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ]

XI.K70-K77.K73     Хронический гепатит, не классифицированный в других рубриках

Под наблюдением находились 77 пациентов с сочетанной инфекцией вирусом гепатита С/вирусом иммунодефицита человека (ВГС/ВИЧ), подразделенных на 2 группы: первая - 59 человек, получавших пегилированный интерферон альфа 2а (пег-ИФН альфа-2а) в дозе 180 мкг/нед и рибавирин (доза определялась в зависимости от генотипа вируса С: при 1а/1b - 1000 или 1200 мг/сут, при 2а/3а - 800 мг/сут) в течение 48 нед; вторая - состояла из 18 пациентов, которым назначали препараты стандартного интерферона альфа 2b (ст-ИФН альфа-2b) по 5 млн МЕ при ежедневном режиме введения первые 24 нед, далее - через день до 48 нед в комбинации с рибавирином по массе тела (10-15 мг/кг в сутки). Эффективность противовирусной терапии хронического гепатита С при использовании препаратов ст-ИФН альфа-2b (индукционный метод) и пег-ИФН альфа-2а в комбинации с рибавирином при сочетанной ВГС/ВИЧ-инфекции сопоставима с высокой частотой достижения стойкого вирусологического ответа у пациентов с генотипом СС rs12979860 (76 и 78%), а рецидивы составили 9,8 и 11,1% в соответствующих группах.
ВГС-инфекция, сочетанная ВГС/ВИЧ-инфекция, интерферон α

Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2017. № 4. С. 51-56.

В Республике Татарстан на 1 октября 2016 г. было за­регистрировано 20 692 случая инфекции вирусом им­мунодефицита (ВИЧ) человека, из них 66,3% -у мужчин. Большинство (78,7%) инфицированных находи­лись в трудоспособном возрасте от 20 до 39 лет. Состояли на диспансерном учете 12 637 пациентов, из них у 4049 (32,0%) человек была сочетанная ВГС/ВИЧ-инфекция. Противови­русную терапию (ПВТ) инфекции вируса гепатита С (ВГС) по­лучили 1503 (37,0%) больных.

Согласно последним Европейским рекомендациям [1], все "наивные" и пролеченные пациенты с компенсирован­ным и декомпенсированным хроническим заболеванием печени, вызванным ВГС, должны рассматриваться как канди­даты на терапию препаратами с прямым противовирусным действием (ПППД). Показания для лечения ВГС-инфекции у пациентов с ВИЧ-инфекцией идентичны показаниям у пациентов с ВГС-моноинфекцией. Эффективность ПВТ хро­нического гепатита С (ХГС) (пегилированный интерферон и рибавирин) зависит от генотипа интерлейкина 28В паци­ента, генотипа вируса С, развития нежелательных явлений и др. [2, 3].

Неуклонный рост числа ВИЧ-инфицированных людей в Российской Федерации, в том числе в Республике Татарстан, и пациентов с продвинутыми стадиями заболевания, когда начинают манифестировать оппортунистические инфекции, приводящие к летальным исходам, в современных условиях повышения эффективности терапии ВИЧ-инфекции, когда инфекция ВГС является одной из основных причин заболе­ваемости и смертности в этой популяции [4], ведет к необхо­димости назначения ПВТ ХГС на ранних сроках заболевания. В случае сочетанной ВГС/ВИЧ-инфекции заболевание пе­чени прогрессирует быстрее при низких уровнях CD4+-клеток и нарушениях в иммунной системе, при этом у пациентов с CD4+ более 25%, которые получают ИФН-терапию, веро­ятность достижения стойкого вирусологического ответа (СВО) выше, чем при более низких процентах CD4+-лимфо-цитов [5]. Данные исследований показали более высокие уровни Т-клеточной активации у пациентов с сочетанной ВГС/ВИЧ-инфекцией по сравнению с ВИЧ-моноинфицированными [6, 7]. Хроническая иммунная активация может стать причиной иммунной дисфункции и продукции цитокинов, вызывая усиление репликации ВИЧ, ВГС и снижение уровней Т-клеток [7].

