Клинико-фармакологическая группа:  

Ферменты и антиферменты

Входит в состав препаратов
  • Фабразим®
    лиофилизат д/инфузий 
    Джензайм Европа Б.В.     Нидерланды
  • Входит в перечень (Распоряжение Правительства РФ № 2782-р от 30.12.2014):

    ЖНВЛП

    АТХ:

    M.09.A.B   Ферментные препараты

    Фармакодинамика:

    Средство для ферментозаместительной терапии при болезни Фабри. Агальсидаза бета - рекомбинантная человеческая альфа-галактозидаза А - фермент, в котором последовательность аминокислот такая же, как в эндогенном ферменте. Получают с применением технологии рекомбинантной ДНК на клетках китайского хомяка.

    Болезнь Фабри является гетерогенным и полисистемным заболеванием, характеризующимся недостаточностью альфа-галактозидазы - лизосомальной гидролазы, которая катализирует гидролиз гликосфинголипидов, в частности глоботриаосилцерамида.

    Снижение или отсутствие активности альфа-галактозидазы вызывает накопление GL-3 в лизосомах многих типов клеток, включая эндотелиальные и паренхиматозные клетки, что в конечном счете приводит к опасным для жизни клиническим проявлениям в результате поражений почек, сердца и сосудов мозга.

    После в/в введения агалсидаза бета быстро удаляется из системного кровотока и захватывается сосудистым эндотелием и паренхиматозными клетками, включаясь в лизосомы, вероятно, через маннозо-6-фосфатные, маннозные и асиалогликопротеиновые рецепторы.

    Ферментозаместительная терапия направлена на восстановление уровня ферментативной активности, достаточного для того, чтобы удалить накапливающийся в тканях органов субстрат, таким образом, предотвращая, стабилизируя или полностью восстанавливая прогрессирующее снижение функции этих органов, прежде чем разовьются необратимые изменения.

    Фармакокинетика:

    После в/в введения агалсидазы бета взрослым в дозе 0,3, 1 и 3 мг/кг значения AUC ("area under the curve" - "площадь под кривой") увеличиваются пропорционально дозе за счет уменьшения клиренса, что указывает на клиренс насыщения.

    Полувыведение является дозозависимой величиной и составляет от 45 до 100 мин. После в/в инфузии агалсидазы бета взрослым в течение приблизительно 300 мин в дозе 1 мг/кг 1 раз в 2 недели средние значения Cmax составляли от 2000 до 3500 нг/мл, в то время как значения AUCв/в составляли от 370 до 780 мкг·мин/мл. Vss составлял 8,3-40,8 л, плазменный клиренс - 119-345 мл/мин, а среднее полувыведение - 80-120 мин.

    У детей масса тела не оказывает влияния на клиренс агалсидазы. Исходный клиренс составляет 77 мл/мин, полувыведение - 55 мин. После сероконверсии IgG клиренс уменьшается до 35 мл/мин, и полувыведение увеличивается до 240 мин. Общий эффект этих изменений после сероконверсии состоит в 2-3-кратном усилении действия.

    Агалсидаза бета является белком, поэтому полагают, что ее метаболизм осуществляется путем пептидного гидролиза. Соответственно, влияние нарушений функции печени на фармакокинетику агалсидазы бета в клинически значимой степени маловероятно. Считают, что выведение через почки составляет незначительную часть клиренса агалсидазы бета.

    Показания:

    Длительная ферментозаместительная терапия у пациентов с подтвержденным диагнозом болезни Фабри (недостаточность альфа-галактозидазы А).

    IV.E70-E90.E75.2   Другие сфинголипидозы

    Противопоказания:

    Повышенная чувствительность (анафилактическая реакция) к действующему веществу или любому ингредиенту препарата.

    С осторожностью:

    Безопасность применения агалсидазы бета у детей не установлена. У пациентов с нарушениями сердечной деятельности возможна предрасположенность к более высокому риску развития тяжелых осложнений инфузионных реакций. Исследований у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось.

    Беременность и лактация:

    Категория действия на плод по FDA - B.

    Агалсидазу бета не следует применять во время беременности, кроме случаев явной необходимости, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода. Неизвестно, выделяется ли агалсиадза бета с грудным молоком у человека. При необходимости применения в период лактации следует тщательно взвесить ожидаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для грудного ребенка.

    Способ применения и дозы:

    Лечение болезни Фабри должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт ведения пациентов с болезнью Фабри или другими врожденными метаболическими заболеваниями.

    Рекомендуемая доза препарата составляет 1 мг/кг каждые 2 недели в виде в/в инфузии. Скорость инфузии зависит от массы тела пациента. Длительность лечения определяется индивидуально.

    В клинических исследованиях применялись альтернативные режимы дозирования. В одном из исследований было установлено, что после применения начальной дозы 1 мг/кг каждые 2 недели в течение 6 месяцев применение дозы 0,3 мг/кг каждые 2 недели может обеспечить поддержание клиренса GL-3 в определенных типах клеток у некоторых пациентов, однако значение этих данных в отдаленном периоде не установлено.

    С целью уменьшения потенциальной возможности развития реакций, связанных с инфузией, начальная скорость инфузии не должна превышать 0,25 мг/мин (15 мг/ч).