Несмотря на внедрение в международную практику безинтерфероновых схем для лечения ХГС с непродолжительным периодом назначения, меньшим количеством не­желательных явлений и высоким показателем достижения СВО, их доступность на современном этапе для пациентов в России ограничена из-за высокой стоимости. По данным J. ChhatwaL и соавт. [8], новые методы лечения ХГС по­требуют от частных страховых компаний и правительства США 136 млрд долларов в течение ближайших 5 лет, т.е. на 65 млрд долларов больше, чем стоимость терапии того же числа пациентов препаратами более раннего поколения, при этом следует учесть, что в настоящее время только 13-18% пациентов с ХГС получают ПВТ.

Цель - сравнительная оценка эффективности стандарт­ных и пегилированных интерферонов в комбинации с рибавирином у пациентов с сочетанной ВГС/ВИЧ-инфекцией.

Материал и методы

Под наблюдением находились 77 пациентов с сочетанной инфекцией ВГС/ВИЧ, подразделенных на 2 группы: 1-я включала 59 человек, получавших пегилированный ин­терферон (пег-ИФН) альфа-2а в дозе 180 мкг/нед и рибавирин (дозу определяли в зависимости от генотипа ВГС: при 1а/1b - 1000 или 1200 мг/сут, при 2а/3а - 800 мг/сут) в те­чение 48 нед; 2-я группа состояла из 18 пациентов, которым назначали препараты стандартного ИФН альфа-2b (ст-ИФН альфа-2b по 5 млн МЕ (индукционный метод) при еже­дневном режиме введения первые 24 нед, далее через день до 48 нед в комбинации с рибавирином в зависимости от массы тела - от 10 до 15 мг/кг в сутки (см. таблицу). В насто­ящее время в практической медицине комбинации пег-ИФНα или ст-ИФНа с рибавирином широко используются [9, 10], хотя и не являются международным стандартом лечения.

Все пациенты были "наивными": ранее не получали антиретровирусную терапию (АРВТ) и ПВТ ВГС-инфекции. Маркеры вируса гепатита В (ВГВ) были исключены на ос­новании результатов иммуноферментного анализа (ИФА) и полимеразной цепной реакции (ПЦР). Исходная вирус­ная нагрузка (ВН) РНК ВИЧ в ПЦР была низкой или средней (не >50 000 копий/мл) у пациентов обеих групп. Больные находились на 3-й и 4А стадии ВИЧ-инфекции. По результа­там проведения фиброэластометрии печени стадия фиброза F0 была выявлена у 64% пациентов с ВГС/ВИЧ-инфекцией.

В исследование не включали больных с аутоиммунными и другими хроническими декомпенсированными заболева­ниями, с микст-гепатитами, циррозом печени, алкоголизмом или людей, принимавших алкоголь и психоактивные веще­ства в течение последних 6 мес до начала лечения; с нейтропенией <1500 кл/мкл, тромбоцитопенией <90 тыс. кл/мкл, низ­кой концентрацией гемоглобина (для женщин <120 г/л, для мужчин <130 г/л), с уровнем СD4+-лимфоцитов <200 кл/мкл, высокой ВН РНК ВИЧ в ПЦР, получавшие АРВТ, степенью фиброза печени >F3 (по результатам фиброэластометрии по шкале METAVIR). Клинико-лабораторный мониторинг ПВТ ХГС проводился на сроках до начала лечения, на 4, 12, 24, 48-й неделях терапии, а также через 4, 12, 24 нед после окон­чания лечения.

Чувствительность качественного метода ПЦР для об­наружения РНК ВГС составляла 150 МЕ/мл, количествен­ного - от 15 до 200 МЕ/мл; для определения РНК ВИЧ порог составил 150 копий/мл. Для определения однонуклеотидных полиморфизмов в локусах rs12979860 и rs8099917 гена интерлейкина-28В (ИЛ-28В) применялся набор реагентов "АмплиСенс* Геноскрин-IL-28В FL" на базе Центрального на­учно-исследовательского института эпидемиологии Роспотребнадзора (Москва).

Математическую обработку статистических данных про­водили на персональном компьютере с помощью пакета про­грамм Microsoft Excel 2007. Использовали параметрические методы оценки результатов: вычисление средней арифмети­ческой (М) и ее средней ошибки (m). Различия между сопо­ставляемыми группами по избранным критериям оценивали по t-критерию Стьюдента. Достоверность изменений при­знавалась при вероятности ошибки (р≤0,05). Качественные величины описывались по частоте встречаемости (%).

Результаты и обсуждение

В ходе генетического анализа было выявлено, что ге­нотипы СС и СТ/ТТ (rs12979860) ИЛ-28В определялись у 51 и 52% пациентов 1-й группы и у 49 и 48% пациентов 2-й группы. Генотипы ИЛ-28В ТТ и TG/GG (rs8099917) выяв­лены у 68 и 71% больных 1-й группы и у 32 и 29% обследо­ванных 2-й группы.

CВО был достигнут у 86% пациентов 1-й группы и у всех пациентов 2-й: c благоприятным ответом на ИФН-терапию генотипами ИЛ-28В - СС rs12979860у 76 и 78%, с генотипом ТТ rs8099917 у 74 и 75% соответственно в 1-й и 2-й груп­пах пациентов. СВО был достигнут у 79 и 81% пациентов 1-й и 2-й группы соответственно с сочетанием генотипов СС и ТТ. В работе Н.Д. Ющука и соавт. (2009) была показана высокая эффективность терапии сочетанной инфекции ВГС/ВИЧ пег-ИФН альфа-2а и рибавирином, сопоставимая с эффективно­стью терапии больных гепатитом С без ВИЧ-инфекции [11]. Полученные результаты авторы связывают с включением в исследование пациентов на ранней стадии ВИЧ-инфекции, не получавших АРВТ, а также больных ХГС без признаков цирроза печени, с дозированием рибавирина по массе тела. Иными словами, важны предикторы ответа на ПВТ: исход­ный уровень ВН, генотип ВГС, дозы и длительность терапии, факторы организма больного, такие как индекс массы тела, возраст, инсулинорезистентность, пол и характеристики за­болевания печени, включая активность АЛТ, уровень ГГТП, стадию фиброза или коинфекцию другими гепатотропными вирусами или ВИЧ.

Нежелательные явления на фоне ПВТ ХГС прежде всего определялись преобладанием астеновегетативного синдрома у пациентов обеих групп, гриппоподобный синдром развился в 77,8% случаев на фоне введения ст-ИФНа и в 42,4% - пег-ИФН альфа-2а: лихорадка не превышала 38 °С, купировалась парацетамолом и продолжалась не более недели. У пациен­тов 1-й и 2-й групп с высокой частотой выявляли снижение массы тела >5% у 59,3 и 33,3% соответственно. Аллергодерматозы регистрировали только у пациентов 1-й группы (16,9%), во 2-й группе превалировали нервно-психические наруше­ния (33,3 против 22,0%), которые корригировались приемом адеметионина. Бактериальные инфекции кожи и слизистых наблюдались у 33,3% только во 2-й группе (рецидивирую­щий фурункулез, афтозный стоматит), алопеция превалиро­вала у больных 2-й группы (50 против 11,9%). Во 2-й группе лейкопения наблюдалась на 17-24-й неделях терапии, со снижением числа лейкоцитов до 2,0-2,5х109/л. У 1 пациента имел место рецидивирующий фурункулез, потребовавший проведения 2 последовательных курсов антибактериальной терапии. У 2 пациентов наблюдались эпизоды герпетической инфекции в одном случае в виде герпетического стоматита, в другом - рецидивирующего ороназального герпеса в со­четании с афтозным стоматитом; в обоих случаях была про­ведена противовирусная терапия ацикловиром. На фоне раз­вившейся лейкопении у этих больных было зафиксировано снижение абсолютного числа СD4+-лимфоцитов в среднем на 250-300 кл/мкл, при этом относительное их количество из­менялось незначительно. Всем этим пациентам в данных эпи­зодах была определена вирусная нагрузка РНК ВИЧ, увеличе­ние виремии в 10 раз от исходного было зафиксировано лишь у одного из обследованных.

Анемия встречалась у 42,4% больных 1-й группы и у 33,3% 2-й группы, при этом коррекция дозы рибавирина (при уровне гемоглобина <100 г/л) потребовалась 25,4 и 16,9% пациентов соответственно. Лейкопения наблюда­лась у 79,7 и 33,3%, тромбоцитопения - у 89,8 и 55,7 % паци­ентов 1-й и 2-й групп соответственно.