    После установления толерантности при проведении последующих инфузий скорость инфузии можно постепенно увеличить.

    У пациентов с почечной недостаточностью и у детей в возрасте 8-16 лет коррекция дозы не требуется.

    Побочные эффекты:

    Инфузионные реакции. Инфузионные реакции тяжелого течения отмечаются редко и проявляются в виде лихорадки, озноба, тахикардии, тошноты, рвоты, крапивницы, ангионевротического отека. Обычно такие реакции развиваются в первые 2-4 месяца после начала терапии препаратом. Со временем их частота и выраженность уменьшаются. Реакции, связанные с введением препарата, и усиление болевых ощущений у детей развивались более часто.

    Наиболее серьезные реакции: аллергические и анафилактические реакции.

    Общие реакции: озноб, повышение температуры тела, чувство жара или холода, приливы, боли в конечностях, боли в грудной клетке, ощущение комка в горле, периферические отеки, боли в спине, бледность, отек лица, миалгия, мышечные спазмы.

    Инфекции: инфекции верхних дыхательных путей, инфекции нижних дыхательных путей, синусит, назофарингит, ринит, фарингит, грибковые инфекции, вирусные инфекции, локальные инфекции.

    Со стороны дыхательной системы: одышка, чувство заложенности носа, застойные явления в органах дыхания.

    Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, боли в животе, диарея, зубная боль, сухость во рту.

    Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, парестезии, слабость, головокружение, сонливость, чувство жжения.

    Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, тахикардия, артериальная гипотензия, брадикардия, истончение стенки желудочка.

    Скелетно-мышечная и соединительнотканная система: боль в конечностях, боль в мышцах, боль в спине, мышечные спазмы, артралгия, мышечная скованность, костно-мышечная тугоподвижность.

    Дерматологические реакции: зуд, крапивница, сыпь.

    Орган зрения: повышенное слезоотделение, зуд в глазах, гиперемия глаз.

    Орган слуха и равновесия: шум в ушах, головокружение, отечность наружного уха, боль в ушах.

    Прочие: повышение случаев травматизма.

    Передозировка:

    Не сообщалось о случаях передозировки препарата. В клинических исследованиях использовались дозы до 3 мг/кг.

    Взаимодействие:

    Не проводилось лабораторных исследований в отношении метаболизма препарата, маловероятно влияние на цитохром Р450, который является посредником для взаимодействия лекарств между собой.

    Агалсидазу бета не следует применять одновременно с хлорохином, амиодароном, бенохиноном или гентамицином вследствие теоретического риска снижения активности агалсидазы бета.

    В связи с отсутствием исследований на совместимость, агалсидаза бета не должна смешиваться с другими препаратами в одной инфузии.

    Особые указания:

    Инфузию следует производить в условиях, позволяющих провести неотложную терапию.

    Рекомендуется вводить через 0,2 мкм фильтр с низким уровнем связывания белка, чтобы удалить любые белковые частицы и избежать какой-либо потери активности агалсидазы бета. Начальная скорость инфузии должна составлять не более 0,25 мг/мин (15 мг/ч), чтобы минимизировать возможное развитие РСИ. После определения переносимости препарата пациентом скорость инфузии можно постепенно увеличить при последующих инфузиях.

    При развитии аллергических и анафилактических реакций следует немедленно прервать инфузию и начать неотложную терапию.

    При повторном применении у пациентов с анафилактическими или тяжелыми аллергическими реакциями на введение агалсидазы бета в анамнезе следует взвесить ожидаемую пользу и потенциальный риск. В таких случаях введение следует проводить с чрезвычайной осторожностью.

    При наличии риска развития инфузионных реакций следует проводить премедикацию жаропонижающими и антигистаминными средствами.

    При развитии инфузионных реакций следует уменьшить скорость инфузии, временно приостановить инфузию и/или начать дополнительное введение жаропонижающих, антигистаминных средств и/или кортикостероидов. Если инфузионные реакции сохраняются, следует прекратить инфузию и немедленно начать соответствующую терапию. В случае риска развития инфузионных реакций повторное введение агалсидазы бета следует проводить с осторожностью.

    У пациентов с нарушениями сердечной деятельности возможна предрасположенность к более высокому риску развития тяжелых осложнений инфузионных реакций.

    Так как агалсидаза бета (r-hαGAL) является рекомбинантным белком, то у пациентов со слабовыраженной ферментативной активностью или ее отсутствием ожидается образование антител IgG. У большинства пациентов вырабатывались антитела IgG к r-hαGAL обычно в течение 3 месяцев после первой инфузии. С течением времени большинство серопозитивных пациентов в клинических исследованиях продемонстрировали или снижение титров (40% пациентов), или отсутствие реакции (антитела не обнаруживались, что подтверждено 2 последовательными реакциями радиоиммунопреципитации (РИП) - 14% пациентов), или продемонстрировали постоянный титр антител (35% пациентов).

    При нормальной переносимости инфузии доза может быть увеличена до терапевтической дозы 1 мг/кг, и скорость инфузии может быть постепенно увеличена по мере переносимости препарата.

    Исследований влияния препарата на репродуктивную функцию не проводилось.

    Инструкции
    Вверх