Различия в динамике числа лейкоцитов в группах реги­стрировали с 12-48-й недели ПВТ: достоверное повышение числа лейкоцитов у пациентов 2-й группы <0,01-р<0,001) по сравнению с 1-й (рис. 1). В периоде наблюдения после окончания ПВТ уровни лейкоцитов в группах достигли зна­чений здоровых людей (5,6±0,3х109/л) без достоверных раз­личий между группами.

Достоверных различий в показателях гемоглобина у па­циентов сравниваемых групп не отмечалось на всем про­тяжении наблюдения, при повышенном числе эритроцитов у пациентов 2-й группы <0,01-р<0,001) по сравнению с 1-й группой на сроках ПВТ с 4-й по 48-ю недели. В периоде наблюдения после окончания ПВТ число эритроцитов досто­верно возросло у пациентов обеих групп <0,001) без до­стоверных различий между ними (рис. 2).

Исходная тромбоцитопения (на 27%; р<0,001) у пациен­тов обеих групп сохранялась с умеренным прогрессированием <0,001) на фоне ПВТ до 48 нед терапии и достигла исходных значений к 4-й неделе после лечения без до­стоверных различий между показателями в обеих группах (рис. 3).

Частота достижения СВО после комбинированной ПВТ ХГС у пациентов с сочетанной ВГС/ВИЧ-инфекцией при исполь­зовании пег-ИФН альфа-2а и индукционного метода введе­ния ст-ИФН альфа-2a регистрировалась выше по сравнению с применением ст-ИФНα по схеме (3 млн МЕ 3 раза в не­делю), которая, по данным литературы (APRICOT, 2004), со­ставляет 12% [12]. Более высокие результаты СВО, достиг­нутые в ходе проведенного исследования, при назначении ст-ИФН альфа-2a индукционным методом также можно объяснить дозой рибавирина, подобранной в соответствии с массой тела пациента [13], преобладанием генотипов 2а/3а HCV в данной группе и наличием всех предикторов достижения СВО, в том числе высокой приверженности лечению.

Наблюдение за пациентами групп в течение 5,61± 0,11 года, леченными пег-ИФН альфа-2а и 8,5±0,1 года ст-ИФН альфа-2b показало, что в 1-й группе у 5 (8,5%) пациентов возник рецидив, во 2-й - у 2 (11,1%). АРВТ на­чали получать через 1,9±0,1 года после окончания ПВТ ХГС 39 (66,1%) пациентов 1-й группы и 4 (22,2%) - 2-й.

Таким образом, эффективность противовирусной тера­пии ХГС при использовании препаратов ст-ИФН альфа-2b (индукционный метод) и пег-ИФН альфа-2a в комбинации с рибавирином при сочетанной ВГС/ВИЧ-инфекции сопо­ставима с высокой частотой достижения СВО у пациентов с генотипом СС rs12979860 (76 и 78%), а рецидивы составили 9,8 и 11,1% в соответствующих группах. Вследствие ограни­ченного экономического ресурса для терапии ХГС в России этот индукционный метод введения ст-ИФН альфа-2b может применяться для особой группы пациентов с сочетанной ВГС/ВИЧ-инфекцией при следующих показателях: генотип 2а/3а, молодой возраст (менее 40 лет), срок инфицирования ВГС<10 лет, генотип ИЛ28ВССrs12979860, отсутствие выра­женного фиброза печени (<12,5 кПа по данным фиброэластометрии печени), избыточной массы тела (индекс массы тела <25 кг/м2); ВН РНК ВГС менее 400 000 МЕ/мл, повы­шенная активность АЛТ (и у мужчин, и у женщин в 3 раза), отсутствие пристрастия к алкоголю или психоактивным ве­ществам; без нейтропении <1500 клеток/мкл, тромбоцитопении <90 тыс. клеток/мкл, низкой концентрации гемогло­бина (для женщин <120 г/л, для мужчин <130 г/л); уровень CD4+ >350 клеток/мкл, низкая (<10 000 копий/мл) и средняя (<50 000 копий/мл) ВН РНК ВИЧ.

Сведения об авторах

Манапова Эльвира Равилевна

Cтепень/зв.: доктор медицинских наук

Должность: доцент кафедры инфекционных болезней

Место работы: ФГБОУ ВО "Казанский государственный медицинский университет" Минздрава России

e-mail: elveram@yandex.ru

Фазылов Вильдан Хайруллаевич

Cтепень/зв.: доктор медицинских наук

Должность: профессор кафедры инфекционных болезней

Место работы: ФГБОУ ВО "Казанский государственный медицинский университет" Минздрава России

e-mail: vildan47@rambler.ru

Бешимов Айрат Талгатович

Cтепень/зв.: кандидат медицинских наук

Должность: заместитель главного врача по поликлинической работе

Место работы: ГАУЗ "Республиканский центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями" Минздрава Республики Татарстан, Казань

e-mail: beshimov@rambler.ru

МНН:  
Интерферон альфа
ТН:  

I.B15-B19.B18.2     Хронический вирусный гепатит С

I.B20-B24     Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ]

XI.K70-K77.K73     Хронический гепатит, не классифицированный в других рубриках

ЛИТЕРАТУРА

1. EASL CLinicaL Practice GuideLines: management of hepatitis C virus infection // European Association for the Study of the Liver. URL: //www.easL.eu/medias/cpg/HCV2016.

2. Mehta S.H., Genberg B.L., Astemborski J. et aL. Limited uptake of hepatitis C treatment among injection drug users // J. Community HeaLth. 2008. VoL. 33. P. 126-133.

3. Kramer J.R., KanwaL F., Richardson P. et aL. Gaps in the achievement of effectiveness of HCV treatment in nationaL VA practice // J. HepatoL. 2012. VoL. 56. P. 320-325.

4. Smith C. Factors associated with specific causes of death amongst HIV-positive individuaLs in the D:A:D Study // AIDS. 2010. VoL. 24. P. 1537-1548.

5. OpraviL M., Sasadeusz J., Cooper D.A. et aL. Effect of baseLine CD4 ceLL count on the efficacy and safety of peginterferon ALfa-2a (40KD) pLus ribavirin in patients with HIV/hepatitis C virus coinfection // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 2008. VoL. 47. Р. 36-49.

6. GonzaLez V.D. et aL. High LeveLs of chronic immune activation in the T-ceLL compartments of patients coinfected with hepatitis C virus and human immunodeficiency virus type 1 and on highLy active antiretroviraL therapy are reverted by aLpha interferon and ribavirin treatment // J. ViroL. 2009. VoL. 83. Р. 11407-11411.

7. Kovacs A., Karim R., Mack W.J. et aL. Activation of CD8 T ceLLs predicts progression of HIV infection in women coinfected with HCV virus // J. Infect. Dis. 2010. VoL. 201. P. 823-834.

8. ChhatwaL J., KanwaL F., Roberts M.S. et aL. Cost-effectiveness and budget impact of hepatitis C virus treatment with sofosbuvir and Ledipasvir in the United States // Ann. Intern. Med. 2015. VoL. 162, N 6. Р. 397-406.

9.Wang X., Gao F., Yuan G., Shi K. et aL. Ten-year foLLow-up anaLysis of chronic hepatitis C patients after getting sustained viroLogicaL response to pegyLated interferon-α and ribavirin therapy // J. ViraL Hepat. 2016 JuL 29. doi: 10.1111/.

10. Pafundi P.C., ParreLLa A., Iossa D., MoLaro R. et aL. ViabiLity of pegIFNa-RBV for CHC in the direct acting antiviraL era: a practicaL aLgorithm between efficacy and cost containment // J. Chemother. 2016. VoL. 8. P. 1-8.

11. Ющук Н.Д. и др. Комбинированная терапия хронического гепатита C пегилированным интерфероном альфа-2а и рибавирином у больных с ВИЧ-инфекцией и больных с мооинфекцией HCV // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2009. Т. 19, № 1. С. 35-42.

12. Torriani F.J., Rodriguez-Torres M., Rockstroh J.K. et al. Peginterferon Alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection in HIV-infected patients // N. Engl. J. Med. 2004. Vol. 351, N 5. P. 438-450.

13. Hadziyannis S.J., Sette H. Jr, Morgan T.R. et al. Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose // Ann. Intern. Med. 2004. Vol. 140, N 5. P. 346-355.